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文檔簡(jiǎn)介

1、阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease , AD,又叫老年性癡呆,是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病,起病隱襲,病程呈慢性進(jìn)行性,是老年期癡呆最常見的一種類型。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀,嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。 AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明,特征性病理改變?yōu)锽淀粉樣蛋白沉積形成白細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié),以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。目錄1?基本簡(jiǎn)介2最新誘因3癥狀體征4臨床分期5用藥治療6飲食保健7預(yù)防護(hù)理8病理病因9疾病診斷10檢查方法11并發(fā)癥12發(fā)病機(jī)制本段最新誘因當(dāng)個(gè)灑脫“單身貴族”成為了

2、很多都市人的新選擇時(shí),發(fā)表在英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志上 的一項(xiàng)新研究卻提醒我們,你的記憶力可能會(huì)在長(zhǎng)期單身生活的日子里,悄然流逝。芬蘭科學(xué)家對(duì)1400名參與者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá) 20年的隨訪研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),無論是因?yàn)檎?不到合適對(duì)象、不想結(jié)婚、離婚還是喪偶等原因,長(zhǎng)期單身的人記憶力仿佛特別“脆 弱”,年老后很輕易出現(xiàn)比較嚴(yán)重的記憶受損或者失憶癥狀,罹患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)也較高。而與之相反,處在幸福的婚姻或是戀愛狀態(tài),則有助于維持記憶力。研究人 員表示,婚姻生活中,夫妻間的溝通互動(dòng)不僅能在不知不覺中讓大腦得到鍛煉,積 極刺激記憶力發(fā)展,還能相互填補(bǔ)“記憶漏洞”患者起病隱襲,精神改變隱匿,早期不易被家人覺察,不清楚發(fā)病的確

3、切日期,偶 遇熱性疾病、感染、手術(shù)、輕度頭部外傷或服藥患者,因出現(xiàn)異常精神錯(cuò)亂而引起 注意,也有的患者可主訴頭暈、難于表述的頭痛、多變的軀體癥狀或自主神經(jīng)癥狀 等。2逐漸發(fā)生的記憶障礙(memory impairment)或遺忘是AD的重要特征或首發(fā)癥狀。(1)近記憶障礙明顯:患者不能記憶當(dāng)天發(fā)生的日常瑣事,記不得剛做過的事或講過的話,忘記少用的名詞、約會(huì)或貴重物件放于何處,易忘記不常用的名字,常重復(fù)發(fā)問,以前熟悉的名字易搞混,詞匯減少。遠(yuǎn)事記憶可相對(duì)保留,早年不常用的詞也會(huì)失去記憶。Albert等檢查病人記憶重要政治事件日期和識(shí)別過去及當(dāng)前重要人物的照片,發(fā)現(xiàn)記憶喪失在某種程度上包括整個(gè)生命

4、期(2) Korsakoff遺忘狀態(tài):表現(xiàn)為近事遺忘,對(duì) 12min前講過的事情可完全不能 記憶,易遺忘近期接觸過的人名、地點(diǎn)和數(shù)字,為填補(bǔ)記憶空白,病人常無意地編 造情節(jié)或遠(yuǎn)事近移,出現(xiàn)錯(cuò)構(gòu)和虛構(gòu),學(xué)習(xí)和記憶新知識(shí)困難,需數(shù)周或數(shù)月重復(fù), 才能記住自己的床位和醫(yī)生或護(hù)士的姓名。檢查時(shí)重復(fù)一系列數(shù)字或詞,即時(shí)記憶 ??杀3?,短時(shí)和長(zhǎng)時(shí)記憶不完整,但仍可進(jìn)行某些長(zhǎng)時(shí)間建立的模式。認(rèn)知障礙(cognitive impairment)是AD的特征性表現(xiàn),隨病情進(jìn)展逐漸表現(xiàn)明顯。(1)語(yǔ)言功能障礙:特點(diǎn)是命名不能和聽與理解障礙的流利性失語(yǔ),口語(yǔ)由于找詞 困難而漸漸停頓,使語(yǔ)言或書寫中斷或表現(xiàn)為口語(yǔ)空洞

