醫(yī)學(xué)免疫學(xué)感染免疫與免疫缺陷課件

1、第17章 感染免疫與免疫缺陷感染免疫在醫(yī)學(xué)科學(xué)不發(fā)達(dá)的19世紀(jì)以前導(dǎo)致人們死亡的原因是？傳染?。ㄎ烈撸└腥靖攀?感染（傳染）：病原體突破機(jī)體防御屏 障，與免疫系統(tǒng)相互作用后引起不同 程度病理變化的過程?？垢腥久庖吖逃忻庖哌m應(yīng)性免疫屏障結(jié)構(gòu)體液免疫效應(yīng)分子效應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞免疫黏膜免疫體表、血腦、血胎吞噬c、NK等補(bǔ)體、防御素、CK等TH1,CTL抗體sIgA感染對宿主免疫功能的影響增強(qiáng)機(jī)體免疫功能激發(fā)適應(yīng)免疫清除病原體，產(chǎn)生免疫記憶；激發(fā)固有免疫清除病原體，并產(chǎn)生CK。降低機(jī)體免疫功能某些病毒、胞內(nèi)寄生細(xì)菌、寄生蟲感染致免疫功能抑制感染對宿主免疫功能的影響致免疫缺陷誘發(fā)自身免疫病A族溶血性鏈球菌風(fēng)心

2、、腎小球腎炎E.coli O14型慢性潰瘍性結(jié)腸炎HBV乙型肝炎感染與腫瘤某些病毒與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)胞外細(xì)菌感染與免疫一、胞外菌感染的致病機(jī)制 細(xì)菌的致病性細(xì)菌的毒力細(xì)菌侵入數(shù)量細(xì)菌侵入部位侵襲力毒素 侵襲力毒 素莢膜粘附素侵襲性酶外毒素結(jié)構(gòu)性毒素毒力協(xié)助細(xì)菌黏附、定植、侵入、繁殖與擴(kuò)散胞外菌感染的致病機(jī)制內(nèi)毒素：產(chǎn)生細(xì)菌：G菌，螺旋體、衣原體、支原 體、立克次體產(chǎn)生LPS類似物。 細(xì)菌裂解或菌體破壞后釋放的毒性物質(zhì) 化學(xué)成分：脂多糖 對理化因素穩(wěn)定，耐熱 毒性作用相對較弱 免疫原性弱，不能形成類毒素結(jié)構(gòu)性毒素所有內(nèi)毒素都有相似作用： 發(fā)熱反應(yīng)外源性致熱源 白細(xì)胞反應(yīng) 內(nèi)毒素血癥與DIC

3、 內(nèi)毒素休克 活化細(xì)胞使其產(chǎn)生TNF-，IL-1，IL-6等CK肽聚糖、磷壁酸：G+菌的細(xì)胞壁成分某些細(xì)菌的這種成分可引起炎癥和休克免疫原性結(jié)構(gòu)性毒素外毒素 產(chǎn)生細(xì)菌： 主要G菌，少數(shù)G菌 分子結(jié)構(gòu)：A-B模式 A亞單位毒性部分 B亞單位結(jié)合部分（受體） ETEC不耐熱腸毒素霍亂腸毒素破傷風(fēng)痙攣毒素肉毒毒素 A：活性亞單位 B：結(jié)合亞單位 分子結(jié)構(gòu)：A-B模式可提純那個(gè)單位制備疫苗？二、抗胞外菌感染的免疫機(jī)制以固有免疫和體液免疫為主固有免疫屏障結(jié)構(gòu)效應(yīng)分子效應(yīng)細(xì)胞體表、血腦屏障吞噬c、NK等補(bǔ)體、防御素、CK等適應(yīng)性免疫體液免疫黏膜免疫抗體sIgA:阻止細(xì)菌的黏附、定植中和外毒素作用激活補(bǔ)體經(jīng)

4、典途徑ADCC調(diào)理作用三、胞外菌的免疫逃逸機(jī)制1.抗吞噬作用2.抗調(diào)理作用3.細(xì)菌的抗原變異4.細(xì)菌產(chǎn)生蛋白酶分解Ab胞內(nèi)細(xì)菌感染與免疫一、胞內(nèi)菌感染的特點(diǎn)及致病機(jī)制 特點(diǎn)：胞內(nèi)寄生；低毒性；慢性過程；以細(xì)胞免疫 為主；肉芽腫形成；型超敏反應(yīng)機(jī)制：沒有酶或毒素，由菌體成分及免疫病理引起黏附與入侵（PRR與PAMP）胞內(nèi)存活：逃避吞噬溶酶體的殺傷；抗呼吸爆發(fā)；抑制M活化，降低MHC-II類分子表達(dá)；等等二、抗胞內(nèi)菌感染的免疫機(jī)制以細(xì)胞免疫為主，固有免疫發(fā)揮一定的作用1.活化M：分泌MCF;MAF;MIF;IFN-活化M 。高表達(dá)CD40L結(jié)合CD40活化M。 2.促進(jìn)M產(chǎn)生釋放：分泌IL-3、G

