鼓勵新藥研發(fā)解決未被滿足的臨床需求

1、鼓勵新藥研發(fā)解決未被滿足的臨床需求美國食品藥品管理局（FDA）的加速程序是為了鼓勵制藥公司 開發(fā)治療嚴(yán)重或危及生命疾病等未被滿足的臨床需求的新藥而 設(shè)立的。加速程序包括快速通道（Fast Track）,突破性療法 （Breakthrough Therapy） 優(yōu)先審評（Pr i or i ty Rev i ew）,以及 加速批準(zhǔn)（Acce I erated Approva I） o其中，快速通道、突破性 療法和優(yōu)先審評是特定藥物資格認(rèn)定，而加速批準(zhǔn)（對應(yīng)我國的 附條件批準(zhǔn)）是藥物批準(zhǔn)途徑。綜合統(tǒng)計2017年至2021年FDA批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥，使用 加速程序的年均占比都在60%以上。加速程序鼓勵

2、了新藥開發(fā) 者的積極性，尤其推動了罕見病藥物和臨床急需藥物的開發(fā)進 程。四條加速程序的特點和要求符合加速程序的首要條件是在研藥物所治療的疾病屬于嚴(yán) 重的、危及生命的疾病。獲得優(yōu)先審評、快速通道、突破性療 法認(rèn)定的藥物都可以獲得FDA提供的額外監(jiān)管指導(dǎo)或者審批的 優(yōu)惠政策。這些優(yōu)惠政策包括更多同F(xiàn)DA交流和討論的機會， 或在遞交藥物上市申請時允許資料滾動遞交和審評等。除了這 些相同點，不同加速程序有各自的特點和不同的要求（詳見表）。設(shè)立快速通道和突破性療法的目的是幫助藥物從開發(fā)快速 推進到上市階段，因此遞交這些程序的申請工程多是在臨床試 驗申請（IND）階段。但從符合條件來看，突破性療法的要求比

3、快速通道更高?？焖偻ǖ缿{借非臨床研究數(shù)據(jù)即可獲得（屬于特殊傳染性疾病 治療藥物可自動獲得快速通道）；而要想獲得突破性療法認(rèn)定, 申報方必須至少在早期臨床試驗中就取得有效性數(shù)據(jù)。細(xì)言之, 申請快速通道，需要用證據(jù)說明在研藥物對未被滿足的臨床需 求有潛在效果，這些支持?jǐn)?shù)據(jù)可以來自早期臨床試驗數(shù)據(jù)或者 僅僅來自于非臨床研究數(shù)據(jù)（如來自藥物在相關(guān)疾病模型上取 得的非臨床研究有效性數(shù)據(jù)或者能夠支持藥物機理的非臨床研 究數(shù)據(jù)）；有些在研藥物在進入臨床試驗前或者早期臨床試驗階 段可以憑借非臨床研究數(shù)據(jù)獲得快速通道資格。而要獲得突破 性療法認(rèn)定，那么必須有足夠的臨床有效性數(shù)據(jù)，且需要證明該 研究藥物比現(xiàn)有療法

4、有顯著優(yōu)勢。雖然突破性療法門檻更高， 但其得到的優(yōu)惠條件也更多：除與快速通道相同的便利條件外, 一旦獲得突破性療法認(rèn)定，申報方還可以得到更多來自FDA的 指導(dǎo)和更多與FDA高層對話的機會。此外，在遞交上市申請時， 獲得優(yōu)先審評的幾率也會增加。優(yōu)先審評的主要目的是縮短藥物遞交上市申請后所需的審 評時間，所以申請該資格的時間點是在遞交上市申請或者上市 補充申請時。縮短審評時間，意味著在研藥物能夠更早進行商 業(yè)化或早于競爭對手進行商業(yè)布局，這對制藥公司來說相當(dāng)重 要。除突破性療法藥物很多時候可以拿到優(yōu)先審評資格外，還 有另外三個途徑可以拿到：關(guān)于兒童臨床試驗的補充申請；拿 到特殊傳染性疾病藥物稱號的

