類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的規(guī)范診治f說(shuō)課材料課件

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的規(guī)范診治(Rheumatoid arthritis)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院風(fēng)濕免疫科王巧宏RA足類風(fēng)濕結(jié)節(jié)臨床特征是一種病因不明的自身免疫性疾病以對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為特征病程和病情有個(gè)體差異有時(shí)伴有多系統(tǒng)損害關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、增生形成絨毛狀突起，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等造成關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊破壞最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失骶髂關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)顳下頜關(guān)節(jié)頸關(guān)節(jié)胸鎖關(guān)節(jié)肩關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)近端指間關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)跟距關(guān)節(jié)掌趾關(guān)節(jié)早期常累及的關(guān)節(jié)晚期受影響的關(guān)節(jié)通常侵犯的關(guān)節(jié)診斷要點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、自身抗體及X線改變（及早攝包括腕關(guān)節(jié)在內(nèi)的雙

2、手相和受累關(guān)節(jié)）典型病例按1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷（不利于早期診斷）對(duì)不典型、早期RA患者，可進(jìn)行MRI，以求早期診斷X識(shí)別那些具有慢性或侵蝕性的早期炎癥性關(guān)節(jié)病人，早期開始DMARDs治療建立新診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的 正常/無(wú)癥狀 未分化關(guān)節(jié)炎期 RA臨床癥狀期 RA的最主要臨床特征-持續(xù)性、侵蝕性RA發(fā)生發(fā)展的連續(xù)過(guò)程受累關(guān)節(jié)數(shù) (0-5) 1 中大關(guān)節(jié)0 2-10 中大關(guān)節(jié)1 1-3 小關(guān)節(jié)2 4-10 小關(guān)節(jié)3 10 至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(cè) (0-3) RF或抗CCP均陰性0 RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽(yáng)性2 RF或抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽(yáng)性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間 (0-

3、1) 6周0 6周1急性期反應(yīng)物 (0-1) CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 1排除其它疾病6分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別排除其它疾病為前提強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件病程和預(yù)后的定義病程：2012年推薦：早期 (6月)、中長(zhǎng)期 (6月)2008年推薦：早期 (6月)、中期(624月) 和長(zhǎng)期(24月)預(yù)后因素：兩者相同RF和/或抗CCP抗體陽(yáng)性影像學(xué)出現(xiàn)骨破壞出現(xiàn)功能受限關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（血管炎、肺部）2012年RA治療推薦 E-RA

4、1、晨僵30分鐘2、多關(guān)節(jié)炎：14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中至少3個(gè)以上部位的關(guān)節(jié)炎3、手關(guān)節(jié)炎：腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)至少1處關(guān)節(jié)腫脹4、類風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性5、抗CCP抗體陽(yáng)性* 14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)包括：雙側(cè)肘、腕、掌指、近端指間、膝、踝和跖趾關(guān)節(jié)* 3條可診斷RA。敏感性84%；特異性87%項(xiàng)目 敏感性（%） 特異性（%）E-RA標(biāo)準(zhǔn)84872010年ACR/Eular標(biāo)準(zhǔn)79.573.31987年ACR標(biāo)準(zhǔn)5893.6E-RA分類標(biāo)準(zhǔn)、1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)、2010年標(biāo)準(zhǔn)的比較RA疾病活動(dòng)度評(píng)估指標(biāo)及臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis Care & Rese

5、arch. 2012;64(5):625-639.評(píng)估指標(biāo)疾病活動(dòng)度分級(jí)患者疾病活動(dòng)度評(píng)分(PAS) 0-10J Rheumatol2005;32:2410緩解：0-0.25低疾病活動(dòng)度：0.26-3.7中等疾病活動(dòng)度：3.71-8.0高疾病活動(dòng)度：8.0患者指數(shù)數(shù)據(jù)3常規(guī)評(píng)估 0-10Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:755緩解：0-1.0低疾病活動(dòng)度：1.0-2.0中等疾病活動(dòng)度：2.0-4.0高疾病活動(dòng)度：4.0-10臨床疾病活動(dòng)度指數(shù) 0-76.0Arthritis Res Ther 2005;7:R796緩解：2.8低疾病活動(dòng)度：2.8-10

