急性髓系白血病非apl中國(guó)診療指南課件

1、急性髓系白血病非apl中國(guó)診療指南急性髓系白血病(非APL)中國(guó)診療指南第一部分 初診患者入院檢查、診斷12345年齡此前有無(wú)血液病史（主要指MDS、MPN等）是否為治療相關(guān)性(包括腫瘤放療、化療)有無(wú)重要臟器功能不全(主要指心、肝、腎功能）有無(wú)髓外浸潤(rùn)(主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNSL)1病史采集及重要體征實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué))血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型分子學(xué)檢測(cè)：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突變細(xì)胞遺傳學(xué)診斷、分型相關(guān)的分子標(biāo)志檢查(如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等)2實(shí)驗(yàn)室檢

2、查3診斷、分類1急性髓系白血病(AML)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織(WHO 2008)造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷AML的外周血或骨髓原始細(xì)胞下限為20%2證實(shí)以下克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常：t(8;21) (q22;q22)inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22)t(15;17) (q22;q12)即使原始細(xì)胞20%，也應(yīng)診斷為AML3AML(含急性早幼粒細(xì)胞白血病-APL)的診斷應(yīng)滿足：2個(gè)髓系免疫表型陽(yáng)性且淋系標(biāo)記2個(gè)或髓過(guò)氧化物酶(+)或非特異性酯酶(+)或丁酸鹽(+)由于許多單位無(wú)法開(kāi)展遺傳學(xué)檢查，而且FAB分型和WHO分類又存在密切關(guān)系(WHO分

3、類中的類型多可以在FAB分型中找到對(duì)應(yīng)類型)；在采納WHO診斷AML的外周血或骨髓原始細(xì)胞下限為20%的前提下，也可以用FAB分型名稱描述診斷4AML的預(yù)后和分層因素AML不良預(yù)后因素年齡60歲此前有MDS或MPN病史治療相關(guān)性/繼發(fā)性AML高白細(xì)胞(100109/L)合并CNS-L伴有預(yù)后差的染色體核型或分子學(xué)標(biāo)志誘導(dǎo)化療2療程未達(dá)完全緩解(CR，再評(píng)估指征)4AML的預(yù)后和分層因素主要根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)（A）年齡60歲AML:預(yù)后等級(jí)細(xì)胞遺傳學(xué)分子學(xué)異常預(yù)后良好inv(16)正常核型伴有孤立的NPM1突變t(8;21)t(16;16)預(yù)后中等正常核型t(8;21)

4、或inv(16)伴有C-KIT突變孤立的+8孤立的t(9;11)其他異常預(yù)后不良復(fù)雜核型(3種)正常核型伴有單獨(dú)的FLT3-ITD-5-75q-7q-11q23異常，除外t(9;11)inv(3)t(3,3)t(6;9)t(9;22)4AML的預(yù)后和分層因素主要根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)（B）年齡60歲AMLt(15;17)屬良好核型；累及3種染色體的復(fù)雜異常核型預(yù)后不良；染色體異常3種、無(wú)論是否具有5、7、3q的異常，和正常核型一樣，均屬中等預(yù)后。急性髓系白血病(非APL)中國(guó)診療指南 第二部分 急性髓系白血病(非APL)的治療AML(非APL )患者的誘導(dǎo)治療AML年齡6

5、0歲年齡60歲臨床研究 Or 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C 100200mg/m2/天7天+IDA 8-12mg/m2/d3 天orDNR 90mg/m2/d3天II,MM(1類)Or Ara-C 200mg/m2/天7天 + DNR 60mg/m2/d3+克拉屈濱 5mg/m2/天5天(1類)nnOr HD Ara-C嗎，oo 2g/m2/q12h6天ppor3g/m2/q12h4天 +IDA 12mg/m2/d3天orDNR 60mg/m2/d3天（一個(gè)周期）（2B類）誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)緩解治療見(jiàn) AML-11誘導(dǎo)后的治療見(jiàn) AML-8誘導(dǎo)后的治療見(jiàn) AML-9誘導(dǎo)后的治療AML-72009年以來(lái)臨床

