第四章-藥物對免疫毒性作用

1、第四章-藥物對免疫毒性作用定義：由于藥物引起病理性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能過強或低下，以及由此引起的病理性反應(yīng)。一、機體的免疫系統(tǒng)與藥物免疫毒性的關(guān)系免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)，是機體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要的特殊系統(tǒng)?；竟δ埽?）免疫防御功能；2）自我穩(wěn)定功能；3）免疫監(jiān)視功能組成：如圖所示免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)淋巴組織T淋巴細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞細(xì)胞因子免疫球蛋白補體系統(tǒng)B淋巴細(xì)胞骨髓胸腺脾淋巴結(jié)HLA分子 （一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類） 骨髓：B細(xì)胞發(fā)育成熟的場所 胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟的場所外周免疫器

2、官：成熟的肝細(xì)胞定居以及對抗原應(yīng)答的場所 外周免疫器官 淋巴結(jié)脾黏膜相關(guān)淋巴組織 ：局部免疫作用 其一是濾過和凈化作用其二是免疫應(yīng)答場所儲存和過濾作用免疫應(yīng)答分泌體液因子，合成補體 (二)免疫細(xì)胞可分為三大類：第一類為在免疫應(yīng)答過程中起核心作用的免疫活性細(xì)胞，即淋巴細(xì)胞；第二類為免疫應(yīng)答過程中起輔助作用的單核巨噬細(xì)胞；第三類則為單純參與免疫效應(yīng)的其他細(xì)胞。 1T細(xì)胞 (1)T細(xì)胞表面標(biāo)志：TCR-CD3復(fù)合分子、CD4+、CD8+(2)T細(xì)胞亞群：輔助性T細(xì)胞(TH)： CD4+ T細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞、Nk細(xì)胞，增強他們吞噬或殺傷功能細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc) ： CD8+ T細(xì)胞抑制性T細(xì)胞(Ts

3、)： 抑制免疫應(yīng)答 2B細(xì)胞 骨髓依賴性淋巴細(xì)胞。3其它細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞：NK細(xì)胞對多種腫瘤細(xì)胞有迅速殺傷和溶解作用。 裸細(xì)胞：又稱為無標(biāo)志淋巴細(xì)胞，在抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用上是活躍的。巨噬細(xì)胞：這些細(xì)胞與異物接觸時則進行吞噬，成為活化的巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞富含水解酶，大多數(shù)的細(xì)菌可被這些酶迅速消化。B細(xì)胞骨髓依賴性淋巴細(xì)胞功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫T細(xì)胞胸腺依賴性淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志 T細(xì)胞抗原受體（TCR）； 簇分化抗原（CD）；T細(xì)胞亞群 輔助性T細(xì)胞（TH）： CD4 /CD8 細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）： CD4 /CD8 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 初始T細(xì)胞 效應(yīng)T細(xì)胞 記憶性T細(xì)胞（三）免疫分

4、子免疫球蛋白：B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞后，分泌與抗原特異性結(jié)合的蛋白，即免疫球蛋白（Ig）。 Ig 由相同兩條重鏈和兩條輕鏈組成，以重鏈命名，包括IgA、 IgB 、 IgC 、 IgD 、 IgE 五類。補體系統(tǒng)：是血清中存在的一組具有酶活性的、不穩(wěn)定的能幫助抗體溶解靶細(xì)胞的一組蛋白。激活途徑：經(jīng)典途徑、替代途徑、凝集素途徑。功能：溶解細(xì)胞與殺菌作用、促炎作用、中和及溶解病毒作用。細(xì)胞因子（cytokines）概念： 是一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有： 白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子、趨化因子、其他細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞：

5、（1）激活的免疫細(xì)胞；（2）基質(zhì)細(xì)胞；（3）某些腫瘤細(xì)胞功能：（1）介導(dǎo)天然免疫應(yīng)答和效應(yīng)功能；（2）免疫調(diào)節(jié)功能；（3）調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；（4）刺激造血細(xì)胞增殖和分化成熟的細(xì)胞；（5）抗腫瘤生長。免疫應(yīng)答概念 抗原物質(zhì)進入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過程。即免疫細(xì)胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。類型固有免疫（先天性免疫） 體液免疫 （humoral immunity）適應(yīng)性免疫（特異性免疫） 細(xì)胞免疫 （cell-mediated immunity）適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征1）特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。2）記憶性：

6、初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。3）識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。體液免疫 B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫 特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)三個階段：（1）感應(yīng)階段：巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識別抗原的階段；（2）增殖分化階段：免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖，并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；（3）效應(yīng)階段，致敏淋巴細(xì)胞或抗體在此接觸相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。二、藥物對免疫系統(tǒng)毒性作用的類型與機制1.藥源性免疫介導(dǎo)疾病藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反

