纖維素醚類一羧甲基纖維素鈉課件

1、藥用高分子材料學(xué) 主講:劉文教授 2008年3月-7月厚德 明志 篤學(xué) 力行全國(guó)高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 一、淀粉 (一)來(lái)源與制法 淀粉(starch)廣泛存在于綠色植物的須根和種子中，根據(jù)植物種類、部位、含量不同，各以特有形狀的淀粉粒而存在。在玉米、麥和米中，約含淀粉75%以上，馬鈴薯、甘薯和許多豆類中淀粉含量也很多。藥用淀粉多以玉米淀粉為主，中國(guó)是玉米生產(chǎn)大國(guó)，年產(chǎn)量650萬(wàn)噸以上，我國(guó)藥用淀粉年產(chǎn)量在萬(wàn)噸以上，尤其是近年來(lái)，在引進(jìn)國(guó)外先進(jìn)設(shè)備的基礎(chǔ)上，大大提高了麩質(zhì)分離和精制工序的效率，使淀粉質(zhì)量有進(jìn)一步提高。 近年來(lái)，

2、由于化學(xué)合成輔料的問(wèn)世，出現(xiàn)了新輔料部分取代藥用淀粉的趨勢(shì)，但淀粉目前仍然是主要的藥用輔料，因?yàn)樗哂性S多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。如無(wú)毒無(wú)味，價(jià)格低廉，來(lái)源廣泛，供應(yīng)十分穩(wěn)定。故迄今為止，仍不失力量基本的藥用輔料之一。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 淀粉的生產(chǎn)主要是物理過(guò)程，其工藝過(guò)程有以下幾部分:(1)原料預(yù)處理：將玉米篩選，風(fēng)力除塵，水洗，磁力吸 鐵，除去機(jī)械性雜質(zhì)。(2)浸泡：用0.25%-0.30%的亞硫酸，于48-50將玉米浸泡2 天以上，使玉米軟化并除去可溶性雜質(zhì)。(3)粗破碎：將脫胚機(jī)使玉米破碎成10-12瓣，但不能損壞胚 芽，用分離器分離去胚芽。(4

3、)細(xì)研磨：將玉蜀黍稀漿用錘式粉碎機(jī)及金剛砂磨進(jìn)行細(xì) 研磨，用曲篩、轉(zhuǎn)筒等設(shè)備過(guò)篩，得粗淀粉乳。(5)分離、脫水、干燥：將粗淀粉乳經(jīng)細(xì)斜槽和真空吸 濾器分離去蛋白質(zhì)，于低壓低溫干燥1-1.5h，經(jīng)粉碎 過(guò)篩可得水分在13%的淀粉。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 (二)化學(xué)結(jié)構(gòu) 淀粉是天然存在的糖類，它是由兩種多糖分子組成，一為直鏈淀粉(amylose)，一為支鏈淀粉(amylopectin)，它們的結(jié)構(gòu)單元是D-吡南環(huán)形葡萄糖：直鏈淀粉 是以-1，4苷鍵連接的葡萄糖單元，分子量 為3.2l04-1.61O5，此值相當(dāng)于聚合度n為200- 980，直鏈淀粉由

4、于分子內(nèi)氫鍵作用，鏈卷曲成螺旋 形，每個(gè)螺旋圈大約有6個(gè)葡萄糖單元。支鏈淀粉 是由D-葡萄糖聚合而成的分支狀淀粉，其直鏈部分也為-1，4苷鍵，而分支處則為-1，6苷鍵，支鏈淀粉的分子量較大，根據(jù)分支程度的不同，平均分子量范圍在1000萬(wàn)-2億，相當(dāng)于聚合度為5萬(wàn)-100萬(wàn)，一般認(rèn)為每隔15個(gè)單元，就有一個(gè)-1，6苷鍵接出的分支。支鏈淀粉分子的形狀如高粱穗，小分支極多，估計(jì)至少在50個(gè)以上。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 在各種淀粉中，直鏈淀粉約占20%-25%，支鏈淀粉約占75%-85%。 淀粉是葡萄糖的聚合物，每個(gè)葡萄糖單元中含有2個(gè)仲醇和1個(gè)伯醇，在

5、每一個(gè)分子的末端單元，有3個(gè)仲醇和1個(gè)伯醇，而首端單元含有2個(gè)仲醇和1個(gè)伯醇，1個(gè)內(nèi)縮醛輕基，這些醇基與一般醇類(如甲醇，乙醇)一樣能進(jìn)行酯化或醚化反應(yīng)，20世紀(jì)以來(lái)將淀粉改性為醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、琥珀酸酯、油酸酯，甲基丙烯酸酯和乙基醚，氰乙基醚，羥丙基醚等衍生物相繼取得成功，但對(duì)其他的研究還不充分，它們?cè)卺t(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用遠(yuǎn)不如纖維素衍生物廣泛。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)性質(zhì)1形態(tài)與物理常數(shù)2淀粉的溶解性、含水量與氫鍵作用力3淀粉的吸濕與解吸4淀粉的水化、膨脹、糊化5淀粉的回升（老化、凝沉 ）第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚

6、德 明志 篤學(xué) 力行(三)性質(zhì)1形態(tài)與物理常數(shù)2淀粉的溶解性、含水量與氫鍵作用力3淀粉的吸濕與解吸4淀粉的水化、膨脹、糊化5淀粉的回升（老化、凝沉 ） 玉米淀粉為白色結(jié)晶粉末，顯微鏡下觀察其顆粒呈球壯或多角形，平均粒徑為10-15m，堆密度0.462ml-1，實(shí)密度為0.658ml-1，比表面積0.5-0.72m2g-1，吸水后體積增加78%，流動(dòng)性不良，流動(dòng)速度為10.8-11.7s-1。淀粉在干燥處切不受熱時(shí)，性質(zhì)穩(wěn)定。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)性質(zhì)1形態(tài)與物理常數(shù)2淀粉的溶解性、含水量與氫鍵作用力3淀粉的吸濕與解吸4淀粉的水化、膨脹、糊化

7、5淀粉的回升（老化、凝沉 ）溶解性：淀粉的表面由于其葡萄糖單元的羥基排列于內(nèi)側(cè)，故呈微弱的親水性并能分散與水，2%的水混合液Ph為5.5-6.5，與水的接觸角為80.5-85.0，淀粉不溶于水、乙醇、乙醚。含水量：在常溫、常壓下，淀粉有一定的平衡水分，各類淀粉為10-12%，薯類為17-18%盡管淀粉含有如此高的水分，但確不顯示潮濕而呈干燥的粉末狀，這主要是淀粉中的葡萄糖單元存在的眾多醇羥基與水分子相互作用形成氫鍵的緣故。氫鍵：不同淀粉的含水量存在差異，這是由于淀粉分之中羥基自行締合及與水締合程度不同所致，例如玉米淀粉分子中的羥基與羥基自行締合的程度比馬鈴薯淀粉分子大淀粉剩余的能夠與水分子形成