6、研究新進(jìn)展自2009年以來(lái)，一系列AML臨床研究結(jié)果相繼發(fā)布，指南也相應(yīng)做出重大修訂。更改主要集中在以下兩方面：一、對(duì)蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)治療劑量的再認(rèn)識(shí)大劑量DNR與標(biāo)準(zhǔn)劑量DNR對(duì)比 -E1900 Study N Engl J Med 2009;361:1249-59 -HOVON43 Study N Engl J Med 2009;361:1235-48（60歲）大劑量DNR與標(biāo)準(zhǔn)劑量IDA對(duì)比 -AML201 Study Blood.2011; 117: 2358-65 -ALFA9801 Study J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14 (60歲）二、去除誘導(dǎo)治療

7、方案中對(duì)米托蒽醌的推薦AML-12 Study J Clin Oncol. 2009 Dec 28. E1900研究N Engl J Med 2009;361:1249-59.本研究是一個(gè)開(kāi)放的、多中心、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性III期臨床研究患者來(lái)源：2002年12月2008年11月間入組的657例初發(fā)的非M3的AML患者，中位年齡48歲（1760歲）；患者來(lái)自美國(guó)的99家醫(yī)療機(jī)構(gòu)；目的：評(píng)價(jià)大劑量柔紅霉素對(duì)成年AML患者的緩解率和長(zhǎng)期生存的影響DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d研究發(fā)起單位為成立于1955年的

8、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）E1900研究主要結(jié)果大劑量柔紅霉素組CR率顯著升高，中位OS顯著延長(zhǎng) CR 中位OS大劑量柔紅組： 70.6% 23.7月標(biāo)量柔紅組： 57.3% 15.7月 P值 P0.05）JALSG AML201研究患者來(lái)源：2001年12月2005年12月間的129家中心入組的1,064例AML初發(fā)患者（非M3），1564歲（中位47歲）研究目的：比較大劑量DA（總量250mg/m2）和標(biāo)量IA的療效和副作用化療方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 聯(lián)用：DNR 50mg/m2 d1-5 （

9、 DA方案）IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案）Blood.2011; 117: 2358-65大劑量DA和標(biāo)量IA的CR率相似Blood.2011; 117: 2358-65大劑量DA和標(biāo)量IA的OS 與 RFS相似Blood.2011; 117: 2358-65JALSG AML201研究的主要結(jié)論大劑量DA、標(biāo)量IA之間的療效相似，具有相似的CR率兩組OS、RFS等療效指標(biāo)相似該研究增加了亞洲人蒽環(huán)類劑量調(diào)整和隨機(jī)對(duì)照的數(shù)據(jù)AML-12主要研究?jī)?nèi)容 1、 AML-12是一個(gè)多中心、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性III期臨床實(shí)驗(yàn)研究。2、患者來(lái)源：1994年11月2002年5月間入組的2,

10、934例初發(fā)AML患者或繼發(fā)性AML（非M3）。3、比較兩種不同化療方案ADE、MAE之間的療效：在Ara-c 100mg/m2 d110聯(lián)合VP-16 100mg/m2 d15的基礎(chǔ)上，加用柔紅霉素 50mg/m2X 3d米托蒽醌 12mg/m2X 3d J Clin Oncol. 2009 Dec 28. ADE/MAE化療方案療效分析CR率、誘導(dǎo)早期死亡率、RFS、OS均無(wú)差異；MAE復(fù)發(fā)率較ADE組低，但是CR期間的死亡率有增高的趨勢(shì)，因此，二者8年OS相似J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 兩種化療方案化療血象和支持治療比較對(duì)比ADE組，MAE組中性粒細(xì)胞、血小板恢

