第八章典型藥物合成實(shí)例

1、 8.1 麻醉藥 一、全身麻醉藥 依托咪酯（作于中樞神經(jīng)） 僅右旋體具有麻醉作用手性碳縮合環(huán)化，引入SH去-SH7/25/20222二、局部麻醉藥（作用于神經(jīng)干和神經(jīng)末梢）1鹽酸普魯卡因 氧化酯化還原成鹽7/25/202232鹽酸利多卡因（麻醉作用比鹽酸普魯卡因強(qiáng)2倍） 硝化還原?；被甥}7/25/20224 8.2 鎮(zhèn)靜催眠藥 一巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥的合成合成通法： 123456鎮(zhèn)靜藥和催眠藥間并沒有明顯的界限，只有量的差別。巴比土酸5位上H被取代后才顯示出藥物活性7/25/20225酯縮合烴化苯巴比妥 與脲縮合以氯化芐為起始原料經(jīng)氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中-碳上的活潑氫

2、與不含-氫的二元酸酯，在醇鈉作用下進(jìn)行克萊森酯縮合，加熱脫碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烴化方法引入乙基，最后與脲縮合，即得苯巴比妥 7/25/20226六亞甲基四銨鹽酸鹽 二苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜劑1地西泮 3-苯基-5-氯苯鄰甲內(nèi)酰胺(彭司勛，藥物化學(xué)40-41頁）乙酰氯縮合甲基化還原擴(kuò)環(huán)三個(gè)共軛雙鍵七元環(huán)叫卓7/25/202272奧沙西泮 醇解7/25/20228三其他類鎮(zhèn)靜催眠藥 扎來普隆 二甲基甲酰胺縮醛咪唑酰胺化3乙酰基苯胺 烷基化羥醛縮合環(huán)合 7/25/202298.3 精神神經(jīng)疾病治療藥 用于治療精神分裂、抑郁癥及其焦慮不安等，主要影響精神及行為的藥物。臨床上分為三大

3、類： 抗精神病藥 抗抑郁藥 抗焦慮藥7/25/2022104.3 精神神經(jīng)疾病治療藥 一抗精神病藥1鹽酸氯丙嗪 脫羧（酚噻嗪類） 重氮化脫氮氨解氨解或烷基化7/25/2022112氯普噻噸 Cl將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成噻噸類，亦稱硫雜蒽類。氯普噻噸有順反異構(gòu)，順式活性高于反式7倍，二者可用石油醚分離 ，反式也可在硫酸作用下轉(zhuǎn)變成順式。吩噻嗪7/25/202212二非經(jīng)典抗精神病藥物氯氮平 （ 苯二氮卓類抗精神病藥） 還原硝基N-甲基哌嗪酰胺化親核加成成環(huán)7/25/202213三抗抑郁藥我國抑郁癥在所有疾病負(fù)擔(dān)中占到第四位，到2020年將占所有疾病負(fù)擔(dān)的第二位，

4、目前抑郁癥已占青壯年疾病負(fù)擔(dān)的第二位。抑郁癥主要是情緒疾病和情感疾病10月10號(hào)“世界精神健康日”：03年主題是“精神健康從了解開始抑郁影響每個(gè)人”。04年主題是“關(guān)注青少年精神健康”。抑郁癥的終身患病率高達(dá)3259，我國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束生命，其中80的自殺者患有抑郁癥。7/25/202214鹽酸阿米替林 （去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑） 當(dāng)人體腦內(nèi)腎上腺素能突出部位的去甲腎上腺素相對(duì)減少時(shí)，產(chǎn)生抑郁癥狀。去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑主要為三環(huán)類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有三個(gè)環(huán)，并且具有一個(gè)叔胺或仲胺側(cè)鏈。 二苯并環(huán)庚二烯酮7/25/202215酚酞7/25/2022167/25/202217

5、 8.4 鎮(zhèn)痛藥 藥結(jié)構(gòu)類型：?jiǎn)岱阮惿飰A，嗎啡半合成衍生物，全合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡是一個(gè)歷史悠久的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，但藥理作用過于廣泛，作用專一性不強(qiáng)，并有成癮性和嚴(yán)重的呼吸抑制等缺點(diǎn)。自闡明嗎啡結(jié)構(gòu)后，從1929年以來進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，首先做了一些結(jié)構(gòu)修飾（structural modification）工作，通過對(duì)功能團(tuán)的改變發(fā)現(xiàn)作用好，副作用小的半合成衍生物。嗎啡半合成衍生物保留了嗎啡的基本母環(huán)，但結(jié)構(gòu)復(fù)雜，全合成困難，天然原料的來源受限制，同時(shí)普遍沒有解決嗎啡毒性大，易成癮等問題。故著手簡(jiǎn)化嗎啡結(jié)構(gòu)，尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、不成癮的全合成代用品，發(fā)現(xiàn)了幾大類合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡結(jié)構(gòu)7/25/202218 8

