基因檢測與腫瘤個體化治療課件

1、基因檢測與腫瘤個體化治療醫(yī)學模式的轉變經驗醫(yī)學個體化醫(yī)學 individualized Diagnosis The right treatment for the right person at the right time.個體化治療的理念疾病嚴重程度 時間選藥確診換藥再換藥適合的藥物療效監(jiān)測確診 + 靶標檢測傳統(tǒng)治療個體化治療個體化治療的優(yōu)勢靶標檢測是實現個體化治療的前提和基礎腫瘤個體化治療相關靶標療效化療 ERCC1TUBB3RRM1對化療藥物是否敏感療效靶向 EGFRVEGFRALK對靶向藥物是否敏感毒性藥物代謝 TYMSDPYDUGT1A1對特定藥物的代謝快/慢/有毒預后預后評估 M

2、ETMSI21基因復發(fā)風險/轉移 腫瘤個體化治療進展 個體化靶向治療篇 個體化化學治療篇 預后評估篇個體化靶向治療肺癌個體化治療進展一線治療驅動基因導向的個體化治療替代樣本基因檢測二線治療EGFR-TKI 使用是否需要進行EGFR突變檢測？Johnson BE, et al. 2019 ASCO Abstract 8019.驅動基因導向NSCLC個體化治療某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異常基因的激活。這種現象稱為致癌基因依賴。超過50%的肺癌患者攜帶驅動基因（ Drive gene ）。某些驅動基因異常激活可以共存,目前已發(fā)現3%左右的患者同時存在一種以上的驅動基因異常。

3、Cancer Cell 21, March 20, 2019N Engl J Med 2019;359:1367-80.單抗類：西妥昔單抗（愛必妥）帕尼單抗（維克替比）尼妥珠單抗（泰欣生)TKI類：吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特羅凱)?？颂婺幔▌P美納）EGFR：肺癌經典靶點Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2019, Maemondo NEJM 2019, Zhou et al ESMO 2019, Rosell Lancet Oncol 2019, Yang JC et al A

4、SCO 2019, Wu YL et al ASCO 2019研究 藥物 對照組ORR PFS OS TKI CT吉非替尼IPASS M+ 卡鉑紫杉醇71% : 47% 9.5 : 6.3月 21.6 : 21.9月 (HR 0.48) (HR 1.0) NEJ002 卡鉑紫杉醇74% : 31% 10.8 : 5.4月 27.7 : 26.6月 (HR 0.30) (HR 0.89) WJTOG3405 順鉑多西他賽62% : 32% 9.6 : 6.6月 35.5 : 38.8月(HR 1.18) (HR 0.52) 厄洛替尼EURTAC 卡鉑/順鉑吉西他濱/多西他賽58% : 15% 9

5、.7 : 5.2月 19.3 : 19.5月(HR 0.37) (HR 1.04) OPTIMAL 卡鉑吉西他濱83% : 36% 13.7 ：4.6月 22.7 : 28.9月 (HR 0.16) (HR 1.04) 阿法替尼LUX-LUNG3順鉑 培美曲塞61% : 22% 13.6 ：6.9月 NA(HR 0.47) LUX-LUNG6吉西他濱/順鉑66.9% ： 23%11 ：5.6 月HR=0.95, p=0.7593HR = 0.28無論一代還是二代TKI，無論國內還是國外，都在重復訴說同一個故事！八項隨機研究EGFR突變陰性患者使用EGFR-TKI增加疾病進展風險04812162

6、024自隨機時間 (月)0.00.20.40.60.81.0無進展概率吉非替尼 EGFR M+ (n=132) 吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡鉑 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡鉑 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)9.56.35.51.5Mok T et al. Ann Oncol 2019; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.促進增殖侵襲轉移血管生成抑制凋亡EGFR信號通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTEN KRAS是EGFR信號轉導通路中的一個關鍵的下游調節(jié)因子。

7、 KRAS突變存在于（15-30%）非小細胞肺癌患者中，且發(fā)生該突變的患者預后普遍較差。在研究EGFR突變與吉非替尼治療進展期NSCLC患者的療效間的關系的研究中，也發(fā)現了KRAS基因點突變。研究表明，KRAS基因突變與靶向藥物的原發(fā)性耐藥有關。EGFR靶向藥物與KRAS突變J Clin Oncol.2019;23:5900-9.EGFR TKI耐藥與EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突變相關10147例中國NSCLC患者 EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突變分布譜FORM SUEREXAM DATA, 2019其中350例雙突變，296例同時攜帶敏感突變+耐藥突變，占E