6、中等疾病活動(dòng)度：10-22.0高疾病活動(dòng)度：22RA疾病活動(dòng)度評(píng)估指標(biāo)及臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis Care & Research. 2012;64(5):625-639.評(píng)估指標(biāo)疾病活動(dòng)度分級(jí)28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分 0-9.4ArthritisRheum 2003;49 Suppl:S214緩解：2.6低疾病活動(dòng)度：2.6且3.2中等疾病活動(dòng)度：3.2且5.1高疾病活動(dòng)度：5.1簡(jiǎn)化疾病活動(dòng)度指數(shù)(SDAI) 0-86.0 Rheumatology (Oxford) 2003;42:244緩解：3.3低疾病活動(dòng)度：3.3且11.0中等疾

7、病活動(dòng)度：11且26高疾病活動(dòng)度：26*ACR/EULAR定義的臨床緩解：壓痛關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP，mg/L)及患者整體評(píng)估每項(xiàng)評(píng)分1，或SDAI 3.3疾病緩解下列情況不能認(rèn)為病情緩解活動(dòng)性血管炎心包炎胸膜炎肌炎近期無(wú)原因的體重下降或發(fā)熱診斷要點(diǎn)鑒別診斷骨性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)銀屑病關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎其他結(jié)締組織病其他：感染性和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等足痛風(fēng)X線表現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎X線特點(diǎn)骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎X線表現(xiàn)2012年RA治療推薦 治療目標(biāo) 早期RA病人：臨床緩解 長(zhǎng)病程RA病人：低疾病活動(dòng)度RA的治療原則 藥物治療: 迅速給予NSAIDs緩解疼痛和炎癥 盡早使用DMARDs，

8、以減少或延緩骨破壞。 防止關(guān)節(jié)破壞,最大限度的提高患者的生活質(zhì)量,是最高目標(biāo). 早期治療：有效治療的窗口期，治療時(shí)機(jī)非常重要 聯(lián)合用藥：視病情可單用或選用兩種或兩種以上的DMARD聯(lián)合治療，早期DMARDs聯(lián)合治療是減少致殘的關(guān)鍵 方案?jìng)€(gè)體化 功能鍛煉 病人教育RA的治療目標(biāo)美國(guó)FDA指南中的定義 美國(guó)ACR(2002)治療指南中指出，RA治療的最終目標(biāo)應(yīng)是完全緩解完全緩解： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且連續(xù)停藥維持6個(gè)月Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15.FDA. February 1999. /cber/gdlns/rh

9、eumcln.htm.Arthritis Rheum 2002;46:328美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）無(wú)疲勞感無(wú)關(guān)節(jié)痛無(wú)關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動(dòng)痛無(wú)關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵15分鐘血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性單用A & R 2004; 50: 55Boers等隨機(jī)、多中心 （COBRA）SSZ+MTX+pred vs SSZ三聯(lián)單用Lancet 1997; 350: 309Marchesoi等隨機(jī)、單盲MTX+CsA vs MTX二聯(lián)單用Rheumatol 2003; 42: 1545Carmichael等隨機(jī)MTX+HCQ vs MTX二聯(lián)單用J Rhe

10、umatol 2002; 29: 2077Gerards等隨機(jī)、多中心、雙盲CsA+MTX vs MTX二聯(lián)單用Ann Rheum Dis 2003; 62: 291ODell等隨機(jī)、雙盲MTX+SSZ+HCQ vs MTX+SSZ vs MTX+HCQ三聯(lián)二聯(lián)A & R 2002; 46:1164Kremer等隨機(jī)、雙盲MTX+Lef vs MTX二聯(lián)單用J Rheumatol 2004; 31: 1521植物制劑雷公藤 青藤堿白芍總甙生物制劑推薦藥物更新JASVINDER A. SINGH，et al. Arthritis Care & Research. 2012;64(5):625-6

11、39.生物制劑2008年推薦2012年推薦非-TNF抑制劑非-TNF抑制劑1. Abatacept1.Abatacept阿巴西普(T細(xì)胞共刺激阻斷劑)2.Rituximab2.Rituximab利妥昔單抗(B細(xì)胞清除劑)3.Tocilizumab托珠單抗(IL-6拮抗劑)TNF抑制劑TNF抑制劑3.阿達(dá)木單抗4.阿達(dá)木單抗4.依那西普5.依那西普5.英夫利西單抗6.英夫利西單抗7.certolizumab pegol賽妥珠單抗8.Golimumab戈利木單抗 Tocilizumab : IL-6受體拮抗劑 目的：Tocilizumab與MTX單藥治療的療效比較及安全性分析 對(duì)象：活動(dòng)期RA 6