7、應(yīng)（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強可以導(dǎo)致對疾病的易感性增強可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾?。ǔ舴磻?yīng)、自身免疫）無作用圖4-1 免疫調(diào)節(jié)的可能結(jié)果（一）免疫抑制1.概念 藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下，即抵抗力下降2.毒性表現(xiàn)抗感染能力降低；腫瘤易感性增加3.免疫抑制的藥物抗惡性腫瘤藥；抗HIV藥；腎上腺皮質(zhì)激素類；性激素類；免疫抑制藥；其他類。烷化劑環(huán)磷酰胺、白消安、噻替派通過殺傷多種免疫細(xì)胞而抑制機體的免疫功能，包括增殖期淋巴細(xì)胞及某些靜止細(xì)胞；對B細(xì)胞的抑制作用比對T淋巴細(xì)胞強。還可明顯降低自然殺傷細(xì)胞（NK）

8、的活性，從而阻斷體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)?？勾x藥：6-巰嘌呤、硫唑嘌呤、乙酰唑胺通過抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制T、B細(xì)胞及NK細(xì)胞的效應(yīng)，故兼能抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，但不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。對T細(xì)胞的抑制作用較B細(xì)胞強，但對不同亞群的T細(xì)胞敏感性有差別。腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬呈遞；抑制淋巴細(xì)胞DNA合成和有絲分裂，破壞淋巴細(xì)胞，使淋巴細(xì)胞減少；抑制輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞；抑制編碼IL-2、IL-6、INF-和TNF-等細(xì)胞因子的基因表達(dá)。代表藥物：潑尼松、潑尼松龍、地塞米松環(huán)孢素適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)；預(yù)防及

9、治療骨髓移植時發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)。對細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫具有較高的選擇性抑制作用。主要抑制T淋巴細(xì)胞活化，使輔助T細(xì)胞明顯減少，并降低輔助T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞的比例；抑制輔助T細(xì)胞表達(dá)IL-1受體，使其不能對IL-1起反應(yīng)；還可抑制T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素。西羅莫司AIDS治療藥阻止細(xì)胞周期從G1期向S期發(fā)展，表現(xiàn)為抑制T細(xì)胞激活和增殖而發(fā)揮免疫作用。霉酚酸酯主要用于腎臟、肝臟及心移植，能顯著減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。抑制嘌呤合成，從而抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖。他可莫司肝臟、心臟、腎臟及骨髓移植患者的首選免疫抑制藥物；主要抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IL-3、INF-，抑制IL-

10、2受體的表達(dá)。來氟米特口服吸收后在腸道和肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物A771726，后者能抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響DNA和RNA的合成?？贵w類免疫抑制劑OKT3：作用于成熟淋巴細(xì)胞的單克隆抗體，直接作用于T淋巴細(xì)胞表面的抗原決定簇CD3復(fù)合物；抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）：采用人淋巴細(xì)胞或胸腺細(xì)胞、胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞或培養(yǎng)的淋巴母細(xì)胞免疫動物（牛、馬、羊、兔等）獲得抗淋巴細(xì)胞血清，經(jīng)提純得到；可選擇性地與T淋巴細(xì)胞結(jié)合，在血清補體的參與下，使外周血淋巴細(xì)胞裂解，對T、B細(xì)胞均有破壞作用，但對T細(xì)胞更強。免疫介導(dǎo)疾?。撼舴磻?yīng)自身免疫藥物導(dǎo)致免疫介導(dǎo)疾病的過程：化學(xué)物（

11、藥物）導(dǎo)致超敏反應(yīng)或自身免疫的示意圖 （二）超敏反應(yīng)定義：由免疫炎癥或者其他免疫應(yīng)答機制所指的組織損傷或功能障礙，也稱為過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)。變應(yīng)原：誘發(fā)過敏反應(yīng)的抗原，可以是完全抗原，也可以是半抗原；可以是外來抗原，也可以是自身抗原。分型：、型藥物引起過敏反應(yīng)的特點：（1）反應(yīng)表現(xiàn)不同于該藥物的一般毒性反應(yīng)，組織病變也不同于該藥物的中毒變化，而是過敏反應(yīng)性炎癥；（2）通常接觸某種藥物后，經(jīng)12周后再次接觸該藥物，反應(yīng)可再次出現(xiàn)；（3）過敏反應(yīng)與劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，很小的劑量進入體內(nèi)就可以致敏，再接觸時即可出現(xiàn)癥狀；（4）藥物過敏反應(yīng)僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)的病人，且不宜預(yù)知；（5）致敏原可能是藥物本

12、身，或藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，或藥物制劑中的雜質(zhì)；（6）對于易產(chǎn)生過敏的藥物或者過敏性體質(zhì)的病人，用藥前應(yīng)進行過敏試驗，陽性反應(yīng)者禁用，從而減少或減輕過敏反應(yīng)引起的危害。I型過敏反應(yīng)抗原進入機體后，刺激機體產(chǎn)生IgE，IgE結(jié)合到肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上，使宿主進入致敏狀態(tài)。變應(yīng)原在次進入機體時，可與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)，引起一定部位的血管和平滑肌反應(yīng)，出現(xiàn)過敏性休克、支氣管哮喘、喉頭水腫等。代表藥物：青霉素類、氨基糖苷類、頭孢菌素類，多見于青霉素或鏈霉素，尤其是青霉素。檢測方法：（1）皮膚試驗； （2）激發(fā)試驗； （3）血清IgE測定：圖4-3 型超敏反應(yīng)示意圖型