5、申請；使用優(yōu)先審評券。以上特定藥物認(rèn)可或者加速審評程序并不是排他性的，即 一個藥品可以同時獲得多種特定藥物認(rèn)可。比方，一個藥品可 以在早期開發(fā)的時候獲得快速通道，之后隨著臨床有效性數(shù)據(jù) 的積累獲得突破性療法認(rèn)定，然后在申報方和FDA達(dá)成一致的 情況下可以通過加速批準(zhǔn)途徑遞交上市申請，最后在FDA審評 時獲得優(yōu)先審評。優(yōu)先審評券的獲得和使用優(yōu)先審評券是FDA最初為了激勵熱帶疾病新藥(包括)的研 發(fā)，于2007年建立的一種優(yōu)先審評券制度，最早出現(xiàn)在2007 年美國食品和藥物管理局修正案法(FDAAA),其中規(guī)定了對 治療某些特定熱帶疾病的獲批藥物，頒發(fā)優(yōu)先審評券。美國國 會或FDA會定期更新符合條

6、件的疾病類型。該券的持有人可以 將其用于該公司其他任何藥物的上市申請，要求FDA給予優(yōu)先 審評。此外，該券持有人也可以將此券轉(zhuǎn)讓或賣給其他制藥公 司。2012年，F(xiàn)DA平安和創(chuàng)新法案(FDAS IA)規(guī)定了第二條獲得 優(yōu)先審評券的途徑，即那些獲得兒童罕見病藥物資格的藥物在 FDA批準(zhǔn)后，也可以獲得一張優(yōu)先審評券。2020年12月27日， 美國國會決定在2026年9月30日之后停止兒童罕見病藥物的 優(yōu)先審評券制度。FDA規(guī)定，優(yōu)先審評券只會在藥物獲批后頒 給那些在2024年9月30日之前獲得兒童罕見病藥物資格的藥 物。如果在2024年9月30日以后拿到兒童罕見病藥物資格， 即使在2026年9月3

7、0日之前獲得批準(zhǔn)，也無法拿到優(yōu)先審評 券。2016 年，美國 21 世紀(jì)治愈法案(21st Century Cures Act) 又增加了第三條可以獲得優(yōu)先審評券的途徑，即頒發(fā)優(yōu)先審評 券給那些符合醫(yī)療對策的產(chǎn)品。所謂醫(yī)療對策產(chǎn)品，是指用于 恐怖襲擊或事故性的化學(xué)、生物、放射或原子能物質(zhì)泄漏或自 然發(fā)生的緊急傳染性疾病引起的緊急公共衛(wèi)生事件的醫(yī)療產(chǎn)品, 包括、藥品、等。新冠病毒疫苗就滿足上述條件，因此莫德納 的新冠病毒疫苗獲得FDA批準(zhǔn)上市后，還獲得了 一張優(yōu)先審評 券。2009年至2019年，F(xiàn)DA通過以上3種途徑共頒發(fā)35張優(yōu) 先審評券。FDA允許優(yōu)先審評券的持有者交易此券。公司曾在201

8、6年 以3. 5億美元的高價將優(yōu)先審評券賣給，后者將其用于烏帕替 尼上市。近幾年，該券成交價基本在0.6億2億美元之間。使 用此券并非無任何風(fēng)險或代價，但FDA要求申報方在使用優(yōu)先 審評券時，除繳納上市申請費用外，還要再支付一筆額外的使 用優(yōu)先審評券的費用。2022年，該費用約為120萬美元。此外， FDA并非每次都能在6個月內(nèi)完成優(yōu)先審評。比方，日前FDA 就將獲得優(yōu)先審評的傳奇制藥CAR-T療法的審評時間延長了 4 個月。和其他獲得優(yōu)先審評的申請一樣，即使使用優(yōu)先審評券 獲得優(yōu)先審評，F(xiàn)DA也有可能延長審評時間。加速批準(zhǔn)途徑易引爭議加速批準(zhǔn)途徑始于1992年，最初是為鼓勵艾滋病治療藥物 的