5、、缺乏實(shí)質(zhì)詞、冗贅而喋喋 不休;如果找不到所需的詞匯,則采用迂回說法或留下未完成的句子,如同命名障 礙;早期復(fù)述無困難,后期困難;早期保持語(yǔ)言理解力,漸漸顯出不理解和不能執(zhí) 行較復(fù)雜的指令,口語(yǔ)量減少,出現(xiàn)錯(cuò)語(yǔ)癥,交談能力減退,閱讀理解受損,朗讀 可相對(duì)保留,最后出現(xiàn)完全性失語(yǔ)。 檢查方法是讓受檢者在1min內(nèi)說出盡可能多的 蔬菜、車輛、工具和衣服名稱,AD患者常少于50個(gè)。(2)視空間功能受損:可早期出現(xiàn),表現(xiàn)為嚴(yán)重定向力障礙,在熟悉的環(huán)境中迷路 或不認(rèn)家門,不會(huì)看街路地圖,不能區(qū)別左、右或泊車;在房間里找不到自己的床, 辨別不清上衣和褲子以及衣服的上下和內(nèi)外,穿外套時(shí)手伸不進(jìn)袖子,鋪臺(tái)布時(shí)

6、不 能把臺(tái)布的角與桌子角對(duì)應(yīng);不能描述一地與另一地的方向關(guān)系,不能獨(dú)自去以前 常去的熟悉場(chǎng)所;后期連最簡(jiǎn)單的幾何圖形也不能描畫,不會(huì)使用常用物品或工具 如筷子、湯匙等,仍可保留肌力與運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)。系由于頂-枕葉功能障礙導(dǎo)致軀體與周圍環(huán)境空間關(guān)系障礙,以及一側(cè)視路內(nèi)的刺激忽略。(3)失認(rèn)及失用:可出現(xiàn)視失認(rèn)和面容失認(rèn),不能認(rèn)識(shí)親人和熟人的面孔,也可出現(xiàn)自我認(rèn)識(shí)受損,產(chǎn)生鏡子征,患者對(duì)著鏡子里自己的影子說話??沙霈F(xiàn)意向性失 用,每天晨起仍可自行刷牙,但不能按指令做刷牙動(dòng)作;以及觀念性失用,不能正 確地完成連續(xù)復(fù)雜的運(yùn)用動(dòng)作,如叼紙煙、劃火柴和點(diǎn)煙等。(4)計(jì)算力障礙:常弄錯(cuò)物品的價(jià)格、算錯(cuò)賬或付錯(cuò)錢,

7、不能平衡銀行賬戶,最后 連最簡(jiǎn)單的計(jì)算也不能完成。精神障礙(1)抑郁心境,情感淡漠、焦慮不安、興奮、欣快和失控等,主動(dòng)性減少,注意力 渙散,白天自言自語(yǔ)或大聲說話,害怕單獨(dú)留在家中,少數(shù)病人出現(xiàn)不適當(dāng)或頻繁 發(fā)笑。(2)部分病人出現(xiàn)思維和行為障礙等,如幻覺、錯(cuò)覺、片段妄想、虛構(gòu)、古怪行為、攻擊傾向及個(gè)性改變等,如懷疑自己年老虛弱的配偶有外遇,懷疑子女偷自己的錢 物或物品,把不值錢的東西當(dāng)作財(cái)寶藏匿,認(rèn)為家人作密探而產(chǎn)生敵意,不合情理 地改變意愿,持續(xù)憂慮、緊張和激惹,拒絕老朋友來訪,言行失控,冒失的風(fēng)險(xiǎn)投 資或色情行為等。(3)貪食行為,或常忽略進(jìn)食,多數(shù)病人失眠或夜間澹妄。異常行為檢查可見早

8、期患者仍保持通常儀表,遺忘、失語(yǔ)等癥狀較輕時(shí)患者活動(dòng)、行為及社 會(huì)交往無明顯異常;嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為不安、易激惹或少動(dòng),不注意衣著,不修邊幅, 個(gè)人衛(wèi)生不佳;后期仍保留習(xí)慣性自主活動(dòng),但不能執(zhí)行指令動(dòng)作。通常無錐體束征和感覺障礙,步態(tài)正常,視力、視野相對(duì)完整。如病程中出現(xiàn)偏癱或同向偏盲,應(yīng)注意是否合并腦卒中、腫瘤或硬膜下血腫等,疾病晚期可見四肢僵直、錐體束征、小步態(tài)、平衡障礙及尿便失禁等,約 5%勺患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作和帕金森綜合征,伴帕金森綜合征的患者往往不能站立和行走,整天臥床,生活完全依靠護(hù)理。3臨床分期第1期(病期13年):主要表現(xiàn)為學(xué)會(huì)新知識(shí)有障礙,遠(yuǎn)期回憶能力有損害。視空 間技能損害表現(xiàn)為圖