8、締合氫鍵的游離羥基數(shù)目相對(duì)較少，因而含水量較低。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)性質(zhì)1形態(tài)與物理常數(shù)2淀粉的溶解性、含水量與氫鍵作用力3淀粉的吸濕與解吸4淀粉的水化、膨脹、糊化5淀粉的回升（老化、凝沉 ）吸濕：淀粉中含水量受空氣濕度和溫度的影響，陰雨天，空氣對(duì)濕度較高，淀粉中的含水量增加；天氣干燥，則淀粉含水量減少。在一定的相對(duì)濕度和溫度條件下，淀粉吸收水分與釋放水分達(dá)到平衡，此時(shí)淀粉所含的水分稱為平衡水分。在常溫常壓下，各類淀粉的平衡水分為10-15%，薯類為17-18%。用做稀釋劑的淀粉和崩解劑的淀粉，宜用平衡水分下的玉米淀粉。解吸：淀粉中存在的

9、水，分為自由水和結(jié)合水兩種狀態(tài)，自由水保留在物體團(tuán)粒間或孔隙內(nèi)，仍具有普通水的性質(zhì)，歲環(huán)境的變化而變化，這種水與吸附的物質(zhì)只是表面接觸，它具有生理活性，可被微生物利用，排除這部分水，就有可能改變物質(zhì)的物理性質(zhì)。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)性質(zhì)1形態(tài)與物理常數(shù)2淀粉的溶解性、含水量與氫鍵作用力3淀粉的吸濕與解吸4淀粉的水化、膨脹、糊化5淀粉的回升（老化、凝沉 ）水化：淀粉顆粒中的淀粉分子有 的處于有序態(tài)（晶態(tài)），有 的處于無(wú)序態(tài)（非晶態(tài)）它 們構(gòu)成淀粉顆粒的結(jié)晶相和 無(wú)定性相，無(wú)定性相是親水 的，進(jìn)入水中就吸水，先是 有限的可以膨脹，而后是整 個(gè)顆

10、粒膨脹。膨脹：淀粉在60-80熱水中， 能發(fā)生膨脹，直鏈淀粉分子 從淀粉粒中向水中擴(kuò)散，形 成膠體溶液，而支鏈淀粉則 仍以淀粉粒殘余的形式保留 在水中。糊化： 第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 在淀粉粒中，支鏈淀 粉構(gòu)成有序的立體網(wǎng)絡(luò)，其 中間為直鏈淀粉占據(jù)，在熱 水中，處于無(wú)序狀態(tài)的螺旋結(jié)構(gòu)的直鏈淀粉分子，伸展成線形，脫離網(wǎng)絡(luò)，故而分散于水中，而分離了直鏈淀粉的支鏈淀粉粒，在熱水中加熱并加攪拌后可形成穩(wěn)定的粘稠膠體溶液，冷卻后仍然不變化，這種支鏈淀粉經(jīng)脫水干燥后，粉碎成粉末，仍易在涼水中溶脹并分散成膠體溶液；而分離出來(lái)的直鏈淀粉分散液雖經(jīng)同樣的處理，在熱

11、水中也不復(fù)溶。這種現(xiàn)象原因是什么？第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)性質(zhì)1形態(tài)與物理常數(shù)2淀粉的溶解性、含水量與氫鍵作用力3淀粉的吸濕與解吸4淀粉的水化、膨脹、糊化5淀粉的回升（老化、凝沉 ）糊化： 若不實(shí)施直鏈淀粉與支鏈淀粉的分離，在過(guò)量水中，淀粉加熱至60-80，則顆粒吸水膨脹，至某一溫度時(shí)，整個(gè)顆粒突然大量膨化、破裂，晶體結(jié)構(gòu)消失，最終變成粘稠的糊，這種現(xiàn)象成為“糊化”，相應(yīng)的溫度稱為“糊化溫度”。 直鏈淀粉占有的比例大，糊化困難，甚至高壓鍋內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間處理也不溶解，支鏈淀粉比例較大時(shí)，教容易使淀粉粒破裂。 水化 膨脹 第四章 藥用天然高分子材料第一

12、節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)性質(zhì)1形態(tài)與物理常數(shù)2淀粉的溶解性、含水量與氫鍵作用力3淀粉的吸濕與解吸4淀粉的水化、膨脹、糊化5淀粉的回升（老化、凝沉 ）糊化： 若不實(shí)施直鏈淀粉與支鏈淀粉的分離，在過(guò)量水中，淀粉加熱至60-80，則顆粒吸水膨脹，至某一溫度時(shí)，整個(gè)顆粒突然大量膨化、破裂，晶體結(jié)構(gòu)消失，最終變成粘稠的糊，這種現(xiàn)象成為“糊化”，相應(yīng)的溫度稱為“糊化溫度”。 直鏈淀粉占有的比例大，糊化困難，甚至高壓鍋內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間處理也不溶解，支鏈淀粉比例較大時(shí)，教容易使淀粉粒破裂。 糊化的本質(zhì)：水分子加入淀粉粒中，結(jié)晶相和無(wú)定性相的淀粉分子之間的氫鍵斷裂，破壞了締合狀態(tài)，分散在水中成為親

13、水膠體。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)性質(zhì)1形態(tài)與物理常數(shù)2淀粉的溶解性、含水量與氫鍵作用力3淀粉的吸濕與解吸4淀粉的水化、膨脹、糊化5淀粉的回升（老化、凝沉 ） 淀粉糊或淀粉稀溶液在低溫靜置一段時(shí)間，會(huì)變成不透明的凝膠或析出沉淀，這種現(xiàn)象稱為回升或老化，形成的淀粉稱為“回升淀粉”。 老化可視為糊化的逆轉(zhuǎn)，但老化不能是淀粉徹底逆轉(zhuǎn)復(fù)原成生淀粉的結(jié)構(gòu)狀態(tài)。 回升的本質(zhì)是：糊化的淀粉在溫度降低時(shí)分子運(yùn)動(dòng)速度降低，直鏈淀粉分子和支鏈淀粉分子的分枝趨于平行排列，相互靠攏，彼此以氫鍵結(jié)合，重新組成混合的微晶束，它們與水的親和力下降，故易從水中分離，濃度低時(shí)析

14、出沉淀，濃度高時(shí)，由于氫鍵作用，糊化分子又自動(dòng)排列，構(gòu)成致密的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，便形成凝膠體。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(四)應(yīng)用 淀粉在藥物制劑中主要用作片劑的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑，崩解劑。用量在3%-15%，粘合劑用量在5%-25%。 淀粉應(yīng)用安全無(wú)毒，同時(shí)藥典品不得檢出大腸桿菌、活蛹，1g淀粉含霉菌應(yīng)在100個(gè)以下，雜菌不得多于1000個(gè)。 英國(guó)藥典現(xiàn)收載的可滅菌玉米淀粉是玉米淀粉經(jīng)化學(xué)及物理改性后的淀粉，遇水或蒸汽滅菌不糊化，是供某些醫(yī)療用途的改性淀粉。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行二、糊精(一)