5、M-CSF促進(jìn)骨髓產(chǎn)生Mo；IL-8、TNF-使炎癥部位血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)AM，促使單核細(xì)胞粘附、游走、吞噬。3.分泌IFN-使：MMHC-II類表達(dá)增加，增強(qiáng)抗原的提呈作用；M產(chǎn)生IL-12活化NK；使Th0分化為Th1。4.表達(dá)FasLCD4+CTL殺死因慢性感染而失去活化能力的M，細(xì)菌釋放出來，被新來的M吞噬。CD4+TH1細(xì)胞效應(yīng)的分子機(jī)制CTL的作用固有免疫吞噬細(xì)胞NK細(xì)胞T細(xì)胞病毒感染與免疫一、病毒的致病作用及其機(jī)制 virus+R進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增殖病毒感染對細(xì)胞的作用殺細(xì)胞效應(yīng)；穩(wěn)定感染：膜損傷、細(xì)胞融合致感染細(xì)胞凋亡與抗凋亡；細(xì)胞轉(zhuǎn)化；病毒基因整合；病毒的致病作用免疫病理損傷型超敏反

6、應(yīng)型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng)誘導(dǎo)自身免疫病免疫抑制二、抗病毒感染的免疫機(jī)制固有免疫和適應(yīng)免疫固有免疫干擾素NK細(xì)胞抗病毒機(jī)制 激活 病毒、干擾素誘生劑IFN受體（臨近細(xì)胞）組織細(xì)胞IFN編碼基因IFN抗病毒蛋白基因抗病毒蛋白蛋白激酶 2-5合成酶 磷酸二酯抑制蛋白轉(zhuǎn)譯 降解m RNA 抑制肽鏈延長早期中斷病毒復(fù)制，阻止病毒擴(kuò)散激活I(lǐng)FN-a的抗病毒作用病毒病毒復(fù)制抑制病 毒復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核 胞核 適應(yīng)性免疫體液免疫（胞外）細(xì)胞免疫（胞內(nèi)）中和、調(diào)理作用，ADCC，補(bǔ)體激活CTL；TH1的作用三、病毒的免疫逃逸機(jī)制 1.抗原變異 2.基因的整合與病毒抗原限制性表達(dá) 3

7、.病毒存在于免疫豁免部位 4.干擾MHC-I類分子合成 5.干擾CK(如IFN等)的合成 6.免疫耐受35免 疫 缺 陷 Immunodeficiency36 概述 原發(fā)性免疫缺陷病 繼發(fā)性免疫缺陷病 37二、免疫缺陷病的分類 根據(jù)病因分為: PIDD,SIDD 一、IDD：因免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或功能 障礙而出現(xiàn)的一組綜合征。 38 B細(xì)胞免疫缺陷病 T細(xì)胞免疫缺陷病 聯(lián)合免疫缺陷病 吞噬細(xì)胞功能缺陷病 補(bǔ)體缺陷病根據(jù)損傷的免疫成分 分為五類:39三、IDD的一般特征易感染：感染的性質(zhì)與免疫缺陷的類型有關(guān)。40PID的感染發(fā)生在1歲內(nèi)易發(fā)生腫瘤：淋巴細(xì)胞腫瘤，T細(xì)胞缺陷者發(fā)生惡性腫瘤是正常人的1

8、00300倍伴發(fā)AID：以SLE,RA和惡性貧血 多見。遺傳傾向：常染色體或性染色體遺傳，80以上15歲以下發(fā)病者為男性疾病與年齡：發(fā)病年齡越小，治療越難40自身免疫性疾病與自身免疫相關(guān)的免疫缺陷病X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺乏癥普通變異型免疫缺陷病胸腺發(fā)育不全高IgM血癥慢性肉芽腫病補(bǔ)體缺陷濕疹-血小板減少伴免疫缺陷易伴發(fā)的自身免疫性疾病關(guān)節(jié)炎SLE，JRA血細(xì)胞減少癥ITP中性粒細(xì)胞減少克隆氏病SLE溶血性貧血免疫缺陷病患兒發(fā)生自身免疫疾病的機(jī)會(huì)比正常人群高（0.01%14%）41原發(fā)性免疫缺陷病PIDD：是遺傳或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育缺 陷導(dǎo)致的免疫功能缺陷，常伴有其 它組織器官發(fā)育