11、復(fù)時(shí)間明顯較慢，所需要的輸血量、抗生素治療時(shí)間和住院天數(shù)也較多所有P值均提示兩組顯著性差異J Clin Oncol. 2009 Dec 28. AML12研究主要結(jié)論MAE與DAE方案的CR率、早期誘導(dǎo)死亡率和RFS均無(wú)差異；兩組OS無(wú)差異。MAE組復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性較低，但是CR期間骨髓抑制明顯，死亡率有升高的趨勢(shì)；即使與50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的MTN沒(méi)有體現(xiàn)療效上的優(yōu)勢(shì)，骨髓抑制更明顯。NCCN指南不再推薦MTN作為誘導(dǎo)治療用藥AML(非APL )誘導(dǎo)治療后的治療年齡60歲，標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C誘導(dǎo)后骨髓監(jiān)測(cè)及對(duì)策?；熀蟮?-10天（骨髓抑制期） 復(fù)查骨髓存在明顯的 殘留白血病

12、細(xì)胞細(xì)胞數(shù)明顯減少tt伴低比例殘留原始細(xì)胞骨髓增生減低： 等待恢復(fù)復(fù)查骨髓進(jìn)行治療調(diào)整完全緩解后治療 見(jiàn) rr,yy AML-10誘導(dǎo)治療失敗臨床研究Or 配型相合的同胞或非血緣的HSCTOr 如果在等待供體、沒(méi)有可用的臨床試驗(yàn)時(shí)，用大劑量阿糖胞苷（如果既往在治療頑固性白血病的第15天，沒(méi)有使用過(guò)大劑量阿糖胞苷）+蒽環(huán)類藥物（DNR or IDA） or 最佳支持治療AML-8 HD Ara-C：2g/m2/q12h6vvor SD Ara-C+IDAorDNRII,WWOr 參見(jiàn)誘導(dǎo)失敗的處理方法SD Ara-C+IDAorDNRII,WW一旦血象恢復(fù)正常，復(fù)查骨髓及適當(dāng)?shù)募?xì)胞遺傳學(xué)、分子生

13、物學(xué)檢查年齡60歲，大劑量Ara-C誘導(dǎo)后的后骨髓監(jiān)測(cè)及對(duì)策存在明顯的殘留白血病細(xì)胞細(xì)胞數(shù)明顯減少tt伴低比例 等待恢復(fù)殘留原始細(xì)胞骨髓增生減低： 等待恢復(fù)完全緩解后治療見(jiàn) AML-10誘導(dǎo)治療失敗臨床研究Or 配型相合的同胞或非 血緣的HSCT or 參見(jiàn)AML-F挽救性治療Or 最佳支持治療AML(非APL )誘導(dǎo)治療后的治療AML-9復(fù)查骨髓進(jìn)行治療調(diào)整?；熀蟮?-14天（骨髓抑制期） 復(fù)查骨髓臨床試驗(yàn)or配型相合的同胞或非血緣的HSCT or參見(jiàn)AML-F挽救性治療Or 最佳支持治療一旦血象恢復(fù)正常，復(fù)查骨髓及適當(dāng)?shù)募?xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查年齡80%Eur J Haematol 2

14、007; 78(6):477-486. 非移植患者10年生存率達(dá)37%N=20243%37%總生存概率1.00.80.60.40.20.0時(shí)間 (年)02468101214Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 非移植患者10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)32%N=19540%32%無(wú)復(fù)發(fā)生存概率1.00.80.60.40.20.0時(shí)間 (年)02468101214Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 善維達(dá)：老年患者同樣獲益45%39%31%38%總生存概率1.00.80.60.40.20.0時(shí)間 (年)02468101214100109/

15、L患者緩解緩慢/中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者所有高?；颊?(n=109)Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.4年總生存率為 44%N=279OS：44%累積生存概率年67121110985432101.00.80.60.40.20.0Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.危險(xiǎn)度分層患者的OS情況60%57%23%Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.小結(jié)大劑量Ara-C單用鞏固治療方案，對(duì)60歲患者，能顯著改善OS及DFS，4年的DFS類似異基因骨髓移植中大劑量Ara-C聯(lián)合方案，特別是IA（善唯達(dá)+Ara-

