呼吸及其他-碳青霉烯治療多重耐藥非發(fā)酵細(xì)菌感染的策略

1、碳青霉烯治療多重耐藥非發(fā)酵細(xì)菌感染(gnrn)的策略 共六十四頁(yè)主要(zhyo)內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌我們(w men)有哪些對(duì)策？綠膿桿菌我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略共六十四頁(yè)共六十四頁(yè)NO ESKAPE屎腸球菌金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯桿菌艱難(jinnn)梭菌鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌腸桿菌屬共六十四頁(yè)KPCNDM1Rogers BA, et al. Clin Infect Dis 2011;53:49.共六十四頁(yè)多重耐藥菌最常見(jiàn)銅綠(tngl)和克雷伯菌屬最近不動(dòng)桿菌屬變得越來(lái)越常見(jiàn)共六十四頁(yè)抗生素耐藥的后果(hugu)何在?發(fā)病率/死亡率上升醫(yī)療費(fèi)用(fi yong)上升有效抗生

2、素減少共六十四頁(yè)耐藥和非耐藥感染(gnrn)：病死率的對(duì)比Roberts RR et al. Clin Infect Dis 2009; 49:1175-84耐藥菌感染(gnrn)死亡率更高。共六十四頁(yè)革蘭陰性菌耐藥的費(fèi)用(fi yong)SICU中604 例革蘭陰性菌感染(gnrn)，467 敏感菌和137 耐藥* *Resistance was defined as resistance to all drugs in 1 of these antibiotic classes: aminoglycosides, cephalosporins, carbapenems, and fluor

3、oquinolones. P0.0001P0.0001P0.0001131291305101520253035住ICU時(shí)間 (Days)住院時(shí)間(Days)耐藥G感染敏感G感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000醫(yī)院費(fèi)用Evans HL et al. Crit Care Med. 2007;35:89-95.耐藥菌感染醫(yī)療費(fèi)用更高共六十四頁(yè)我們(w men)是否束手就擒?共六十四頁(yè)抗生素管理(gunl)的目標(biāo)Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:

4、434-438. 對(duì)抗不斷涌現(xiàn)的耐藥控制費(fèi)用改善臨床預(yù)后抗生素管理共六十四頁(yè)抗生素過(guò)度使用 抗生素選擇欠合理 療程過(guò)長(zhǎng)不能降階梯到更合適(hsh)的藥物向口服治療轉(zhuǎn)換延緩避免不遵循(zn xn)抗生素管理的原則共六十四頁(yè)感染控制(kngzh)是有效的!共六十四頁(yè)主要(zhyo)內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌我們有哪些(nxi)對(duì)策？綠膿桿菌我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略共六十四頁(yè)不動(dòng)桿菌我們(w men)有哪些對(duì)策?共六十四頁(yè)鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速(kui s)產(chǎn)生耐藥的能力。 這種“開(kāi)啟”基因結(jié)構(gòu)的能力可能可以解釋其在抗生素壓力下捕獲耐藥標(biāo)志物的無(wú)與倫比的速度， 這種情形常見(jiàn)于ICUsFournier et

5、 al PLoS Genetics 2006:2:e7 共六十四頁(yè)WORLD WIDE NOW GREECEPOLAND共六十四頁(yè)對(duì)環(huán)境表面和手進(jìn)行脫污染的方法去除不動(dòng)桿菌(gnjn)有效控制流行 如果能發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，就可能解決問(wèn)題不動(dòng)桿菌(gnjn)生物學(xué)共六十四頁(yè)共六十四頁(yè)危險(xiǎn)(wixin)因素基礎(chǔ)(jch)疾病長(zhǎng)時(shí)間住ICU高APACHE II先期A/B使用侵襲性通道免疫抑制侵襲性通氣共六十四頁(yè)感 染鮑曼不動(dòng)桿菌主要導(dǎo)致肺部， 泌尿道， 血流或外科傷口感染.最近， 報(bào)告腦膜炎， 腹膜炎和罕見(jiàn)心內(nèi)膜炎主要危險(xiǎn)因素包括侵襲性操作(cozu)， 如機(jī)械通氣， 中心靜脈或泌尿道導(dǎo)管， 和廣譜抗生素。

6、Michalopoulos and Falagas Expert Opinion 2010;11:779-88Fournier & Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9共六十四頁(yè)后 果Fournier & Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9病死率從普通病房的5%到ICU中的54%,與鮑曼不動(dòng)桿菌感染相關(guān)， 提示這種細(xì)菌的存在(cnzi)一定量的毒力因子近來(lái)研究表明(biomng)，MDR不動(dòng)桿菌感染粗病死率極高而且多發(fā)生在重癥病人Maragakis and Perl Clin Infect Dis 2008;46:125