15、來(lái)源與制法 淀粉很易水解，與水加熱即可引起分子的裂解；與無(wú)機(jī)酸共熱時(shí)，可徹底水解為糊精或葡萄糖。淀粉水解是大分子逐步降解為小分子的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程的中間產(chǎn)物總稱為糊精，糊精分子有大小之分，根據(jù)它們遇碘-碘化鉀溶液產(chǎn)生的顏色不同，分為藍(lán)糊精、紅糊精和無(wú)色糊精等，其分子量由4.5103-8.5104不等。 在藥劑學(xué)中應(yīng)用的糊精有白糊精和黃糊精。酸水解一般用稀硝酸，因鹽酸含氯離子影響藥物制劑氯化物雜質(zhì)測(cè)定。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 糊精的制法是在干燥狀態(tài)下將淀粉水解，其過(guò)程有四步：酸化、預(yù)干燥、糊精化及冷卻。 生產(chǎn)時(shí)，加熱溫度不得過(guò)高，酸在淀粉中的分布應(yīng)保

16、證均勻，一般用0.05%-0.15%硝酸噴霧，由于淀粉原料一般含水分在10%-18%，故需預(yù)干燥，在此過(guò)程要保持加熱溫度均勻(用蒸氣夾層或油夾層加熱)，并可在容器上方吹熱風(fēng)以加速除去揮發(fā)物及水分。 淀粉轉(zhuǎn)化成糊精可因用酸量、加熱溫度及淀粉含水量等不同，而得不同粘度的產(chǎn)品，其轉(zhuǎn)化條件見(jiàn)表4-1。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(二)性質(zhì) 糊精為白色、淡黃色粉末。堆密度為0.8g/cm3，實(shí)密度為0.91g/cm3，熔點(diǎn)178(并伴隨分解)，含水量5%(W/W)。不溶于乙醇(95)、乙醚，緩緩溶于水，國(guó)內(nèi)習(xí)慣上稱高粘度糊精者，其水溶物約為80%。糊精易溶于熱水

17、，水溶液煮沸變稀，呈膠漿狀，放冷粘度增加，顯觸變性，原因是糊精中含有生產(chǎn)時(shí)殘留的微量無(wú)機(jī)酸。在干燥態(tài)或制成膠漿后粘度緩緩下降。本品應(yīng)放置在陰涼、干燥處密閉保存。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)應(yīng)用 糊精在藥劑學(xué)中可作為片劑或膠囊劑的稀釋劑，片劑的粘合劑，也可作為口服液體制劑或混懸劑的增粘劑。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 三、預(yù)膠化淀粉(一)來(lái)源與制法 預(yù)膠化淀粉(prepelatinized)又稱部分化淀粉、可壓性淀粉，它是淀粉經(jīng)物理或化學(xué)改性，有水存在下，淀粉粒全部或部分破壞的產(chǎn)物。 工業(yè)生產(chǎn)的預(yù)膠化淀粉有

18、好幾種型號(hào)，預(yù)膠化玉米淀粉簡(jiǎn)稱為PCS(Pregelation cornstarch)。我國(guó)目前供藥用的產(chǎn)品是部分預(yù)膠化淀粉，它的制法是：1將藥用淀粉加水混勻，在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備中，控制加工溫度在35以下，破壞淀粉粒，部分脫水制得，使含水量降至10%-14%。2另一種制法是將淀粉的水混懸液(42%)加熱(62-72)，破壞淀粉粒，間或加入少量凝膠化促進(jìn)劑以及表面活性劑，以減少干燥時(shí)粘結(jié)，混懸液經(jīng)鼓形干燥器干燥，粉碎即得。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 (二)性質(zhì) 預(yù)膠化淀粉有不同等級(jí)，外觀粗細(xì)不一，顏色從白至類白色不等，其主要性質(zhì)如下： 1掃描電鏡觀察，預(yù)膠化

19、淀粉的表面形態(tài)不規(guī)則，并呈現(xiàn)裂隙、凹隙等，此種結(jié)構(gòu)有利于粉末壓片時(shí)顆粒的相互嚙合； 2X-射線衍射圖譜顯示，原淀粉的結(jié)晶峰明顯消失。 3預(yù)膠化淀粉不溶于有機(jī)溶劑，微溶以至可溶于冷水，冷水中可溶物為10%-20%，它的10%水混懸液ph4.5-7.0。 4國(guó)產(chǎn)預(yù)膠化淀粉，松密度為0.5-0.6g/ml，粒度分布：無(wú)大于80目者，大于120目者占5%，95%通過(guò)120目。 5預(yù)膠化淀粉的吸濕性與淀粉相似，25及相對(duì)濕度為65%時(shí)，平衡吸濕量為13%，由于其具有保濕作用，與易吸水變質(zhì)的藥物配伍比較穩(wěn)定。 6預(yù)膠化淀粉有自身潤(rùn)滑性，流動(dòng)性比淀粉、微晶纖維素好，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品休止角為36.56預(yù)膠化淀粉有干燥

20、粘合性，可增加片劑硬度，減少脆碎度，可壓性好，彈性復(fù)原率小。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)應(yīng)用預(yù)膠化淀粉的(支鏈）在水中所形成的空間網(wǎng)狀結(jié) 1預(yù)膠化淀粉由于其中游離態(tài)支鏈淀粉潤(rùn)濕后的巨大溶脹作用和非游離態(tài)部分的變形復(fù)原作用，因此具有極好的促進(jìn)崩解作用且其崩解作用不受崩解液pH的影響；2改善藥物溶出作用，有利于生物利用度的提高；3改善成粒性能，加水后有適度粘著性，故適于流化床制粒，高速攪拌制粒，并有利于粒度均勻，成粒容易。目前主要用作片劑的粘合劑(濕法制粒應(yīng)用濃度5%-10%，直接壓片5%-20%)、崩解劑(5%-10%)，片劑及膠囊劑的稀釋劑(5%

21、-75%)和色素的展延劑等。應(yīng)用于直接壓片時(shí)，硬脂酸鎂用量不可超過(guò)0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。吸收水分吸收水分形成凝膠產(chǎn)生粘合第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 淀粉是全預(yù)膠化淀粉的一種，日本局外規(guī)也已收載，在藥劑學(xué)中只作粘合劑用。國(guó)外近年開(kāi)發(fā)的淀粉是一種加水用高壓力物理改性的淀粉，可使淀粉溶解度，壓制品的溶解度、崩解度、結(jié)合性和硬度等都大大改善。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 四、羧甲基淀粉鈉來(lái)源與制法應(yīng)用 性質(zhì) 第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行 四、羧甲基淀粉鈉來(lái)源與制法應(yīng)用

22、性質(zhì) 羧甲基淀粉鈉（CMS-Na），又稱乙醇酸鈉淀粉，為聚-葡萄糖的羧甲基醚，取代度為0.5，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4-5，其中R為一CH2COONa，羧甲基淀粉鈉含鈉量應(yīng)低于10%，一般為2.8%-4.5%，它系由淀粉在堿存在下與一氯醋酸作用而制得。 羧甲基淀粉鈉中國(guó)藥典(2000年版)二部已收載。我國(guó)浙江菱湖、遼寧丹東第二制藥廠及臺(tái)灣永信都有產(chǎn)品。 第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行四、羧甲基淀粉鈉來(lái)源與制法應(yīng)用 性質(zhì) 羧甲基淀粉鈉為白色至類白色自由流動(dòng)的粉末，松密度為0.75g/cm3以。鏡檢呈橢圓或球形顆粒，直徑30-100m，。羧甲基淀粉鈉能分散于水，形成凝