6、.4 鎮(zhèn)痛藥 枸櫞酸芬太尼 枸櫞酸還原邁克爾加成酯縮合環(huán)合成環(huán)水解脫羧羰基親核加成還原丙?；甥}苯乙睛7/25/202219鹽酸美沙酮 美沙酮(methadone)只保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)與堿性氮原子，將其余的四環(huán)均斷開，形成一類具有鎮(zhèn)痛活性的開鏈化合物。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的23倍、可以口服，作用時(shí)間長(zhǎng)，但有成癮性。美沙酮雖為開鏈化合物，但其結(jié)構(gòu)可形成環(huán)狀，仍與嗎啡結(jié)構(gòu)之間有相近之處。有效劑量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒藥。（氨基酮類） 7/25/202220 8.5 非甾體抗炎藥 一、解熱鎮(zhèn)痛藥 對(duì)乙酰氨基酚，撲熱息痛 路線（1）路線（2）路線（3）特點(diǎn)是一次合成，含量高，無污染 因有二氧化氮

7、產(chǎn)生對(duì)設(shè)備要求高7/25/202221二、非甾體抗炎藥1阿司匹林 7/25/2022222吲哚美辛 對(duì)甲氧基苯胺重氮化還原肼酰化堿置換環(huán)合此路線可減少反應(yīng)中肼的生成和醇解兩步反應(yīng)二、非甾體抗炎藥7/25/2022233.雙氯芬酸鈉 （扶他林，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ，痛風(fēng)）水解開環(huán)酰胺化，在與苯環(huán)付克烷基化二、非甾體抗炎藥7/25/2022244布洛芬（治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎） 它的消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用比乙酰水楊酸強(qiáng)16-32倍。但副作用很小，適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本品的合成分為異丁苯的合成和-甲基乙酸基的引入兩個(gè)步驟。 二、非甾體抗炎藥乙?；―arzens反應(yīng)）堿性水解酸化脫羧氧化酸化7/25/202

8、225 8.6 作用于腎上腺素受體的藥腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)解血壓、心率、心力、胃腸運(yùn)動(dòng)和支氣管平滑肌張力等生理功能上起著重要的作用。擬腎上腺素藥是指一類與腎上腺素能受體興奮時(shí)有相似作用的藥物。也稱擬交感作用藥。又因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中多含有氨基，所以又叫擬交感胺。 7/25/202226 8.6 作用于腎上腺素受體的藥一、擬腎上腺素藥（腎上腺素受體激動(dòng)劑）1腎上腺素 ?；被€原必要的結(jié)構(gòu)構(gòu)型影響R-型較強(qiáng)（45倍）右消旋擴(kuò)張外周血管基團(tuán)越大，選擇性越大7/25/2022272鹽酸多巴胺 選擇性血管擴(kuò)張藥，臨床上用作抗休克藥，常用于心肌梗塞、創(chuàng)傷、腎功能衰竭等。口服無效、作用短暫。一、擬腎上腺素

9、藥香草醛縮合反應(yīng)還原去甲基7/25/2022283鹽酸可樂定主治高血壓急癥硫氰酸銨2,6-二氯苯基硫脲甲基化（異硫脲）縮合成鹽一、擬腎上腺素藥7/25/2022294鹽酸多巴酚丁胺 一、擬腎上腺素藥羥醛縮合還原雙鍵羰基與胺加成縮合還原去甲基鹽化7/25/2022305鹽酸沙丁醇胺 用于防治支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。 氯甲基化酯化溴代縮合水解催化氫化一、擬腎上腺素藥7/25/202231抗腎上腺素藥能阻斷腎上腺素受體，又稱為腎上腺素受體阻斷劑。能對(duì)抗腎上腺 素和去甲腎上腺素等作用的一類藥物。 此類藥物能在受體水平拮抗腎上腺素 能神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素的作用。擬腎上腺素藥物

10、的作用主要表現(xiàn)為收縮血管、心跳加速、血壓升高、舒張、馳緩支氣管與腸胃肌，故臨床上用作升壓藥、抗休克藥，平喘藥和止血藥。 二、抗腎上腺素7/25/202232二、抗腎上腺素1鹽酸哌唑嗪 治療輕、中度高血壓，常與利尿藥合用。也用于充血性心力衰竭、麥角胺過量 氰酸鈉縮合氯代氨基化（氨解）氨基化（氨解）7/25/2022332.鹽酸普萘洛爾 本品為-受體阻斷藥，阻斷心肌的受體，減慢心率,抑制心臟收縮力與傳導(dǎo)、循環(huán)血量減少、心肌耗氧量降低。臨床主要用于治療多種原因所致的心律失常，也可用于心絞痛高血壓嗜鉻細(xì)胞瘤(手術(shù)前準(zhǔn)備)等。 威廉遜反應(yīng)環(huán)氧開環(huán)成鹽二、抗腎上腺素7/25/2022343氯貝丁酯 氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板對(duì)ADP和腎上腺素導(dǎo)致聚集的敏感性，并可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。它還可延長(zhǎng)血小板壽期?？蓡为?dú)應(yīng)用或與抗凝劑合用于缺血性心臟病人縮合機(jī)理酯化酯化對(duì)氯苯酚出發(fā)苯酚出發(fā)（1）（2）7/25/202235人有