7、4-63共六十四頁(yè)Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.多方面干預(yù)(gny)以減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染在教學(xué)醫(yī)院的3個(gè)ICU第1階段: 預(yù)干預(yù) 第2階段: 干預(yù)第3階段: 隨訪干預(yù)措施手衛(wèi)生接觸預(yù)防監(jiān)測(cè)定植和感染的患者1:100次氯酸鈉環(huán)境消毒(xio d)感染率: 第2階段下降66%，第3階段下降76%共六十四頁(yè)Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例數(shù)/1000患者(hun

8、zh)日J(rèn)anMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第1階段(jidun)第2階段第3階段用洗滌劑/酚醛化合物替換次氯酸鈉溶液開(kāi)始干預(yù)多方面干預(yù)以減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染共六十四頁(yè)抗生素治療(zhlio)依據(jù)敏感性針對(duì)革蘭陰性 “主打產(chǎn)品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平 碳青霉烯+利福平+氨基(nj)糖苷舒巴坦替加環(huán)素粘菌素粘菌素+利福平 或 碳青霉烯未作測(cè)試大劑量碳青霉烯 (+利福平+/- 粘菌素)吸入粘菌素米諾環(huán)素 (?)共六十四頁(yè)中國(guó)美羅培南監(jiān)測(cè)(jin c)研究(CMSS) 2003-2008

9、Wang H et al. IJAA 2010;35:227-34P. aeruginosa n= 548 : A. baumannii n=486共六十四頁(yè)針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌(gnjn)的聯(lián)合治療Liang W et al BMC Infectious Diseases 2011，11:109共六十四頁(yè)美羅培南和舒巴坦對(duì)臨床分離鮑曼不動(dòng)桿菌體外協(xié)同(xitng)實(shí)驗(yàn)Killer CR et al Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:317-22共六十四頁(yè)時(shí)間-殺菌 評(píng)估(pn ): PB + 美羅培南協(xié)同Time-kill assay (mean colony

10、 counts of all isolates) Pankey GA and Ashcraft DS Diagn Microb Inf Dis 2009;63:228-32.共六十四頁(yè)不動(dòng)桿菌(gnjn)腦膜炎我們回顧(hug)了這種難治狀況 (注意耐藥菌報(bào)告的偏倚)我們建議:延長(zhǎng)碳青霉烯輸注時(shí)間氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV 室內(nèi)給藥 (reviewed by Falagas)考慮加用利福平不使用替加環(huán)素Kim B-N et al Lancet Infect Dis 2009;9:245-55， VAP情況與此甚是相似共六十四頁(yè)碳青霉烯應(yīng)用(yngyng)(MICs上升)連續(xù)注射與延

11、長(zhǎng)輸注時(shí)間結(jié)果沒(méi)有(mi yu)差別， 但是延長(zhǎng)輸注時(shí)間簡(jiǎn)單易行雙重(革蘭陰性) 覆蓋和協(xié)同可能有助共六十四頁(yè)可能(knng)的新型化合物Ali et al J Antimicrob Chemother 2009;64:1067-70共六十四頁(yè)主要(zhyo)內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌我們有哪些對(duì)策？防止(fngzh)耐藥的策略共六十四頁(yè)銅綠假單孢菌我們有哪些(nxi)對(duì)策?共六十四頁(yè)發(fā)病(f bng)和疾病有合適的誘發(fā)條件，幾乎身體的任何部位均可發(fā)生(fshng)感染 EndocarditisRespir infectionsBacteremia and SepticemiaC

12、NS infectionsEar infections including external otitisEye infectionsBone and joint infectionsUTIsGI infectionsSSTIs, including wound infections, pyoderma and dermatitis疾病共六十四頁(yè)IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1 IMP-6IMP-2 IMP-10IMP-3 IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1 IMP-2 IMP-5IMP-12 IMP-1

13、3IMP8Epidemiology of IMP-type MBLs共六十四頁(yè)VIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1 VIM-2 VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9 VIM-10 VIM-11bEpidemiology of VIM-type MBLsMost common共六十四頁(yè)大量(dling)研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關(guān)；除了抗生素選擇的合理性，抗生素的劑量等因素外，延遲治療的時(shí)機(jī)也是重要因素。臨床(ln chun)治療的不足：治療時(shí)機(jī)共六十四頁(yè)早期經(jīng)驗(yàn)覆蓋銅綠假單胞菌所致(su zh)感染可有效降低死亡率Kaplan-Me

14、ier 死亡率(%)Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年-1998年，對(duì)115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物(yow)治療與目標(biāo)性抗菌藥物(yow)治療的差異16/11529/98經(jīng)驗(yàn)性抗銅綠假單胞菌治療目標(biāo)性抗銅綠假單胞菌治療共六十四頁(yè)延遲治療銅綠(tngl)假單胞菌所致感染可導(dǎo)致患者死亡率上升 確診后72小時(shí)(xiosh)開(kāi)始治療的患者死亡率高達(dá)44%Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51