23、膠，醇中溶解度約2%，不溶于其它有機(jī)溶劑，在水中的體積能膨脹300倍。市售品有不同粘度等級(jí)。2%的混懸液ph5.5-7.5時(shí)粘度性質(zhì)最大而穩(wěn)定。pH低于2時(shí)，析出沉淀，pH高于10時(shí)，粘度下降。羧甲基淀粉鈉一般含水量在10%以下，但有較大的吸濕性，25及相對(duì)濕度為70%時(shí)的平衡吸濕量為25%，故需密閉保存，防止結(jié)塊。第四章 藥用天然高分子材料第一節(jié) 淀粉及其衍生物厚德 明志 篤學(xué) 力行四、羧甲基淀粉鈉來(lái)源與制法應(yīng)用 性質(zhì) 有人應(yīng)用CaHPO42H20為稀釋劑，覓菜紅為示蹤劑，應(yīng)用羧甲基淀粉鈉、玉蜀黍淀粉、海藻酸鈉和微晶纖維素等崩解劑作了比較研究，直接壓片制成的片劑的崩解和溶出性能如下：崩解時(shí)間

24、，羧甲基淀粉鈉海藻酸鈉玉米淀粉80%；標(biāo)簽注明0.1Pas以上者，應(yīng)5g/kg、靜脈注射LD%)0.5g/kg、腹腔注射25k/kg時(shí)對(duì)皮膚一般無(wú)刺激、無(wú)致敏性，但是有個(gè)別報(bào)告用于雌二醇透皮貼片劑時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏性接觸性皮炎。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行3應(yīng)用(1)HPC毒性 (3) L-HPC (2) HPC口服后體內(nèi) 無(wú)代謝吸收,與 純纖維素相似在制劑中，廣泛用作粘合劑和成粒劑的常用濃度為20%-60%。薄膜包衣材料常用濃度5%乙醇溶液，加上硬脂酸或軟脂酸可作增塑劑高粘度型號(hào)能延緩片劑中藥物的釋放，故往往幾種型號(hào)混合應(yīng)用充當(dāng)長(zhǎng)效制劑的骨架。 作為微

25、囊包封的膜材、混懸劑的增稠劑和保護(hù)膠體常用于透皮貼劑第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行3應(yīng)用(1)HPC毒性 (3) L-HPC (2) HPC口服后體內(nèi) 無(wú)代謝吸收,與 純纖維素相似 L-HPC是一種較新型的片劑輔料，其大鼠口服LD50為l5k/kg可作為緩釋片劑骨架；在作為崩解劑的同時(shí)，還可以提高片劑的硬度，其崩解后的顆粒也較細(xì)，因此有利于藥物的溶出，L-HPC的崩解性與胃液或腸液中的酸堿度無(wú)多大的關(guān)系。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行 (六)羥丙甲纖維素1來(lái)源與制法 來(lái)源：羥丙甲纖維素(HPMC)是纖維

26、素的部分甲基和部分聚羥丙基醚，它的主鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4-8，其中m為平均取代摩爾數(shù)。 制法：HPMC的制法與甲基纖維素、乙基纖維素相似，系以棉絨為原料，置40-60的40%-50%的氫氧化鈉溶液中浸漬，使其充分膨化，壓榨去過(guò)剩的氫氧化鈉并除去水分，制得堿纖維素，置高壓反應(yīng)釜中，與氯甲烷、環(huán)氧丙烷同時(shí)醚化而得粗品，然后經(jīng)60-90熱水反復(fù)洗凈除去反應(yīng)副產(chǎn)物氯化鈉及甲醇等，過(guò)濾千燥，粉碎成細(xì)粉。利用HPMC在水中可溶而在溫水中不溶的性質(zhì)可將副產(chǎn)物較完全地分離而制得很純的產(chǎn)品。其反應(yīng)式見(jiàn)式4-10。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行 中國(guó)藥典(2000年版)

27、二部收載，其取代基相當(dāng)于HPMC2208，我國(guó)山東肥城瑞泰化工廠有生產(chǎn)。HPMC的國(guó)外商品有Methocel(Dow公司)和Pharmacoat信越(日)化學(xué)公司等，它的甲基取代度為1.0-2.0，羥丙基平均取代摩爾數(shù)為0.1-0.34。美國(guó)藥典收載4種規(guī)格型號(hào)，它們的取代基含量見(jiàn)表4-12，其分子量在10000-150000間。 在HPMC的末尾標(biāo)上4位數(shù)即表示各種型號(hào)的標(biāo)號(hào)，分別表示不同取代基的百分含量范圍的中值，前兩位數(shù)表示甲氧基含量，后兩位數(shù)表示羥丙基含量。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行 2性質(zhì)(1)焦化溫度、玻璃化溫度及粘度 其1%水溶液

28、pH為5.8-8.0，實(shí)密度為0.5-0.7g/cm3。熔點(diǎn)190一200，焦化溫度為225-230，玻璃化溫度為170- 180，分子量不同，粘度不同，分子量大，則粘度大。(2)溶解性 HPMC溶于冷水成為粘性溶液，在熱水中的溶解性略有不同，2208不溶于85以上的熱水，2096不溶于65以上的熱水，2910不溶于60以上的熱水；HPMC不溶于乙醇、乙醚及氯仿，但溶于10%-80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液；某些型號(hào)溶于水、丙酮或二氯甲烷與異丙醇的混合液。(3)膠化點(diǎn) HPMC的膠化點(diǎn)視型號(hào)不同而異，它的水溶液加熱時(shí)，最初粘度下降，然后隨加熱時(shí)間增加，粘度上升，形成白色混濁液而膠化，

29、甲氧基取代度越小，膠化溫度越高，如2208為80C，Z9M為65記，2910為的記，其在加熱和冷卻過(guò)程中，溶膠與凝膠可產(chǎn)生可逆變化。(4)吸濕性 HPMC有一定的吸濕性，在25及相對(duì)濕度80%時(shí)，平衡吸濕量約為13%HPMC在干燥環(huán)境非常穩(wěn)定，溶液在pH3.0一11.0時(shí)也很穩(wěn)定。HPMC的粘度所度：0.1Pas，以下的產(chǎn)品為80%-120%，0.1 Pas以上的產(chǎn)品為75%-140%。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行 3應(yīng)用 HPMC為無(wú)毒、安全的藥用輔料，口服不吸收，不增加食物的熱量： （1）可用做薄膜包衣材料，視粘度等級(jí)不同，濃度在2%-10%

30、不等，低粘度級(jí)(一般用E5型號(hào))高濃度作水性薄膜包衣溶液，高粘度級(jí)用有機(jī)溶劑溶液。 （2）用作片劑粘合劑時(shí)，用量2%-5%。高粘度規(guī)格的產(chǎn)品可用于阻滯水溶性藥物的釋放。 （3）用作滴眼劑的增稠劑的濃度為0.45%一1.0%，可用作局部用制劑，如凝膏或軟膏劑的保護(hù)膠體、乳劑和混懸劑的穩(wěn)定劑等，也可作塑性繃帶的膠粘劑。制備HPMC水溶液時(shí)，如果某一規(guī)格的產(chǎn)品易于凝結(jié)，最好將HPMC先加入總體積1/5至1/3的熱水(80-90)甲，充分分散和水合，然后在冷卻的條件下，不斷攪拌，加冷水至全量。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行 三、纖維素醚的酯類(一)羥丙甲纖