12、73例 方案：Tocilizumab 8mg/kg/4w ; 觀察24周MTX安慰劑參數(shù)： ACR20緩解率結(jié)論：療效：Tocilizumab單藥效果優(yōu)于MTX不良反應(yīng)：二者相近（感染最常見，其次為胃腸道損害）Ann Rheum Dis 2010;69:88-96AMBITION研究 II期臨床研究：評(píng)估有效性及安全性 對(duì)象：長(zhǎng)期應(yīng)用MTX效果不佳的活動(dòng)期RA 457例 6個(gè)月，隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究 方案：Syk拮抗劑100mg bidSyk拮抗劑150mg Qd安慰劑bid安慰劑Qd參數(shù)： ACR20,ACR50,ACR70結(jié)論： 療效：Syk抑制劑可以改善RA患者病情不良反應(yīng)：腹瀉、高血

13、壓、粒細(xì)胞減少N Engl J Med 2010;363:1303-12.脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑推薦建議證據(jù)水平推薦級(jí)別1 RA一經(jīng)診斷應(yīng)使用傳統(tǒng)DMARD治療1aA2 RA治療目標(biāo)： 盡可能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到臨床緩解或地活動(dòng)度 如未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)每1-3月隨診一次，及時(shí)調(diào)整方案1bA3 對(duì)于活動(dòng)性RA患者，MTX應(yīng)作為治療方案中首選藥物制劑1aA4 如MTX禁忌或不耐受，其他可以作為DMARD首選藥物1aA5 未使用過(guò)DMARD的患者，無(wú)論是否合用激素，可以考慮單藥應(yīng)用1a-A6 糖皮質(zhì)激素（逐漸加量）可與其他DMARD聯(lián)合短期應(yīng)用于初始階段1a-A7 如最初DMARD方案未達(dá)標(biāo)，或有預(yù)后不

14、良因素的患者應(yīng)考慮加用 生物制劑，當(dāng)無(wú)預(yù)后不良因素，可調(diào)整為其他DMARD5D8 對(duì)MTX或其他DMARD療效不佳的患者應(yīng)加用生物制劑1bA 目前經(jīng)驗(yàn)首選TNF拮抗劑，并與MTX聯(lián)合使用4CAnn Rheum Dis 2010;69:964-975 EULAR建議推薦建議證據(jù)水平推薦級(jí)別當(dāng)一種TNF拮抗劑治療無(wú)效時(shí)，可選用另一種TNF拮抗劑，或者 阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗1bA10 難治性RA患者對(duì)生物制劑或傳統(tǒng)DMARD有禁忌者可選擇AZA、 CsA、CTX等藥物治療，單用或聯(lián)合1aB盡管有預(yù)后不良因素的患者受益更大，但對(duì)于RA患者都應(yīng)當(dāng) 采用早期強(qiáng)效的藥物治療策略1bB12

15、如治療后患者病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減藥，首先減量或停用激 素，其次減量生物制劑，特別是生物制劑與其他傳時(shí)統(tǒng)DMARD聯(lián) 合使用3bB如果病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與患者商量，謹(jǐn)慎調(diào)整，減量MTX 或其他傳統(tǒng)DMARD4C14 有預(yù)后不良因素的且未應(yīng)用過(guò)MTX的患者，應(yīng)考慮MTX和生物制劑聯(lián)用2bC15在調(diào)整治療方案時(shí)，除疾病的活動(dòng)情況，還要考慮有無(wú)進(jìn)展性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性因素3bC治療規(guī)則總結(jié) 第I階段開始傳統(tǒng) DMARD治療 MTX ，除非有禁忌癥第II階段較差的預(yù)后因素 開始TNF 抑制劑無(wú)較差的預(yù)后因素 開始第二種合成 DMARD如果失敗, 開始TNFi第III階段轉(zhuǎn)換為第二種T