16、C）方案誘導(dǎo)和鞏固治療方案，無(wú)論初始白細(xì)胞高低、患者年齡和預(yù)后危險(xiǎn)分層情況，患者的OS都能明顯獲益年齡60歲誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)緩解治療年齡60歲PS 0-2預(yù)后良好的細(xì)胞遺傳學(xué)/分子生物學(xué)標(biāo)志且沒(méi)有MDS病史/治療相關(guān)性AML治療相關(guān)性AML /有MDS病史或預(yù)后不良的細(xì)胞遺傳學(xué)/分子生物學(xué)標(biāo)志臨床研究Or 標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC100-200mg/m2 24h維持7天聯(lián)合IDA(12mg/m2/d)或DNR(45-90mg/m2/d) 3天或Mitox(12mg/m2/d)Or 低強(qiáng)度治療（皮下注射阿糖胞苷，氮雜胞甙,地西他賓）jjjOr 中等強(qiáng)度治療（克羅拉濱）（2B）kkk 臨床研究Or 低強(qiáng)度

17、治療（氮雜胞甙,地西他賓）jjjOr 中等強(qiáng)度治療（克羅拉濱）（2B）kkkOr 標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC(100-200mg/m2 24h維持7天)聯(lián)合IDAhhh(12mg/m2/d)或DNR(45-60mg/m2/d) 3天或Mitox(12mg/m2)誘導(dǎo)后治療見(jiàn) AML-13AML-11AML(非APL)年齡60歲患者的誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)后治療見(jiàn) AML-14誘導(dǎo)后治療見(jiàn) AML-13誘導(dǎo)后治療見(jiàn) AML-14AML(非APL)年齡60歲患者的誘導(dǎo)治療年齡60歲誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)緩解治療年齡60歲PS 2臨床研究Or 低強(qiáng)度治療（氮雜胞甙,地西他賓jjj皮下注射阿糖胞苷， ）Or最佳支持治療（羥基脲

18、，輸液支持）PS0-3 伴嚴(yán)重合并癥最佳支持治療（羥基脲，輸液支持）Or 低強(qiáng)度治療（氮雜胞甙,地西他賓jjj皮下注射阿糖胞苷， ）參見(jiàn)AML-14參見(jiàn)AML-14AML-12HOVON43研究N Engl J Med 2009;361:1235-48.本研究是一個(gè)開(kāi)放的、多中心、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性III期臨床研究；患者來(lái)源：2000年10月27日2006年6月9日間入組的813例初發(fā)的非M3 的AML或高危難治性貧血患者，中位年齡67歲（6083歲）；患者來(lái)自比利時(shí)、德國(guó)、荷蘭、瑞士、英國(guó)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；目的： 評(píng)價(jià)大劑量DNR對(duì)60歲老年AML患者的緩解率和長(zhǎng)期 生存的影響。主要終點(diǎn)為EFS（無(wú)

19、事件生存率）DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d該研究由荷蘭成人血液腫瘤工作組（HOVON）、瑞士臨床和流行病學(xué)腫瘤研究組（SAKK）、德國(guó) AML研究組織（AMLSG）聯(lián)合發(fā)起和組織，眾多歐洲國(guó)家的醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與兩組EFS與OS相似，大劑量DNR組CR顯著升高N Engl J Med 2009;361:1235-48.細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)度分層分析對(duì)60歲AML患者，HOVON43研究危險(xiǎn)度分層結(jié)果：中危患者，高劑量DNR組CR/DFS/EFS無(wú)明顯改善低危和高?；颊?，高劑量DNR組CR/DFS/EFS改善顯著