31、維素酞酸酯1來(lái)源與制法來(lái)源：羥丙甲纖維素酞酸酯是HPMC的酞酸半酯，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4-8。不同規(guī)格的HPMCP含有甲氧基、羥丙氧基和羧苯甲酚基百分比見(jiàn)表4-14。制法：HPMCP是HPMC與酞酸在冰醋酸中，以無(wú)水醋酸鈉為催化劑酯化而得。 它的型號(hào)命名是在HPMCP后附上6位數(shù)的標(biāo)號(hào)，分別表示不同取代基百分含量范圍的中值，前兩位數(shù)表示甲氧基，中間兩位數(shù)表示羥丙基，后面兩位數(shù)表示酞酚基。HPMCP的分子量在2-20萬(wàn)。美國(guó)NF和日本藥典收載本品，它的主鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4-8。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行 2性質(zhì)(1)一般形狀及熔點(diǎn)、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 HP

32、MCP為白色或米黃色的片狀物或顆粒，無(wú)臭，微有酸味或異味，有潮解性，熔點(diǎn)150，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在133-137。(2)溶解性及吸水性 HPMCP不溶于水和酸性溶液，不溶于己烷，但易溶于丙酮/甲醇、丙酮/乙醇或甲醇/氯甲烷混合液(1/l，W/W)，在pH為5.0-5.8以上的緩沖液中能溶解。HPMCP化學(xué)與物理性質(zhì)穩(wěn)定，與醋酸纖維素酞酸酷相比，在50放置長(zhǎng)間，游離酞酸的含量很低，經(jīng)30天，最大含量為3.15%，而醋酸纖維素酞酸酯達(dá)1268%，在弱堿性溶液中(NaHCO3，1.5%溶液)，經(jīng)70h，HPMCP只檢出酞酸1.13%，而醋酸纖維素酞酸酷在同條件下，達(dá)到3.45%。在室溫條件下，HPMC

33、P吸收水分2%-5%，在25和相對(duì)濕度為80%時(shí)，平衡吸水量為11%。(3)膜透過(guò)性 HPMCP220824為246g/(m2d)；HPMCP200731為213 g/(m2d)。HPMCP的軟化點(diǎn)200-210。HPMCP22084的抗拉強(qiáng)度為7.71kg/m2，伸長(zhǎng)率為6.1%；HPMCP200731的抗拉強(qiáng)度為7.9kg/m2，伸長(zhǎng)率為5.6%。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行 3應(yīng)用 (1)HPMCP是性能優(yōu)良的新型薄膜包衣材料。因HMCP無(wú)味，不溶于唾液，故可用作薄膜包衣以掩蓋片劑或顆粒的異味或異臭?？诜?yīng)用本品安全無(wú)毒，大鼠口服LD501

34、5g/kg。用量大約是片重的5%-10%，它不溶于胃液，但能在小腸上端快速膨化溶解，故是腸溶衣的良好材料，性能優(yōu)于CAP，常用濃度為5%-10%，溶液可用二氯甲烷與乙醇(1：1)，或乙醇與水 (0.8-0.2。應(yīng)用時(shí)不必用增塑劑，如用少量可以提高衣層的柔軟性，增塑劑有二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、酞酸乙酯或丁酯、蓖麻油、聚乙二醇等。 (2)它也可用于制備緩釋藥物的顆粒，國(guó)外已有其水分散體發(fā)售。HPMCP已先后于1981年及1985年收載人日本和美國(guó)的藥典，我國(guó)正在研制中。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行(二)醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯1來(lái)源與制法 來(lái)

35、源：醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)是HPMC的醋酸和琥珀酸混合酯。 制法：HPMCAS是以HPMC為原料，與醋酐、無(wú)水琥珀酸酯化而得，產(chǎn)物經(jīng)洗凈、干燥并粉碎成粉狀。 醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯是近些年開(kāi)發(fā)的腸溶包衣材料，日本已于1989年載入局外規(guī)(日本藥局方外醫(yī)藥品成分規(guī)格)，美國(guó)FDA也己批準(zhǔn)使用。它的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4-8。 日本信越化學(xué)公司開(kāi)發(fā)的HPMCAS，商品名Aqoat，平均分子量2.5萬(wàn)-7.4萬(wàn)，它的主要型號(hào)見(jiàn)表4-15。第四章 藥用天然高分子材料第四節(jié) 藥用纖維素衍生物各論厚德 明志 篤學(xué) 力行 2性質(zhì)(1)溶解性 HPMCAS為白色至黃白色平均粒徑在10m以下的

36、粉末，其標(biāo)準(zhǔn)型號(hào)平均粒徑約5m，標(biāo)示粘度為3-5mPas，粘度限度為標(biāo)示粘度的80%-100%。無(wú)味，有醋酸異臭。HPMCAS溶于氫氧化鈉、碳酸鈉試液，易溶于丙酮或二氯甲烷/乙醇混合液，不溶于水、乙醇和乙醚。HPMCAS在pH為5.5-7.1緩沖液中，溶解時(shí)間大都在10min以內(nèi)，最長(zhǎng)不超過(guò)30min。但表4-15中含乙酚基高的(11%)并含琥珀酰基低的(10g/kg，小鼠皮下LD5010gkg，腹腔LD50為5.2g/kg。無(wú)皮膚刺激性和眼粘膜刺激性，與人體有很好的相容性并具有促進(jìn)傷口愈合及免疫活性。 第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行文獻(xiàn)中已報(bào)道

37、的在藥劑學(xué)中的應(yīng)用有：1作為片劑的稀釋劑，改善藥物的生物利用度及壓片的流動(dòng)性、崩解性和可壓性；2作為植人劑的載體，在體內(nèi)具有可降解性；3控釋制劑的賦形劑和控釋膜材料；4微囊和微球的囊材；5抗癌藥物的復(fù)合物，并且可作外科手術(shù)縫合線的材料，它在醫(yī)藥學(xué)、化妝品工業(yè)及工農(nóng)業(yè)方面的優(yōu)異性能和多種用途,已為工業(yè)界所矚目。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 五、西黃葺膠(一)來(lái)源與制法 西黃葺膠(tragacanth)為豆科植物西黃葺膠樹(shù)(Astragalus gumifer labillardiere)及西亞(伊朗、敘利亞和土耳其等地)產(chǎn)的西葺膠樹(shù)的干枝被割傷滲

38、出的樹(shù)膠，經(jīng)干燥后，人工按片狀、帶狀挑出分為等級(jí)而得。割傷楔口的大小和位置影響滲出物的外形，自然干燥時(shí)的條件則影響膠的顏色，其中含有水不溶性多糖西黃葺糖(bassorin)約6%-70%，其余為不溶性多糖黃葺糖(tragacanthin)。黃葺糖水解可產(chǎn)生L-阿糖、L-巖藻糖、D-木糖、半乳糖和半乳糖醛酸。西黃葺膠除含上述兩類糖外，還含有少量的纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)等，西黃葺膠的分子量約為840000。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 (二)性質(zhì) 本品為扁平、層片狀帶彎曲的碎片或直、螺旋狀且厚度為0.5-2.5mm的片狀物，也可能為粉狀物(50%通過(guò)