15、(10)3510-530-天死亡率(%) 72小時(shí) 共六十四頁(yè)MDR綠膿桿菌感染(gnrn)藥物治療經(jīng)驗(yàn)性選擇有效抗菌藥物聯(lián)合治療、老藥新用粘菌素洗手接觸時(shí)需注意Gowns/glovesDedicate non-critical devices to patient room環(huán)境脫污染避免不同病房之間病人(bngrn)傳播共六十四頁(yè)中華醫(yī)學(xué)會(huì)社區(qū)獲得性肺炎診斷(zhndun)和治療指南 對(duì)于有銅綠(tngl)假單胞菌感染危險(xiǎn)的需入住ICU的CAP重癥患者，應(yīng)選用具有抗假單胞菌活性的-內(nèi)酰胺類抗生素（如美平） 靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類（必要時(shí)同時(shí)聯(lián)用氨基糖苷類） 或 注射喹諾酮類共六十四頁(yè)ATS 20

16、05年 醫(yī)院(yyun)獲得性肺炎治療指南Am J Respir Crit Care. 2005, 17I(4)：388-416. 有多重耐藥菌（MDR）感染危險(xiǎn)(wixin)因素或晚發(fā)的不同嚴(yán)重程度的HAP，可選用有抗銅綠假單胞菌活性的碳青霉烯類(如美平等 )，聯(lián)合有抗銅綠假單胞菌活性的氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物 共六十四頁(yè)Meropenem is harder to get resistance than imipenem in P.A 共六十四頁(yè)碳青霉烯類耐藥機(jī)制(jzh)通透性下降(xijing)泵出亢進(jìn)產(chǎn)生碳青霉烯酶靶蛋白酶的變異共六十四頁(yè)藥物濃度越低，越容易(rngy)發(fā)生突變，引

17、起耐藥；美平比亞胺培南發(fā)生突變的可能性低共六十四頁(yè)Isolation frequency of carbapenem-R P.aeruginosa Mutants (10 strains)Selective concn. Geom. Mean of MIC multiples used in selection exptsIsolation frequency (mutants/cell/generation)美羅培南9.24.1210-8亞胺培南3.51.3110-8Sakyo et al., J Antibiotics (Tokyo) 2006;59:220; Author opinion

18、Sumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996Frequency of highly Meropenem-resistant mutants must be extremely low - since these require two mutation events, incident rate is 1014共六十四頁(yè)碳青霉烯類耐藥機(jī)制(jzh)One step OprD的缺失(qu sh) （亞胺培南）Multiple steps （美羅培南）泵的上調(diào) （Upregulated efflux）OprD的缺失 （Loss of OprD）B

19、eta-lactamase hyperproductionD通道缺失和泵出亢進(jìn)的突變發(fā)生率為:美平發(fā)生耐藥的幾率極低需要兩步突變，突變發(fā)生率為1014Sumita Y. et al.; Chemotherapy 1996;42:47-56共六十四頁(yè)CID 2002,34(5):634640, 2002 MDR綠膿桿菌(l nn n jn)耐藥機(jī)制共六十四頁(yè)不考慮細(xì)菌接種量的因素，過(guò)表達(dá)MexA-MexB-OprM外排泵均不會(huì)造成所試驗(yàn)抗生素失效；也不會(huì)導(dǎo)致耐藥選擇增加。外排機(jī)制(jzh)對(duì)-內(nèi)酰胺抗生素在體作用還需要進(jìn)一步的研究。Diagnostic Microbiology and Infe

20、ctious Disease 57 (2007) 153-161共六十四頁(yè)共六十四頁(yè)Eriguchi，et al. Ringhou to Biseiboutu,35:95-102, 2008500 mg、30分靜注美平與亞胺培南對(duì)綠膿桿菌的防突變(tbin)濃度比較美平PK/PD參數(shù)亞胺培南5.14 hrTMIC4.59 hr1.96 hrTMPC0.52 hr38.1%TMPC/TMIC11.4%3.18 hrTMSW4.06 hr4.8g/ml23g/ml該研究顯示(xinsh)美平與亞胺培南的耐藥可能性是有區(qū)別的。美平的耐藥性更低。共六十四頁(yè)23家美國(guó)(mi u)醫(yī)院的652株銅綠假單胞

21、菌對(duì)兩種碳青霉烯藥物的MIC值分布Nicolau DP. 2008，Data on file.美平的峰值(fn zh)亞胺培南的峰值對(duì)綠膿桿菌，美平的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南共六十四頁(yè)碳青霉烯類抗生素的對(duì)綠膿桿菌(l nn n jn)的抗菌活性對(duì)于(duy)綠膿桿菌，美平的抗菌活性最高J Infect Chemother, 2005,11:64-703233株共六十四頁(yè)CHINET: 綠膿桿菌(l nn n jn)耐藥率變遷共六十四頁(yè)主要(zhyo)內(nèi)容背景不動(dòng)桿菌我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌(l nn n jn)我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略共六十四頁(yè)防止(fngzh)耐藥的策略多種抗生素的使用 Antibiotic heterogeneity降階梯(jit) Deescalation短抗生素療程 Short antibiotic cour