9、形定向障礙,結(jié)構(gòu)障礙。語(yǔ)言障礙表現(xiàn)為列述一類名詞能力差, 命名不能。人格障礙表現(xiàn)為情感淡漠。偶有易激惹或悲傷。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)正常。EEG和CT檢查表現(xiàn)均正常。第2期(病期210年):記憶力障礙表現(xiàn)為近及遠(yuǎn)記憶力明顯損害。視空間技能損 害表現(xiàn)為構(gòu)圖差??臻g定向障礙。語(yǔ)言障礙表現(xiàn)為流利型失語(yǔ)。計(jì)算力障礙表現(xiàn)為 失算。運(yùn)用能力障礙表現(xiàn)為意想運(yùn)動(dòng)性失用。人格障礙表現(xiàn)為漠不關(guān)心,淡漠。運(yùn) 動(dòng)系統(tǒng)表現(xiàn)為不安,EEG表現(xiàn)為背景腦電圖為慢節(jié)律,CT表現(xiàn)為正?;蚰X室擴(kuò)大和腦溝變寬。第3期(病期812年):此期表現(xiàn)為智能嚴(yán)重衰退,運(yùn)動(dòng)功能障礙表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直 或屈曲姿勢(shì),括約肌功能損害表現(xiàn)為尿、便失禁。EEG表現(xiàn)為彌散性

10、慢波,CT表現(xiàn)為腦室擴(kuò)大和腦溝變寬。用藥治療 由于AD的病因及發(fā)病機(jī)制未明,治療尚無特效療法,以對(duì)癥治療為主。包括藥物治療改善認(rèn)知功能及記憶障礙;對(duì)癥治療改善精神癥狀;良好的護(hù)理延緩病情進(jìn)展。藥物和康復(fù)治療以改進(jìn)認(rèn)知和記憶功能,保持患者的獨(dú)立生活能力,提高生存質(zhì)量為目的。4(1)與遞質(zhì)障礙有關(guān)的治療:針對(duì)AD患者存在遞質(zhì)系統(tǒng)障礙,學(xué)者們開展了廣泛性的治療。尤其對(duì)膽堿能系統(tǒng)缺陷的治療研究較多。為提高膽堿能活性的治療分3類:增強(qiáng)乙酰膽堿合成和釋放的突觸前用藥如膽堿和卵磷脂:許多研究顯示在一定條 件下,如在膽堿活性增加或?qū)δ憠A額外需求時(shí),增加腦內(nèi)局部膽堿和卵磷脂,能誘 導(dǎo)乙酰膽堿合成增加。認(rèn)為應(yīng)用膽

11、堿和卵磷脂的治療是可行的。尤其治療方便、安 全,已廣泛用于臨床。但多年臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對(duì)AD的癥狀有改善,結(jié)果令人失望。因?yàn)樵谡G闆r下,膽堿的攝取是飽和的,增加細(xì)胞膽堿和卵磷脂,并不能增加乙 酰膽堿的合成和釋放。限制乙酰膽堿降解以提高其活性的藥物如毒扁豆堿:毒扁豆堿是經(jīng)典的膽堿酯酶抑制劑,應(yīng)用后可增加突觸間隙乙酰膽堿的濃度,提高中樞膽堿能活性,改善 AD患 者的癥狀。臨床應(yīng)用一般從每天 6mg開始,逐漸加量。顯效范圍1024mg/d,分4 6次口服?;颊咴谟洃?、學(xué)習(xí)、行為和實(shí)際操作上似有改善。但隨治療時(shí)間延長(zhǎng),療效反而減弱,且有副作用,因而應(yīng)用有限。對(duì)1組20例AD患者長(zhǎng)期用毒扁豆堿治療,采用