9、異常及畸形。主要 是免疫系統(tǒng)遺傳基因異常。42原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病 占5075，其中以XLA缺陷最常見。原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病 占510，如DiGeorge 綜合征.原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病 占1025，如SCID非特異性免疫缺陷 包括補(bǔ)體或吞噬細(xì)胞缺陷病。PIDD分類43疾病機(jī)制功能缺陷癥狀吞噬細(xì)胞缺陷病-X連鎖慢性肉芽腫病細(xì)胞色素b 缺陷或NADPH氧化酶缺陷neu和Mo/M吞噬細(xì)菌后不能殺滅攝入的致病菌。反復(fù)化膿性感染，慢性化膿性肉芽腫白細(xì)胞粘附缺陷 2整合素或CD11-CD18家族成員表達(dá)缺陷 白細(xì)胞粘附缺陷細(xì)菌和真菌反復(fù)感染，傷口難愈 補(bǔ)體缺陷-遺傳性血管神經(jīng)性水腫C1抑制物缺陷C2b過多反復(fù)

10、發(fā)作的皮膚下、粘膜下水腫,喉頭水腫可致窒息死亡44遺傳性血管性水腫45 疾病 機(jī)制 功能缺陷 癥狀低丙球蛋白血癥Ig類別轉(zhuǎn)換機(jī)制缺陷IgA或IgG缺陷，其它Ig正常可無癥狀或反復(fù)呼吸道、消化道、泌尿道感染X性聯(lián)無丙球蛋白血癥（Bruton)前B細(xì)胞發(fā)育障礙B細(xì)胞缺乏，血清Igs水平很低或測不出 患兒有結(jié)膜、咽、皮膚、中耳、氣管和肺部反復(fù)持續(xù)化膿性感染，出生后6-9個(gè)月發(fā)病。 DiGeorge綜合征胸腺缺如或發(fā)育不良T細(xì)胞功能缺陷反復(fù)胞內(nèi)感染，無排斥反應(yīng)，不能接種46CATCH （取共同的病損首位字母）Cardiac defectsAbnormal faciesThymus hypoplasia

11、Cleft palateHypocalcemia心臟缺陷面容異常胸腺發(fā)育不良腭裂低血鈣DiGeorge綜合征4748重癥聯(lián)合免疫缺陷（T+B）腺苷脫氨酶（ADA）缺陷,淋巴干細(xì)胞發(fā)育障礙T、B細(xì)胞顯著減少細(xì)胞、體液免疫缺陷，6月內(nèi)夭折重癥聯(lián)合免疫缺陷（T缺陷+B正常）一為c（IL-2,4,7R共有）鏈缺陷；一為IL-7R,CD45，CD3基因缺陷T、NK細(xì)胞顯著減少，B正常，但I(xiàn)g減少嚴(yán)重的呼吸道感染、腹瀉；肝脾腫大、反復(fù)感染疾病機(jī)制功能缺陷癥狀4950繼發(fā)性免疫缺陷病SIDD：主要是指發(fā)生在其它疾病基礎(chǔ)上或因某 些理化因素所導(dǎo)致的免疫功能障礙。原因： 感染 惡性腫瘤 嚴(yán)重營養(yǎng)不良（消耗性疾病

12、） 長期使用免疫抑制劑或某些抗生素 放射性損傷51HIV and AIDS人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus）獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome）1986年正式命名分二型HIV-1 95HIV-252形 態(tài) 結(jié) 構(gòu)100120nm的球形顆粒核心：ssRNA x 2，逆轉(zhuǎn)錄酶衣殼： 20面體立體對稱 有包膜，包膜表面含有 gp120 糖蛋白 gp41 糖蛋白生物學(xué)性狀53HIV結(jié)構(gòu)脂雙層膜gp120gp41包膜糖蛋白p24衣殼蛋白p14內(nèi)膜蛋白p7核衣殼蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶蛋白酶整合酶2條RNA+54HIV基

13、因組三個(gè)結(jié)構(gòu)基因開放閱讀框架編碼的小分子蛋白可刺激AIDS病人產(chǎn)生抗體 55HIV - 病毒 多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)整合酶 蛋白酶 酶 POL 基因56HIV - 病毒 GAG 基因群特異性抗原p17: 內(nèi)表面 - 豆蔻酸基團(tuán)p24: 核殼體p9: 與RNA相連的核蛋白57HIV - 病毒胞膜:來源于宿主兩種糖蛋白: gp160 gp120 and gp41gp41是一個(gè)穿膜蛋白，而gp120則在膜外側(cè)， 以非共價(jià)鍵與膜相連，是一個(gè)膜外側(cè)的周圍蛋白 env基因58致病機(jī)制傳染源 ：病人或無癥狀攜帶者傳播途徑：性傳播； 血源傳播； 垂直傳播59blood and blood products tra