13、過敏反應(yīng)變應(yīng)原刺激機體產(chǎn)生IgM或IgM類受體，抗體可特異性地結(jié)合到位于細(xì)胞表面的抗原上，活化補體、溶解靶細(xì)胞、誘導(dǎo)粒細(xì)胞浸潤及吞噬作用。涉及疾?。盒律鷥喝苎Y、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、重癥肌無力、部分腎小球腎炎、肺出血-腎炎綜合征等。代表藥物：奎寧、磺胺類、氯霉素、硫脲嘧啶、青霉素類。*解熱鎮(zhèn)痛藥非那西丁的代謝產(chǎn)物對氨苯乙醚通過羥化，產(chǎn)生可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白并引起溶解的代謝物，血紅蛋白氧化偶聯(lián)紅細(xì)胞膜蛋白修飾，造成紅細(xì)胞被機體免疫系統(tǒng)識別為外源性物質(zhì)，導(dǎo)致免疫性溶血性貧血。圖4-4 型超敏反應(yīng)示意圖3型反應(yīng)(免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過敏反應(yīng)) 大量免疫復(fù)合物免疫球蛋白

14、IgM和IgG有關(guān)當(dāng)抗原多于抗體時，形成小的可溶性復(fù)合物，不被吞噬，往往透過血管壁，沉積于微血管或腎小球的基底膜上，在補體的協(xié)同下，吸引中性粒細(xì)胞，吞噬復(fù)合物，這些白細(xì)胞可釋放水解酶，催化基底膜與膠原纖維蛋白降解，造成組織炎癥反應(yīng)。圖4-5 型超敏反應(yīng)示意圖 4型反應(yīng)(遲發(fā)性過敏反應(yīng)) 其過程為：T淋巴細(xì)胞受抗原刺激后，轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，并進一步增殖分化成為致敏淋巴細(xì)胞。致敏淋巴細(xì)胞釋放淋巴毒素和巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIP)、趨化因子、致炎因子等多種淋巴因子，引起炎癥反應(yīng)。常見于與藥物接觸導(dǎo)致的皮炎。 圖4-6 型超敏反應(yīng)示意圖各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點類型作用類別反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)Ig常見實例

15、作用部位和表現(xiàn)速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引起過敏反應(yīng)癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過敏性休克細(xì)胞毒型TH2IgM IgG藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥免疫復(fù)合物型TH2IgM IgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎遲發(fā)型TH1 TD使用某些藥物或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)（三）自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)引起自身免疫反應(yīng)的常見藥物 甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾病

16、：藥源性狼瘡綜合征 1甲基多巴 用藥個體免疫系統(tǒng)的靶位是血小板和紅細(xì)胞。可檢測到抗血小板抗體，可檢測到紅細(xì)胞抗體，2肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺 表現(xiàn)為系統(tǒng)紅斑狼瘡樣綜合征?？蓹z測到對DNA的抗體，對肼屈嗪和異煙肼的研究顯示，抗原決定簇是髓過氧化物酶。使用這些藥物的個體產(chǎn)生的免疫球蛋白抗髓過氧化物酶，DNA呈現(xiàn)對普魯卡因胺抗原決定簇3氟烷 可導(dǎo)致自身免疫性肝炎，病理過程由化學(xué)性改變自身(一種特異的肝蛋白)到一定程度，使免疫系統(tǒng)識別改變的肝蛋白并產(chǎn)生抗體從而引起肝臟炎癥。藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同相同點：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不同點：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼

17、瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動消失。系統(tǒng)性紅斑狼瘡三、檢測免疫毒性的臨床試驗（CLINICAL TESTS DETECTING IMMUNOTOXICITY）評價藥物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白濃度（2）T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應(yīng)性（4）體外試驗（5）免疫抗核抗體分析四、實驗動物檢測免疫毒性的試驗 1動物的選擇毒理學(xué)研究中多應(yīng)用純系大鼠 2年齡子宮內(nèi)胚胎或新生動物染毒，可觀察藥物是否影響發(fā)育中的胸腺； 3給藥劑量、時間和途徑連續(xù)1430天， 目前分層研究推薦用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗。第一層，一套評價體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學(xué)評價；第二層，不考慮硬性的成套試驗，而是根據(jù)第一套實驗結(jié)果，有選擇地進行更特異的試驗。免疫毒性第一層和第二層評價內(nèi)容試驗層次 檢測指標(biāo)第一層血液學(xué)，包括細(xì)胞分化抗原分類和細(xì)胞分類計數(shù)體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查，包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫，測試IgM斑塊形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對有絲分裂劑、混合 淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測定NK細(xì)胞活性第二層血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量體液免疫，測試IgM斑塊形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介