12、雙盲、交叉評(píng)定療效。結(jié)果有些患者表現(xiàn)行為有改善;但用正規(guī)神經(jīng)心 理測(cè)驗(yàn)檢查,結(jié)果表明無效應(yīng)。自 Summers他克林(tacrine)( 四氫氨基口丫噬,THA)或是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強(qiáng)抗乙酰膽堿酶藥。又 因結(jié)構(gòu)上的原因還能提高乙酰膽堿釋放及延長(zhǎng)突觸前膽堿能神經(jīng)元活性,等報(bào)道他克林治療17例AD 14例的認(rèn)知缺陷明顯改善后,引起學(xué)者們更多的研究Davis等總結(jié)8篇他克林治療AD的報(bào)道。4篇肯定了他克林的療效, AD患者的認(rèn)知 功能有改善;但另4篇觀察結(jié)果認(rèn)為他克林治 AD的效果可疑或無效。結(jié)合其他作者 的研究結(jié)果,Davis等認(rèn)為他克林治療 AD時(shí),用量要充足,每天 160mg但僅1/4 的患者能

13、耐受此劑量。判斷是否有效則應(yīng)觀察 30周。治療從小劑量開始,40mg/d, 用6周,第6周增至80mg/d,第13周起,120mg/d,第19周起160mg/d。副作用是 惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、灶性肝細(xì)胞壞死。治療前及治療中,均應(yīng)檢測(cè)肝功能。突觸后用藥即膽堿能激動(dòng)劑:氯貝膽堿(氨甲酰甲膽堿)為高選擇性乙酰膽堿受體激動(dòng)劑,可顯著提高乙酰膽堿系統(tǒng)的活性。但它不通過血腦屏障,需在腹壁等處置 藥泵,或通過導(dǎo)管給予腦室內(nèi)注射。治療后患者的記憶、情緒、行為、學(xué)習(xí)和生活 自理能力可顯著改善。部分患者有惡心,少數(shù)有抑郁。關(guān)于AD的神經(jīng)遞質(zhì)障礙和有關(guān)的藥物治療已取得很大進(jìn)展。但已知藥物的治療作用小,或療效短。

14、且AD有多種遞質(zhì)系統(tǒng)障礙,應(yīng)注意有針對(duì)性地選擇用藥,或聯(lián)合用 藥。AD是皮質(zhì)神經(jīng)元進(jìn)行性變性。至病程晚期,神經(jīng)元及突觸已破壞,藥物失去靶 細(xì)胞則難以發(fā)揮作用。早期診斷及早期治療,可能對(duì)病情的發(fā)展有緩解作用,對(duì)改 善癥狀有效。(2)改善腦循環(huán)和腦代謝:學(xué)者們也試圖用改善腦代謝的藥物來治療AQ飲食保健老年癡呆食療方方1扁豆米粥 組成:扁豆20克,粳米50克。用法:扁豆洗凈,置鍋中,加清水 500毫升,加粳米,急火煮開 5分鐘,改文火煮煎30分鐘,成粥,趁熱食用。功效:補(bǔ)脾益氣。主治:老年癡呆,屬心脾兩虛型,思慮過度,面唇色淡,氣弱少言,頭暈心悸,納差者0折疊方2龍眼肉米粥組成:龍眼肉30克,粳米5

15、0克。用法:龍眼肉洗凈,置鍋中,加清水 500毫升,加粳米,急火煮開 5分鐘,改文火煮煎30分鐘,成粥,趁熱食用。功效:補(bǔ)益心脾。主治:老年癡呆,屬心脾兩虛型,思慮過度,食少心悸,頭暈、面色不華者。折疊方3肥羊肉湯組成:肥羊肉50克。用法:肥羊肉洗凈,切小塊,開水浸泡1小時(shí),去浮沫,加蔥、姜、黃酒,急火煮開2分鐘,改文火煨1小時(shí),分次食用。功效:補(bǔ)益心脾。主治:老年癡呆癥,屬心脾兩虛型,思慮過度,納差心悸,氣短少言者。折疊方4泥縱燉豆腐組成:泥縱50克,豆腐200克。用法:泥縱活殺,去內(nèi)臟,洗凈,切成小段,置碗中,加豆腐、黃酒、蔥、姜,隔水清燉30分鐘,分次食用。功效:補(bǔ)心益氣,健脾。主治:老