39、Zm目篩)，呈白色至黃色，為透明，無(wú)臭，無(wú)味。本品1%水混懸液的pH為5.6。本品難溶于水、乙醇(95%)及其它有機(jī)溶劑，遇水易膨化，能增大體積10倍，遇熱水或冷水可生成粘性膠液或半凝膠。本品相對(duì)密度為1.250-1.385。 本品的粘度與產(chǎn)地、等級(jí)有關(guān)，一般情況下，其1%水溶液的粘度在l00-4000mPas(20)，溫度升高或濃度增加，粘度增加。pH5時(shí)粘度最穩(wěn)定。 本品干品穩(wěn)定，但其凝膠易染霉菌，故含水制品應(yīng)加有防腐劑，一般加0.1%苯甲酸(鈉)、0.17%對(duì)輕基苯甲羧甲酯及0.03%對(duì)羥基苯甲竣丙酯。凝膠可用熱壓滅菌，輻射滅菌顯著影響粘度。 西黃葺膠與高濃度鹽類及天然或合成的助懸劑(如

40、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、淀粉及蔗糖)有較好的相容性。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)應(yīng)用 本品供口服制劑或用作食品中乳化劑和助懸劑己有悠久歷史，無(wú)毒，大鼠口LD50為10.2g/kg?？捎糜谌楦唷⒛嗪腿閯?，其濃度需根據(jù)商品等級(jí)及處方而定。其口服外用偶有過(guò)敏報(bào)道，最近有作為心電圖導(dǎo)電膠的報(bào)道(含氯化鈉120g，西黃葺膠11g，酒石酸氫鉀5.6g，乙醇35ml，苯酚1.5g，蒸餾水400ml。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 六、黃原膠(一)來(lái)源與制法 來(lái)源：黃原膠(xanthan)是黃單抱菌屬菌X

41、anthomonas camperis用糖發(fā)酵后提制的高分子多聚糖，又稱苫百膠、漢生膠或黃單抱菌多糖。本品已收載入NFl9版及BPl998年版。 制法：與一般發(fā)酵法相似，在含有糖源、氨源、磷酸氫二鉀及適當(dāng)?shù)奈⒘吭氐呐囵B(yǎng)基中通氣培養(yǎng)。冷凍保存的菌種經(jīng)過(guò)數(shù)級(jí)繁殖并鑒別試驗(yàn)后，移種到培養(yǎng)基中。發(fā)酵培養(yǎng)至膠量增殖到一定濃度后停止，過(guò)濾除去不溶性成分（其中為不溶性無(wú)機(jī)鹽，菌體蛋白質(zhì)等）,用異丙醇結(jié)晶，洗滌，離心分離，最后將其干燥并磨碎。結(jié)構(gòu):黃原膠具有纖維素主鏈和低聚糖的側(cè)鏈，主鏈以D-葡萄糖-1，4-苷鏈相連，每隔一個(gè)葡萄糖的C3上連接一個(gè)由甘露糖-葡萄糖醛酸-甘露糖組成的側(cè)鏈，側(cè)鏈中相連的甘露糖C

42、6上帶一個(gè)乙?；?，末端有一個(gè)與C4和C6以丙酮酸縮酮連接的甘露糖。 分子量:本品分子量約為2.0106，但也有報(bào)道為1.3l07-5.0l07，可能是分子鏈間締合所致。因此準(zhǔn)確測(cè)定分子量有困難。 第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行黃原膠為乳白色或淡黃色,無(wú)臭,流動(dòng)性良好的細(xì)粉。性質(zhì)融化作用螺旋狀構(gòu)型配伍毒性溶解性 不溶于乙醇及乙醚，但遇60%以下的乙醇或丙二醇、甲醇、丙酮時(shí)，不產(chǎn)生沉淀，溶于冷水或溫水中。其在水中溶解所需的時(shí)間受一些因素的影響，如顆粒越大，pH越低，離子強(qiáng)度越高，則水化及溶解速度越慢。其1%的水溶液25時(shí)動(dòng)力粘度為12001600mP

43、a.s，可見(jiàn)其低濃度時(shí)即具有很高的粘性，這一點(diǎn)明顯地與一般高分子親水膠不同，其10g/L的水溶液在靜置時(shí)幾乎成凝膠。低濃度的電解質(zhì)對(duì)黃原膠凝膠有穩(wěn)定作用。與美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的多糖類聚合物（如瓜爾豆膠、海藻酸鈉、CMC）相比，黃原膠的假塑性更為顯著，黃原膠溶液更易由容器中傾出，這種流變學(xué)性質(zhì)有利于保持制劑產(chǎn)品的適宜性能。黃原膠水溶液pH在312和溫度在1016條件下，都很穩(wěn)定。黃原膠的水化和溶解速度與粒度有關(guān)。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行黃原膠為乳白色或淡黃色,無(wú)臭,流動(dòng)性良好的細(xì)粉性質(zhì)融化作用螺旋狀構(gòu)型配伍毒性溶解性 黃原膠無(wú)熱膠凝作用，其去離

44、子水溶液，在6070時(shí)（或在更高溫度下、有電解質(zhì)存在時(shí)），其有規(guī)則的螺旋結(jié)構(gòu)可轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)序線團(tuán)，粘度下降，此效應(yīng)稱為聚合物融化作用，該反應(yīng)是可逆的。 第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行黃原膠為乳白色或淡黃色,無(wú)臭,流動(dòng)性良好的細(xì)粉性質(zhì)融化作用螺旋狀構(gòu)型配伍毒性溶解性 黃原膠分子在溶液中具有剛性棒狀構(gòu)型或螺旋狀構(gòu)型，由于其帶有側(cè)鏈，流體動(dòng)力學(xué)體積很大，分子因氫鏈締合或復(fù)合，表現(xiàn)出很高的粘彈性，同時(shí)由于側(cè)鏈的作用，纖維素骨架受到保護(hù)，故與很多酶、酸、堿及鹽類相容性良好。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行黃原膠為乳

45、白色或淡黃色,無(wú)臭,流動(dòng)性良好的細(xì)粉性質(zhì)融化作用螺旋狀構(gòu)型配伍毒性溶解性 黃原膠為聚陰離子電解質(zhì)，與陽(yáng)離子型表面活性劑、聚合物或防腐劑配伍產(chǎn)生沉淀。陽(yáng)離子表面活性和兩性表面活動(dòng)性劑濃度在15%以上能使溶解的黃原膠沉淀。在高堿性溶液時(shí)，多價(jià)金屬離子（如鈣）能使黃原膠沉淀或膠凝，微量的硼酸鹽（300ppm）能使其膠凝，加濃的硼離子溶液或使pH降至5以下則可以避免膠疑，加乙二醇、山梨醇或甘露也能防止膠凝。 黃原膠可與大多數(shù)合成的或天然的增粘劑配伍。如果與纖維素衍生物配伍，由于黃原膠不含纖維素分解酶，可以防止纖維素衍生物的降解。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué)