8、GFR敏感突變的7.3%。Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53；Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2019;12:1004-1012Soda M, et al. Nature. 2019;448:561-566. 目前ALK檢測的標準為FISH，約4-8%的非小細胞肺癌有該突變，在不吸煙未發(fā)生EGFR突變的肺腺癌中約30%發(fā)生EML4-ALK融合突變；克唑替尼是針對ALK和MET靶點的酪氨酸激酶抑制劑，該藥用在EML4-ALK突變的晚期非小細胞肺癌患者是，顯示出非常高的疾病控制率（90%）。ALK融合基因克唑替尼對A

9、LK+的NSCLC療效10080604020020406080100120Decrease or increase from baseline (%)+ +StatusResponse-evaluable patients n=259Complete Response4 (2%)Partial Response151 (58%)Stable Disease69 (27%)Progressive Disease19 (7%)Riely G et al. Chicago IASLC/ASTRO 2019;Abstract 3. PD SD PR CR+ 2019年全基因組分析在肺癌上發(fā)現ROS1基

10、因。在前期臨床的研究中，crizotinib顯示出對抗ROS1驅動的腫瘤細胞的活性。Nat Med. 2019 Feb 12;18(3):378-81.ROS1融合基因克唑替尼對ROS1+患者有效Evaluable patients14Complete response 1Partial response7Stable disease4Progressive disease2Other0Response rate57.1%Median age54Sex M/F8/7Never smoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Prior treatment non

11、e 12Shaw A et al. ASCO 2019J Clin Oncol.2019 Mar 10;30(8):863-70Nat Med. 2019 Feb 12;18(3):378-81.;J Clin Oncol 30, 2019 (suppl; abstr 7508)2019年麻省總院證明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上發(fā)現18位發(fā)生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出現CR 。2019年日本研究者在1529名日本肺癌患者上發(fā)現13名發(fā)生ROS1基因融合（0.9%） ，多為年輕、不吸煙、分期高的肺腺

12、癌患者。2019年ASCO報到在三陰性NSCLC患者人群中ROS1融合率為8.2% 。MET基因擴增與EGFR TKI耐藥Met信號參與腫瘤轉移、浸潤、擴增以及血管生成1,2；MET 擴增與非小細胞肺癌預后不良，以及對 EGFR TKIs耐藥相關(見于11%-22%病例)3,4，57% 病例報告HGF (Met配體) 上調5。有個案報道EGFR和ALK均為陰性，而MET高擴增的患者嘗試用Crizotinib，顯示非常好的效果，在賁門腺癌、惡性膠質瘤中也發(fā)現類似個案。Met的結構TM細胞外細胞內PTKSemaPSI 和 IPT1. Birchmeier and Gherardi, Trends

13、Cell Bio 2019; 8:404-410. 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2019; 11:834-8483. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674. 4. Engelman et al., Science 2019; 316:1039-10435. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2019; 5:591-596. 6. J Thorac Oncol.2019 May;6(5):942-6. Met FISH陽性(擴增)可使用克唑替尼血漿作

14、為替代樣本檢測的臨床價值樣本補充：30-40%的NSCLC腫瘤組織消失；降低痛苦：手術等侵襲性樣本獲取方法對患者傷害大；疾病復發(fā)監(jiān)控：NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥機制的監(jiān)測。ctDNA：循環(huán)腫瘤DNA血漿檢測EGFR突變面臨的爭議血漿EGFR突變檢測能否預測療效與生存獲益?1血漿EGFR突變檢測與組織的一致性程度?2FASTACT 2試驗設計PlaceboErlotinib 150mg/dayPreviously untreated stage IIIB/IV NSCLC, PS 0/1(n=451)RPDGemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carbo

15、platin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + placebo (d1528); q4wks x 6 cycles GC-placebo (n=225)Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + erlotinib 150mg/day (d1528); q4wks x 6 cycles GC-erlotinib (n=226)PDStudy treatmentMaintenance phaseScreeningErlotinib 150mg/day

16、Primary endpoint: PFS with IRC confirmationSecondary endpoints: subgroup analyses, OS in all patients and subgroups, ORR, duration of response, TTP, NPR at 16 weeks, safety, QoL1:1; stratified by stage, histology, smoking status and chemo regimenPFSOS1.00.80.60.40.20Time (months)PFS probability48121