16、年癡呆,屬心脾兩虛型,思慮過度,納差心悸,氣短少言,周身乏力者。折疊方5銀耳瘦肉米粥500組成:銀耳20克,瘦肉50克,粳米50克。用法:銀耳洗凈備用,豬瘦肉洗凈,切成絲狀。銀耳、肉絲同置鍋中,加清水毫升,加粳米,急火煮開 3分鐘,改文火煮煎30分鐘,成粥,趁熱食用。功效:滋陰補(bǔ)虛。主治:老年癡呆,屬腎精虧虛型,足下熱痛,耳鳴耳聾,腰膝酸軟盜汗者。折疊方6杞子炒肉絲 組成:杞子20克,豬瘦肉50克。用法:杞子洗凈備用,豬瘦肉洗凈,切成絲狀。起油鍋,杞子、肉絲同炒,加黃酒。食鹽、味精,調(diào)味后即可食用。功效:滋陰益腎。主治:老年癡呆,屬腎精虧虛型,耳聾耳鳴,五心煩熱、腰膝酸軟者。折疊方7山藥燉乳鴿

17、組成:山藥20克,杞子20克,乳鴿1只。用法:山藥洗凈,切成片,杞子洗凈,乳鴿活殺,去毛去內(nèi)臟,切成小塊。山藥、杞子、乳鴿同置鍋中,加黃酒、蔥、姜,隔水清燉30分鐘,分次食用。功效:補(bǔ)腎益精。主治:老年癡呆,屬腎精虧虛型,足下熱痛,耳鳴耳聾、頭暈乏力,盜汗,口干者折疊方8松子仁米粥組成:松子仁20克,粳米50克。用法:松子去殼留仁,置鍋中,加清水 500毫升,加粳米,急火煮開 3分鐘,改文火煮煎30分鐘,成粥,趁熱食用。功效:滋補(bǔ)肝腎。主治:老年癡呆,屬腎精虧虛型,足底發(fā)熱,耳鳴耳聾,盜汗口苦者。折疊方9山藥羊肉羹組成:山藥30克,羊肉50克。用法:山藥洗凈,切成絲狀,羊肉洗凈,切成絲狀,開水

18、浸泡1小時(shí),去浮沫,撈起。山藥、羊肉同置鍋中,加清水 200毫升,急火煮開3分鐘,去浮沫,加黃酒、蔥、姜、食鹽,改文火煮煎 20分鐘,加蒜粉,調(diào)味成羹,分次食用。功效:滋補(bǔ)肝腎。主治:老年癡呆,屬腎精虧虛型,耳聾耳鳴,腰膝乏力,頭暈盜汗者。營(yíng)養(yǎng)不良和體重的維持 對(duì)于阿爾茨海默病患者是很重要的方面。多次少量進(jìn)食。攝入相同計(jì)量的食物,每天進(jìn)食5-6次比3次要容易的多。日常補(bǔ)足維生素/金屬元素。液體食物供給可能更有效。在做任何膳食更改變化前需要咨詢你的醫(yī)生。最基礎(chǔ)的吃一系列不同種類的食物。通過平衡運(yùn)動(dòng)和飲食,保持適宜的體重。低脂低膽固醇飲食。限制糖的攝入。調(diào)節(jié)飲食中鹽的含量。每天喝重約8盎司玻璃杯的

19、水(除非你有像充血性心衰等其他限制飲流量的疾?。?你可以飲用含酒精成分的飲料(但是得請(qǐng)示你的醫(yī)生)o本段預(yù)防護(hù)理老年性癡呆是老年人中危害甚大的疾病之一。隨著人的壽命不斷提高亦日漸增長(zhǎng),對(duì)此病的預(yù)防對(duì)老年人來說是非常重要的。一級(jí)預(yù)防對(duì)AD的預(yù)防由于迄今為止病因未明, 有些危險(xiǎn)因素在病因中已提到過的,有些是可以預(yù)防和干預(yù)的。如預(yù)防病毒感染,減少鋁中毒,加強(qiáng)文化修養(yǎng),減少頭外傷等。二級(jí)預(yù)防因AD確診困難,故需加強(qiáng)早期診斷技術(shù),早期進(jìn)行治療。一般認(rèn)為AD是衰老過程的加速。Jobst等對(duì)確定的和可能性大的 AD和無認(rèn)知功能缺陷的老年人每年做1次頭顱CT檢查。由不知臨床診斷者測(cè)量中部顆葉厚度。結(jié)果確定的和