16、NF 抑制劑如果失敗，轉(zhuǎn)換為其他可選擇的生物制劑在36個(gè)月之間達(dá)到目標(biāo)Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010; doi: 10.1136/ard.2009.126532RA的外科治療滑膜切除術(shù)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)其他軟組織手術(shù)關(guān)節(jié)融合術(shù)RA其他治療：干細(xì)胞移植基因治療心理和康復(fù)治療教育注重心理治療治療方案的選擇和療效評(píng)定應(yīng)結(jié)合患者精神癥狀的改變 治療中注意！經(jīng)治療后的癥狀緩解，不等于疾病的根治近期有效不等于遠(yuǎn)期有效DMARDs可以延緩病情進(jìn)展，但亦不能治愈RA為防止病情復(fù)發(fā)原則上不停藥，但可依據(jù)病情逐漸減量維持治療,直至最終停用。預(yù)后大多數(shù)患者病程遷延頭2-3年致殘

17、率較高，3年內(nèi)關(guān)節(jié)破壞達(dá)70%積極、正確治療使80%以上的患者病情緩解只有少數(shù)患者最終致殘影響預(yù)后的指標(biāo)尚無(wú)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)，通常認(rèn)為：男性比女性預(yù)后好發(fā)病晚者較發(fā)病早者預(yù)后好起病時(shí)關(guān)節(jié)受累數(shù)多，或病程中累及關(guān)節(jié)數(shù)大于20個(gè)預(yù)后差持續(xù)高滴度類風(fēng)濕因子陽(yáng)性、持續(xù)血沉增塊、C反應(yīng)蛋白增高、血中嗜酸性粒細(xì)胞增多均提示預(yù)后差影響預(yù)后的指標(biāo)有嚴(yán)重周身癥狀（發(fā)熱、貧血、乏力）和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、鞏膜炎、間質(zhì)性肺病、心包疾病、系統(tǒng)性血管炎等內(nèi)臟損傷）預(yù)后不良短期激素治療癥狀難以控制或激素維持劑量不能減至10mg/日以下者預(yù)后差未接受合理治療者預(yù)后差A(yù)CR/ EULAR診治指南預(yù)后不良因素高滴度RF/

18、抗CCP病情高度活動(dòng)早期骨破壞根據(jù)“預(yù)后不良因素”決定治療方案-無(wú)實(shí)際指導(dǎo)意義. 1. RF/抗CCP及急性反應(yīng)物,這些指標(biāo)的陰性率可能高達(dá)40%.2.目前尚無(wú)根據(jù)“預(yù)后不良因素”進(jìn)行分層的HtH研究.3.對(duì)于任何診斷為RA的患者，建議采用強(qiáng)化治療，但特別強(qiáng)調(diào)評(píng)價(jià)藥物的風(fēng)險(xiǎn)/效果比.-A Gibofsky, Hospital for Special Surgery, NYWhy?強(qiáng)調(diào)早期RA的定義治療目標(biāo)仍是緩解和低疾病活動(dòng)度治療根據(jù)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素分層治療傳統(tǒng)DMARDs是RA治療的基石藥物強(qiáng)調(diào)了以傳統(tǒng)DMARDs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療生物制劑前景遠(yuǎn)大小結(jié)：2012年RA治療推薦病例討論患者，男性，7

19、0歲，干部多關(guān)節(jié)疼痛一月，主要累及雙肩，雙手背，左膝關(guān)節(jié)PE：雙肩壓痛，雙手背凹陷性浮腫，左膝壓痛RF(-),ANA(-)ESR,CRP升高，血清白蛋白降低 X線無(wú)明顯骨侵蝕。特殊類型RA緩和的血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴可凹性水腫綜合征（RS3PE）回紋性風(fēng)濕癥（Palindromic rheumatism）Felty綜合征并發(fā)淀粉樣變性Still病 緩和的血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴可凹性水腫綜合征（RS3PE） Syndrome of Remitting Seronegative Symmetric Synovitis with Pitting Edema（RS3PE）本病多見于老年男性,一般發(fā)病年齡70歲左右，有人認(rèn)為5570歲,男多于女.起病多突然。RS3PE臨床和實(shí)驗(yàn)檢查臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性腕關(guān)節(jié)、屈肌腱鞘炎及手關(guān)節(jié)的急性炎癥，伴手背部可凹性水腫肘、肩、髖、膝、踝及足關(guān)節(jié)可受累常類風(fēng)濕因子持續(xù)陰性通有輕度貧血血沉快，血清白蛋白降低。 X線多無(wú)明顯骨侵蝕。RS3PE治療以小劑量的糖皮質(zhì)激素治療有明確的療效。一般認(rèn)為1015mg的強(qiáng)的松即可取得良好的療效