17、6202428326.913.8GC-erlotinib (n=49)GC-placebo (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p0.0001RR: 83.7% vs 14.6%1.00.80.60.40.20Time (months)OS probability0481216202428323620.631.4GC-erlotinib (n=49)GC-placebo (n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0092E4946423325191160P483516542210E 494846454133241530P 48484336262414600血漿檢測EG

18、FR突變臨床意義（FASTACT 2臨床研究）替代樣本基因檢測的技術對比技術參數MEL-liquid chip測序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-HRM公司益善金域凱杰艾德金菩嘉北腫為真靈敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%研究名稱病例數檢測方法組織/外周血一致性%假陰性%假陽性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%-IPASS86Dxs-ARMS66.3%57.7%0%FASTACT 2224Cobas EGFR血檢測76%7%14%北京腫瘤醫(yī)院-王潔230DHPLC78%18.8%20.2%北京胸科醫(yī)院-

19、益善98 MEL-liquidchip86%29.6%0%N Engl J Med 2009;361:958-67.J Clin Oncol. 2009;27(16):2653-9. J Thorac Oncol. 2019;7(1):115-21.S.外周血檢測EGFR突變與組織一致率注：以上國際研究中的Dxs-ARMS為德國QIAGEN公司開發(fā)，而非國內開發(fā)的Adx-ARMS，Taqman-ARMS。胸水作為替代樣本檢測的臨床價值胸水（ Pleural effusion ）1, 胸腔積水是胸腔內積有漏出液，含有大量游離DNA和腫瘤細胞；2, 15%患者初診時有胸水，約50%的晚期肺癌患者會

20、出現惡性胸水，約80%的胸水標本可鏡檢出腫瘤細胞；3, 胸水檢測EGFR突變臨床意義較明確。胸水檢測EGFR突變指導EGFR-TKI治療Int. J. Cancer: 119, 23532358 (2019).胸水檢測EGFR突變患者的OS和PFS顯著延長肺癌個體化治療進展一線治療驅動基因導向的個體化治療替代樣本基因檢測二線治療EGFR-TKI 使用是否需要進行EGFR突變檢測？比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機、對照、開放、II期研究主要終點：無進展生存期 (PFS)次要終點4/6個月PFS率總生存期 (OS)客觀緩解率 (

21、ORR)生活質量 (FACT-L問卷)安全性評估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評估與治療結果的相關性培美曲塞500mg/m2, d1, q3wN=76局部晚期或轉移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無EGFR突變PDPD吉非替尼 250mg qdN=81RYang JJ, et al. 2019 ASCO Abstract 8042.CTONG0806：研究結果010203040020406080100培美曲塞 (n=76)：中位4.8個月吉非替尼 (n=81)：中位1.6個月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001PFS (%)時間 (月)Yang J

22、J, et al. 2019 ASCO Abstract 8042.RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)0.001結論：CTONG0806是第一項顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于吉非替尼的研究二線治療野生型NSCLC研究結果總結研究治療方案PFS(月)PFS HR(95% CI)OS(月)0S HR(95% CI)CTONG08

23、06吉非替尼力比泰1.64.81.96(1.37-2.78)等待結果DELTA厄洛替尼多西他賽1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼多西他賽2.43.41.45(1.08-1.92)5.48.2INTEREST吉非替尼多西他賽1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他賽1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)復發(fā)或轉移性非小細胞肺癌EGFR-KRAS+ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1+吉非

24、替尼厄洛替尼?？颂婺峄熁蚩紤]MET、RET融合基因檢測EGFR+KRAS-ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK+ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1EGFR、KRAS、ALK、ROS139.3%6%9.2%10.9%34.9%克唑替尼化療或者Selumetinib臨床試驗克唑替尼小 結當前肺癌分子分型的趨勢已經越發(fā)明顯，基于驅動基因分型的靶向治療是當前肺癌治療的最新進展。替代樣本可以反映腫瘤來源的基因信息，靈敏度基于0.1%的技術能夠實現較高的一致性，能夠對于TKI的使用提供一定參考。目前，血液檢查已納入易瑞沙的說明書更新。通過對比北上廣等八個城市的調研發(fā)現，肺癌EGFR基