46、力行黃原膠為乳白色或淡黃色,無(wú)臭,流動(dòng)性良好的細(xì)粉性質(zhì)融化作用螺旋狀構(gòu)型配伍毒性溶解性 黃原膠廣泛應(yīng)用于口服或局部用制劑，在藥劑應(yīng)用范圍內(nèi)無(wú)毒、無(wú)刺激性。黃原膠（狗口服）LD50大于20g/kg，（大鼠口服）LD50大于45g/kg。國(guó)際市場(chǎng)藥用的黃原膠具有以下典型性質(zhì)：熔點(diǎn)270并伴隨焦化；粒度 國(guó)際市場(chǎng)上的產(chǎn)品粒度一般小于250m，小于177m不低于95%（商品Rhodigel）；另一型號(hào)（Rhodigel200），粒度小于177m，小于74m不低于92%；相對(duì)密度1.600（25）；粘度12001600 mPa.s（1%水溶液，25）。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子

47、材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 (三)應(yīng)用1在液體制劑中常作為增稠劑、助懸劑和乳劑的穩(wěn)定劑，常用濃度在200-2000mg/100ml。本品與某些無(wú)機(jī)助懸劑，如硅酸鎂鋁 (按1：2-1：9配比)或某些有機(jī)膠類 (瓜爾豆膠液3：7-1：9)混合應(yīng)用，能形成流變學(xué)性質(zhì)更理想的溶膠溶液。在固體制劑中黃原膠可作粘合劑，其粘合力強(qiáng)，且不過(guò)于堅(jiān)硬，也不易出現(xiàn)裂片現(xiàn)象；作為崩解劑，有良好的膨脹性，潤(rùn)濕性和毛細(xì)管作用，常以孤)目的細(xì)粉與淀粉、微晶纖維素、聚維酮配伍，一般用量為3%-8%。本品可與不同的天然的或合成的增粘劑以不同的比例混合。黃原膠可作為親水性骨架型緩釋片材料第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然

48、藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 (三)應(yīng)用在液體制劑中在固體制劑中黃原膠可作為親水性骨架型緩釋片材料其優(yōu)異的凝膠特性對(duì)親水性骨架片性能具有重要作用，表現(xiàn)為以下三點(diǎn)：（1）快速而良好的水化作用，溶液中離子濃度增加，則水化速度變慢；（2）高度的假塑性和在多種濃度下很高的彈性模量；（3）無(wú)熱膠凝作用，其流變學(xué)性質(zhì)與溫度和離子濃度無(wú)關(guān)，在多種濃度下，溶液都能凝結(jié)。應(yīng)用的濃度不同，藥物釋放的速率也不同黃原膠的用量較高 (30%-50%)時(shí)可制得近乎零級(jí)釋放的制劑，在人工腸液中是近乎零級(jí)釋放。但疏水性藥物使用黃原膠濃度要比親水性藥物所應(yīng)用的濃度低，后者釋放的主要機(jī)理是擴(kuò)散，而前者釋放的主要機(jī)理是緩慢

49、溶蝕。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行七、透明質(zhì)酸(一)來(lái)源與制法天然的高分子多糖透明質(zhì)酸多年來(lái)作為藥物已廣泛應(yīng)用于眼科和骨科醫(yī)學(xué)實(shí)踐，近年來(lái)透明質(zhì)酸及其衍生物作為藥用輔料也得到廣泛的關(guān)注。透明質(zhì)酸存在于脊惟動(dòng)物結(jié)締組織的細(xì)胞間隙或膠骯微絲的間隙及關(guān)節(jié)滑液、眼玻璃體、人臍帶、公雞冠、皮膚等生物組織申，在動(dòng)物體內(nèi)透明質(zhì)酸的主要作用有關(guān)節(jié)的潤(rùn)滑作用、組織保水作用。透明質(zhì)酸常以蛋白復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞間隙，在雞冠和臍帶、皮膚以凝膠形式存在，在眼玻璃體和滑液中以溶解形式存在。由于采用的原料不同，具體制備過(guò)程也有很大差異，以公雞冠、人臍帶、皮膚、羊眼球?yàn)樵?/p>

50、料時(shí)，包括下列幾個(gè)主要過(guò)程：新鮮組織預(yù)處理、浸提、沉淀、精制、干燥等。浸提液一般為含抑菌劑的0.lml/L氯化鈉液，沉淀劑用乙醇或丙酮，其所用試劑也因工藝及原料不同而異。國(guó)內(nèi)透明質(zhì)酸的工業(yè)生產(chǎn)也采用微生物發(fā)酵法。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行(二)性質(zhì)透明質(zhì)酸不溶于常用的有機(jī)溶劑，有很好的親水性，遇水能高度水化，具有高度的粘彈性和假塑性，其良好的流變性對(duì)醫(yī)藥品的應(yīng)用極為有利。1PH（低于或高于7）；2透明質(zhì)酸酶；3半胱氨酸、維生素C等 還原性物質(zhì)；4紫外線等的影響使其 粘度發(fā)生不可逆的下 降。 透明質(zhì)酸溶液的粘度受到下列條件的影響：透明質(zhì)酸水溶液

51、能形成良好的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，因而具有分子篩作用。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行(三)應(yīng)用1.透明質(zhì)酸作為藥物傳遞的新輔料 近20年來(lái)引起廣泛的注意，由于其特殊的生理性能，理想的流變性，無(wú)毒，無(wú)抗原性，高度的生物相容性和體內(nèi)的可降解性，水化作用形成的粘彈性，使其成為緩釋制劑中的理想載體，雖然藥物的釋放仍是一級(jí)過(guò)程，但是藥物最初的突發(fā)性釋放大大減小，藥物可持續(xù)釋放更長(zhǎng)的時(shí)間。另一方面，透明質(zhì)酸的聚電解質(zhì)性質(zhì)與帶有陽(yáng)離子基團(tuán)的藥物相互作用在延緩藥物釋放中也有相當(dāng)?shù)淖饔?。第四?藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行2.透明質(zhì)酸

52、己應(yīng)用于眼科和皮膚科制劑 在眼用制劑中，常用高分子材料普遍存在刺激性、致炎和藥物作用時(shí)間短等缺點(diǎn)，許多水溶性聚合物(如甲基纖維素、聚乙烯醇和聚維酮等)雖都可加入滴眼液中以增加藥物與角膜的接觸時(shí)間，但其流變性、生物相容性和對(duì)眼粘膜的刺激性都不甚理想。一般在眼科制劑中用透明質(zhì)酸的濃度0.1%-0.25%即能夠增強(qiáng)角膜表面水的存留，增加角膜的潤(rùn)濕性，提高眼部用藥的生物利用度。在皮膚科制劑中，透明質(zhì)酸的基質(zhì)在皮膚表面能形成水化的粘彈性的覆蓋層，一般選用的透明質(zhì)酸分子量在1.1106-1.2106、濃度為0.1%-0.2%，分子量超過(guò)1.8106，其對(duì)藥物的滲透性就顯著降低。本品還有助于某些藥物對(duì)疾病的

53、治療，如肉芽組織的血管生成作用，在治療血管病變、動(dòng)脈瘤以及腫瘤時(shí)，可將某些藥物 (如免疫調(diào)節(jié)劑、抗腫瘤藥)加入透明質(zhì)酸凝膠栓塞劑中，使藥物在病變部位局部釋放，避免藥物的全身毒副作用，達(dá)到靶向給藥的目的。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 透明質(zhì)酸作為眼科“粘性手術(shù)”的必備藥品，已被廣泛用于各種復(fù)雜的眼科手術(shù)中；在骨科，其作為粘性補(bǔ)充液治療多種外傷性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等也取得較好的療效；在化妝品中，作為天然保濕劑，在我國(guó)市場(chǎng)上已有多種分子量的產(chǎn)品。因此它具有作為藥用輔料及輔助性藥品的多功能性。透明質(zhì)酸的一些交聯(lián)衍生物(水溶性或水不溶性的凝膠、微球和液體)