9、開發(fā)，后來慢慢擴展到其他臨床急需治療藥物。根據(jù)FDA網(wǎng) 站數(shù)據(jù)，截至2021年6月30日，共有269個藥品通過加速批 準(zhǔn)途徑獲批上市。符合FDA加速批準(zhǔn)的藥物一般需要滿足以下 3個條件：治療嚴(yán)重的、危及生命的疾??；批準(zhǔn)所依據(jù)的臨床 試驗數(shù)據(jù)基于替代終點，且該替代終點可能帶來臨床益處；所 治療的疾病目前缺少有效的治療方法，或者在研藥物比現(xiàn)有標(biāo) 準(zhǔn)治療方法能夠顯著性提高臨床療效。也就是說，對于那些臨 床未被滿足需要的疾病，F(xiàn)DA為了盡快給患者帶來新的療法， 愿意通過加速批準(zhǔn)途徑有條件地接受基于替代終點的臨床試驗 數(shù)據(jù)所帶來藥物療效的不確定性。通過加速批準(zhǔn)途徑獲批上市藥品的申報方，需要在產(chǎn)品上 市后

10、進行確證性臨床試驗以證明其臨床效果。如果沒有證明其 臨床效果或申辦方并沒有按照要求進行上市后確證性臨床試驗 的，F(xiàn)DA可以推薦或要求申辦方撤銷上市。當(dāng)然，申報方可以 上訴。很多抗癌藥物的上市都是基于以客觀緩解率(0RR)或無進展生存期(PFS)等臨床替代終點，或者基于單臂臨床試驗數(shù)據(jù)，使 用加速批準(zhǔn)途徑。以PD-(L) 1免疫治療藥物為例，截至2021 年6月，美國共批準(zhǔn)7個PD-(L)1抗體藥物共計75個適應(yīng)癥, 其中35個適應(yīng)癥的獲批是通過加速批準(zhǔn)途徑。然而，相當(dāng)一部 分藥物在上市后無法在隨后確實證性臨床試驗里證明療效，因 此加速批準(zhǔn)途徑飽受詬病。例如，上述35個獲加速批準(zhǔn)的適應(yīng) 癥中，有

11、31個進行了上市后確實證性臨床試驗，但只有9個成 功驗證其臨床效果，另有4個驗證失敗的申報方主動撤銷了上 市申請。據(jù)筆者統(tǒng)計，1992年至2016年獲得FDA加速批準(zhǔn)的145 個申請中，有111個申請最終獲得完全批準(zhǔn)，有19個申請至今 沒有獲得完全批準(zhǔn)，有15個申請最終由申報方撤銷。雖然大多 數(shù)獲得加速批準(zhǔn)的藥物最終獲得了完全批準(zhǔn)，但還是有相當(dāng)一 局部藥物沒有最終證明其療效。此外，由于FDA并沒有明確或 統(tǒng)一要求申報方完成確證性試驗的時間，因此很多申報方推遲 乃至于索性不進行確證性臨床試驗。比方至今沒有獲得完全批 準(zhǔn)的19個藥品，在上市平均9. 5年后，仍然無法提供有效的臨 床有效性數(shù)據(jù)或沒有進行確證性試驗。由此，很多人質(zhì)疑加速批準(zhǔn)途徑倉促地批準(zhǔn)了藥物，導(dǎo)致 患者使用了沒有充分經(jīng)過臨床驗證的“無效藥物”；也有人指責(zé) FDA沒有及時撤銷那些無法在確證性試驗里驗證其臨床療效的 藥物，尤其很多藥物價格極為昂貴，因此呼吁FDA改革乃至于 撤