25、因檢測率為51%，而全國僅為27%，對比日本、韓國以及香港臺灣地區(qū)超過80%的檢測率相去甚遠，我國EGFR基因檢測厄待進一步加強。對于EGFR-TKI用于二線治療，越來越多的研究證明需進行EGFR突變檢測。Lancet 2019; 375: 37784HER2+ Brest CancerHER-2陽性乳腺癌患者從赫賽汀中顯著獲益PTEN Expression & PIK3CA mutation co-evaluation for HER2+ PtssurvivalRazis E. et al, Breast Cancer Res Treat, 2019.PIK3CA突變、PTEN缺失表達乳腺癌

26、患者生存期顯著縮短結直腸癌NCCN指南推薦靶向治療藥物KRAS-西妥昔單抗Bokemeyer C. et al, ASCO 2019. Abstract 4000.Van Cutsem E, et al. ASCO 2019. Abstract 2. NCCN指南：KRAS基因編碼區(qū)第2外顯子的12和13密碼子突變預示腫瘤對靶向表皮生長因子（EGFR）的抗體無反應PRIME 研究設計初治mCRC(N=1183)R帕尼單抗+FOLFOX4(n=593)(n-325 KRAS WT)FOLFOX4(n=590)(n-331 KRAS WT)開放性、多中心、期臨床研究主要研究終點：PFS次要研究終點

27、：OS, ORR, TTP, PDO, Safety探索性終點：TTR, Biomarker, PRO1183例受試者中有1096例（93）獲得可用的KRAS檢測結果J Clin Oncol. 2019 Nov 1;28(31):4697-705. RAS突變型患者的PFS和OS顯著降低Pmab+FOLFOX(N=320)FOLFOX(n=321)HR(95% CI)Descriptive valueWT RASa259253中位OS2620.20.780.04中位PFS10.17.90.720.01MT RASb272276中位OS15.619.21.250.04中位PFS7.38.71.3

28、10.01a WT =KRAS和NRAS的2、3、4外顯子均野生的；. b MT = KRAS和NRAS的2、3、4外顯子任何一個發(fā)生突變的。J Clin Oncol. 2019 Nov 1;28(31):4697-705. PRIME：分子標志物分析總結EGFR單抗的新認識： -KRAS野生RAS野生RAS突變患者，即KRAS外顯子2、3和4突變，不能從帕尼單抗的治療中獲益，PFS和OS分別縮短1.4和3.6個月;新的RAS野生/突變的比例，將RAS突變患者數增加了12%的絕對值（40-52%），提示帕尼單抗?jié)撛诘墨@益人群減少;BRAF突變預測西妥昔單抗的療效無進展生存（PFS,%）治療時間

29、（天）總生存（OS,%）治療時間（天）BRAF野生型患者的PFS和OS顯著優(yōu)于BRAF突變型患者（p值分別為0.0010和 TA7*6211 GA*93-3156 GA數據來源歐洲31-35%1%-Indian J Med Res. 2019 August; 136(2): 249259.Mutat Res. 2019 Sep 26;644(1-2):56-63. Drug Metab Pharmacokinet. 2019;27(1):9-54. 韓國11.5%22%-Drug Metab Pharmacokinet. 2019;27(1):9-54. 日本10-11%12-16%18-26

30、%Indian J Med Res. 2019 August; 136(2): 249259.Drug Metab Pharmacokinet. 2019;27(1):9-54. World J Gastrointest Oncol. 2019 Jul 15;4(7):170-5.中國19%32%19.0%廣州益善醫(yī)學檢驗所不同人種結直腸癌患者UGT1A1多態(tài)性TYMS 中表達TUBB3 低表達RRM1 高表達案 例 ERCC1 中表達鉑類中度敏感 吉西他濱不敏感 微管類高度敏感 培美曲塞中度敏感 肺腺癌：鉑類+微管類 或者 鉑類 +培美曲塞；肺鱗癌：鉑類+微管類。腫瘤個體化化療藥物靶標檢測類別常見藥物靶標檢測內容樣本臨床意義化療藥物鉑類ERCC1mRNA表達組織低表達對鉑類敏感ERCC1/ERCC2/XRCC1/GSTP1/GSTM1基因多態(tài)性全血突變與鉑類毒副作用正相關5-FU卡培他濱TYMSmRNA表達組織低表達對氟尿嘧啶敏感TYMS/DPYD基因多態(tài)性全血突變與鉑類毒副作用正相關吉西他濱RRM1mRNA表達組織低表達對吉西他濱敏感紫杉類TUBB3mRNA表達低表達對紫杉類敏感依托泊苷蒽環(huán)類TOP2AmRNA表達高表達對依托泊