20、HOVON43細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)度分析結(jié)果和E1900結(jié)果不一致兩組P值無(wú)顯著性差異N Engl J Med 2009;361:1235-48.65歲患者未能獲益N Engl J Med 2009;361:1235-48.HOVON43研究主要結(jié)論HOVON43研究的主要研究終點(diǎn)EFS，未顯示高劑量DNR組和標(biāo)量DNR組的差異（P值 0.12）經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)度分層分析，CR/DFS和EFS對(duì)高劑量DNR組中?；颊邿o(wú)明顯改善，低高?；颊呙黠@改善，且P值無(wú)差異，和E1900研究結(jié)果存在明顯差異。經(jīng)分層分析，60-65歲AML患者大劑量柔紅的療效顯著； 65歲患者差異不顯著-2010年NCCN 指南沒(méi)

21、有采信HOVON43研究結(jié)果，未對(duì)60歲組的柔紅霉素的劑量進(jìn)行更新N Engl J Med 2009;361:1235-48.ALFA-9801研究患者來(lái)源：1999年12月2006年9月間入組的478例5070歲的初發(fā)非M3的AML患者（中位年齡60歲）比較3種不同化療方案DNR、IDA3、IDA4的療效。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.1st 隨機(jī)分組2nd 隨機(jī)分組第一組Ara-C：200mg/m2 d1-7DNR 80mg/m2 d1-3第二組Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1

22、-3第三組Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-4CRCR鞏固第一療程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1鞏固第二療程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1-2鞏固治療第一療程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1鞏固治療第二療程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1-2CR無(wú)后續(xù)治療rIL-2維持+挽救治療3種化療方案的CR率三組間的CR率差異顯著（P=0.04）。其中IDA3與DNR差異p=0.007; IDA3與IDA4間無(wú)顯著差異。P=0.0

23、4J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.3種化療方案的EFS和OS3種方案的EFS與OS均沒(méi)有顯著的差異，與DNR相比， IDA3、IDA4有延長(zhǎng)EFS與OS的趨勢(shì)。EFSOS4年DNRIDA3IDA4P值EFS1221220.19OS2332340.19J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.ALFA-9801研究的主要結(jié)論IDA3、IDA4與高劑量DNR組的CR率分別為83%、78%與70% （P=0.04） IDA3、IDA4與高劑量DNR組的

24、復(fù)發(fā)率、EFS、OS無(wú)顯著差異，可能與鞏固療程較少有關(guān)。ALFA9801提示 “標(biāo)準(zhǔn)劑量” IDA的療效與“大劑量”DNR相似-2010年NCCN 指南引用此研究結(jié)果作為對(duì)IA方案在老年AML中的重要支持文獻(xiàn)。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.年齡60歲標(biāo)準(zhǔn)劑量誘導(dǎo)后骨髓監(jiān)測(cè)及對(duì)策存在明顯的殘留原始細(xì)胞骨髓增生減低臨床試驗(yàn)Or 標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷 +蒽環(huán)類藥物（IDAhhh或DNRiii） or 米托蒽醌Or 如患者符合移植標(biāo)準(zhǔn)減低預(yù)處 理劑量的 配型相合的同胞或非 血緣的HSCTOr 等待恢復(fù)Or 支持治療等待恢復(fù)參見(jiàn)緩解后的治療 AML-14AML(非APL)年齡60歲患者誘導(dǎo)治療后的治療AML-13復(fù)查骨髓進(jìn)行治療調(diào)整停誘導(dǎo)化療后第7-10天 復(fù)查骨髓年齡60歲誘導(dǎo)后治療臨床研究Or 減低預(yù)處理劑量的HSCTnnnOr 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100-200mg/m2/d 5-7天 1-2周期） +蒽環(huán) (IDA、DNR)oooOr 一般狀況良好、腎功能正常、正常或預(yù)后較好核型異 ?；颊呖山邮蹵ra-C 1-1.5g/m2/d4-6個(gè)劑量，1-2療程。Or 每4-6周繼續(xù)低強(qiáng)度的治療方案（氮雜胞