14、nsmission 傳播途徑60性傳播 sex workers and homosexuals (anal intercourse ) are particular at risk.61垂直傳播 (perinatal) Mothers HIV+ are much more likely to transmit to their offspring . 62HIV的致病機(jī)制靶細(xì)胞：HIV選擇性地侵犯帶有CD4分子的細(xì)胞，主要有CD4T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。特異性結(jié)合R：細(xì)胞表面CD4分子是HIV受體，通過HIV囊膜蛋白gp120與細(xì)胞膜上CD4結(jié)合后由gp41介導(dǎo)使毒穿入易感細(xì)胞

15、內(nèi)，造成細(xì)胞破壞。 63進(jìn)入細(xì)胞CD4+ T 細(xì)胞是主要的靶細(xì)胞人 HeLa 細(xì)胞轉(zhuǎn)染CD4抗原的人HeLa細(xì)胞沒有感染感染64趨化因子R（CXCR） 是HIV的第二受體， 輔助V進(jìn)入細(xì)胞LFA-1 介導(dǎo)V在細(xì)胞間的傳播25% 長期幸存者是CXCR5 或 CXCR2 突變 (缺失)65CD4 抗原輔助受體CD4+ 細(xì)胞HIV gp120 結(jié)合CD4 / 輔助受體66HIV感染的其他CD4-細(xì)胞 腸道和陰道的上皮細(xì)胞 大腦的內(nèi)皮細(xì)胞 腦細(xì)胞: 星形膠質(zhì)細(xì)胞,少突膠質(zhì)細(xì)胞半乳糖腦苷脂受體67HIV損傷靶細(xì)胞機(jī)制1HIV直接殺死細(xì)胞 HIV包膜蛋白插入細(xì)胞或病毒出芽釋放導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加，產(chǎn)生滲透

16、性溶解。68穿膜病毒出芽導(dǎo)致細(xì)胞破壞69HIV損傷靶細(xì)胞機(jī)制2細(xì)胞融合 HIV感染細(xì)胞表達(dá)的gp120與未感染細(xì)胞膜上的CD4結(jié)合，在gp41作用下融合形成多核巨細(xì)胞而溶解死亡。HIV+細(xì)胞可以感染HIV陰性細(xì)胞細(xì)胞融合被感染的CD4 細(xì)胞Gp120 陽性未感染的CD4 細(xì)胞Gp120 陰性704.自身免疫應(yīng)答殺傷靶細(xì)胞HIV誘導(dǎo)自身免疫，如gp41與CD4T細(xì)胞膜上MHC類分子有一同源區(qū)，由抗gp41抗體可與這類淋巴細(xì)胞起交叉反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞破壞。3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 HIV gp120與CD4分子交聯(lián)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。715.免疫效應(yīng)殺傷靶細(xì)胞HIV感染細(xì)胞的膜病毒抗原與特異性抗體結(jié)合，通過激活補(bǔ)

17、體或介導(dǎo)ADCC效應(yīng)將細(xì)胞裂解。CD8 CTL對靶細(xì)胞的殺傷作用；CD4CTL對靶細(xì)胞的殺傷。72細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞殺傷CD4細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用6.作為SAg和多克隆激活劑 73結(jié)果造成以CD4T細(xì)胞缺損為中心的嚴(yán)重免疫缺陷1.細(xì)胞免疫缺陷：外周淋巴細(xì)胞減少，T4/T8比例配置，對植物血凝素和某些抗原的反應(yīng)消失，遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)下降， NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活性減弱，IL-2、干擾素等細(xì)胞因子合成減少。2.體液免疫障礙：病程早期由于B細(xì)胞處于多克隆活化狀態(tài)，患者血清中l(wèi)g水平往往增高，隨著疾病的進(jìn)展，B細(xì)胞對各種抗原產(chǎn)生抗體的功能也直接和間接地受到影響。74當(dāng)CD4+ 細(xì)胞下降到每立方毫升200個(gè)以下時(shí)，病毒的滴度迅速升高，機(jī)體的免疫應(yīng)答崩潰 CD8+ 細(xì)胞數(shù)量顯著下降不加干預(yù)，2 年內(nèi)死亡 CD4+細(xì)胞數(shù)量的下降與臨床癥狀的出現(xiàn)有明顯的相關(guān)關(guān)系75抗-HIV 的策略雞尾酒療法：