54、在20世紀(jì)80年代已經(jīng)制備成功，一種法定名稱為Hylans的醫(yī)藥制品，在粘性手術(shù)、粘性補(bǔ)充液和緩釋制劑基質(zhì)方面的應(yīng)用己顯示了其優(yōu)良的性能。但由于其價(jià)格較高，用在輔料方面顯然受限。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 八、瓊脂(一)來(lái)源與制法 瓊脂（agar）系自石花菜或紅藻類植物得到的粘液汁冷凍脫水干燥制得。 (3)切成橫切面4cm2的長(zhǎng)方柱形，日落后置室外冷凍，凍結(jié)后置日光下使水分蒸發(fā)，如此反復(fù)操作得干品。 (2)加入少量硫酸，煮沸3-4h得粘稠液，蒸發(fā)濃縮過(guò)濾，裝入固定的容器凝固或凍成塊狀。 (1)將紅藻切細(xì)，水洗除去附著的鹽分及夾雜物，日曬漂白。

55、傳統(tǒng)制法如下: 現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)法:不再采用凝膠冰凍法去水，而是將上述凝固的凍塊，用水壓機(jī)擠壓出水分，再置烘箱中干燥，而后粉碎成粉末。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 瓊脂約含60%-80%的瓊脂糖(agarose)及20%-40%的瓊脂膠agaropectin)。前者系D-半乳糖與3，6-脫水-L-半乳糖-1，4結(jié)合的瓊脂二糖作為基本單元的聚合物。瓊脂膠系由葡萄糖醛與硫酸、丙酮酸等酷化的產(chǎn)物，硫酸的其它氫原子可被鈣、鎂、鉀或鈉取代。未見(jiàn)其分子量的報(bào)告。美國(guó)、日本及我國(guó)藥典皆已收載，但有不同商品等級(jí)。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子

56、材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 (二)性質(zhì) 瓊脂為半透明白色四方柱體、細(xì)長(zhǎng)條狀或鱗片狀細(xì)片或粉末。四方柱體瓊脂(block agar)長(zhǎng)約26cm，橫切面約4cm2；條形瓊脂(strip agar)長(zhǎng)約35cm，橫切面約3mm2，此鱗片狀為約3nm的細(xì)片，外觀有皺摺及光澤，質(zhì)輕，國(guó)外商品多呈粉末狀。 1瓊脂無(wú)味，無(wú)特臭，有粘滑性。在冷水中吸水膨脹20，它的5%-10%的溶液有高粘度，在熱水中緩緩溶解，再放冷成為堅(jiān)實(shí)的優(yōu)良的凝膠(濃度0.1%以下則不能成凝膠)。 2瓊脂溶液膠凝的溫度比其凝膠融化溫度低很多。1%的瓊脂溶液于32-42凝固，其凝膠具有彈性且穩(wěn)定，但在80以下不會(huì)融化，這是瓊脂與其它海藻

57、膠不同的特點(diǎn)。 3瓊脂水溶液顯中性反應(yīng)，其凝膠呈乳白色，幾乎沒(méi)有微生物可將其代謝或產(chǎn)生使瓊脂溶解的酶。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行 (三)應(yīng)用 1本品安全無(wú)毒(FDA列為安全品GRAS)，不能被人體代謝，可作為結(jié)合劑、軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，也可用于巴布劑、膠囊劑、糖漿劑、果凍劑(1%)及乳劑。 2瓊脂作食用已有久遠(yuǎn)歷史。 3近10余年來(lái)，利用其作緩釋制劑輔料，已有報(bào)道將其在熱時(shí)與抗癌藥制成混懸液，用滴制法制成小丸或瓊脂的緩釋片，其藥物釋放遵從Higuchi模式。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行九、海藻

58、酸鈉(一)來(lái)源與制法海藻酸鈉的來(lái)源及結(jié)構(gòu)海藻酸鈉的制法 為褐藻的細(xì)胞膜組成成分，一般以鈣鹽或鎂鹽存在。海藻酸鹽類于1881年首先被發(fā)現(xiàn)，但其結(jié)構(gòu)式至1965年由于核磁共振技術(shù)的發(fā)展才被確定。海藻酸由聚-1，4-甘露糖醛酸-1，4-D-mannosyluronic acid ,M)與聚-1，4-L-古洛糖醛酸 (-1，4-L-gulosyuronic acid,G)結(jié)合的線型高聚物，分子量約為2.4x105，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4-14。(1)將原料海藻以水洗凈，除去附著的鹽分和夾雜物，切成細(xì)絲。(2)以低濃度的酸性溶液浸泡，除去鹽類及可溶性蛋白質(zhì)等水溶性成分。(3)加熱至40-50，加大碳酸氫鈉，使海

59、藻膨化成粘稠狀，此時(shí)反應(yīng)pH約為12，海藻酸鈣轉(zhuǎn)化為海藻酸鈉，反應(yīng)生成的碳酸鈣析出沉淀。為使反應(yīng)液達(dá)到高pH，也可使用一部分氫氧化鈉。(4)分離出的海藻酸鈉加水稀釋、過(guò)濾、漂白后，加少量硫酸使凝膠沉淀，將凝膠置離心機(jī)分離，除去可溶性成分后，將其混懸于甲醇中，加入計(jì)算量的氫氧化鈉或碳酸鈉中和，可得海藻酸鈉，用壓榨法除去甲醇，干燥，粉碎即得。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行相容性吸濕性粘性和流動(dòng)染菌與滅菌溶解性膠凝與交聯(lián)性質(zhì) 海藻酸鈉能緩緩溶于水形成粘稠液體，具有高粘性，其低濃度(0.5%)在低切變速度(1-100s-1)下，近似牛頓流體，其水溶液粘度

60、與pH有關(guān)，pH在4以下則凝膠化，pHl0以上則不穩(wěn)定。其具成膜的能力，膜呈透明且堅(jiān)韌。海藻酸鈉與蛋白質(zhì)、明膠、淀粉相容性好，與二價(jià)以上金屬離子形成鹽而凝固。第四章 藥用天然高分子材料第五節(jié) 其他天然藥用高分子材料厚德 明志 篤學(xué) 力行相容性吸濕性粘性和流動(dòng)染菌與滅菌溶解性膠凝與交聯(lián)性質(zhì) 海藻酸鈉與下列一些化合物有相容性，其中包括增稠劑(黃原膠、瓜爾豆膠、西黃葺膠)、合成高分子藥用材料 (如卡波沫)、糖、油脂、蠟類、一些表面活性劑 (如吐溫)和一些有機(jī)溶劑(如甘油，丙二醇，乙二醇等)。 海藻酸鈉與吡啶衍生物、結(jié)晶紫、醋(硝)酸苯汞、鈣鹽、重金屬及濃度高于5%的乙醇不相容。高濃度的電解質(zhì)及高于4