20、可能性大的AD患者顆葉萎縮明顯快于無認(rèn)知缺損的老年人。故對(duì)疑有此病和確定此病的老年人, 定期做此方面的檢查,并給予積極的治療是非常必要的。三級(jí)預(yù)防雖然AD的患者的認(rèn)知功能減退, 但仍應(yīng)盡量鼓勵(lì)患者參與社會(huì)日?;顒?dòng),包括腦力和體力活動(dòng)。尤其是早期患者,盡可能多的活動(dòng)可維持和保留其能力。如演奏樂器、跳舞、打牌、打字和繪畫等,都有助于病人的生活更有樂趣,并有可能延緩疾病的 進(jìn)展,因?yàn)閲?yán)重的癡呆患者也可對(duì)熟悉的社會(huì)生活和熟悉的音樂起反應(yīng)。病理病因Alzheimer病的病因迄今不明,一般認(rèn)為AD是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病,多種因素可能參與致病,如遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因素和環(huán)境因素等。阿爾茨海默病阿爾茨海默病

21、1、神經(jīng)遞質(zhì)AD患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿 (acetylcholine , Ach)和膽堿乙酰 轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著減少,Ach由ChAT合成,皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂被認(rèn)為 是記憶障礙及其他認(rèn)知功能障礙的原因之一。Meynert基底核是新皮質(zhì)膽堿能纖維的主要來源,AD早期此區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少,是AD早期損害的主要部位,出現(xiàn)明顯持續(xù)的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴(yán)重性、老年斑數(shù)量增多及杏仁核和 腦皮質(zhì)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量有關(guān)。但對(duì)此觀點(diǎn)尚有爭(zhēng)議。AD患者腦內(nèi)毒蕈堿 M2受體和煙堿受體顯著減少,M1受體數(shù)相對(duì)保留,但功能不全,與G蛋白第二信使系統(tǒng)結(jié)合減少;止匕外,也累及非膽堿能

22、遞質(zhì),如5-羥色胺(serotonin , 5-HT)、丫-氨基丁酸(GABA)減少50%生長(zhǎng)抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine) 及5-HT受體、谷氨酸受體、生長(zhǎng)抑素受體均減少,但這些改變?yōu)樵l(fā)或繼發(fā)于神經(jīng) 元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿,或毒 蕈堿拮抗藥直接作用于突觸后受體,并未見改善。2、遺傳素質(zhì)和基因突變 10%的AD患者有明確的家族史,尤其 65歲前發(fā)病患者,故家族史是重要的危險(xiǎn)因素,有人認(rèn)為AD 一級(jí)親屬8090歲時(shí)約50%發(fā)病,風(fēng)險(xiǎn)為無家族史AD的24倍。早發(fā)性常染色體顯性異常AD相對(duì)少見,目前全球僅有

23、120個(gè)家族攜帶確定的致病基因,與 FAD發(fā)病有關(guān)的基因包括 21號(hào)、14號(hào)、1號(hào)和 19號(hào)染色體。迄今發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AD是具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳病。(1)某些家族 21號(hào)染色體上淀粉樣蛋白前體 (amyloid protein precursor , APP) 基因突變,已發(fā)現(xiàn)早發(fā)性 FAD有幾種APP基因突變,發(fā)病年齡v 65歲,極少見。(2)有些家系與14號(hào)染色體上的跨膜蛋白早老素 1(presenilin 1,PS1)基因突變有關(guān),F(xiàn)AD起病早,與30%- 50%勺早發(fā)性AD有關(guān),是55歲前發(fā)病的FAD的主要原 因,呈惡性病程。(3)已發(fā)現(xiàn)一個(gè)德國(guó)家系 FAD與位于1號(hào)染色體上的跨

24、膜蛋白早老素2(presenilin2, PS2)基因突變有關(guān),可能是 AB 142過量導(dǎo)致FAD(4)位于19號(hào)染色體上的載脂蛋白 E -4(Apo E4)等位基因多態(tài)性存在于正常人群,Apo E4等位基因可顯著增加晚發(fā) FAD或60歲以上散發(fā)性 AD的風(fēng)險(xiǎn)(表1) ; ApoE 有 3 個(gè)等位基因: 2, e 3, e4,可組成 e 4/ e 4 e 4/ e 3 e4/e2、e3/e3、 e 3/ e 2和e 2/ 2等基因型, 4增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和使發(fā)病年齡提前, 2減少AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和延遲發(fā)病年齡,ApoEe 4/ e4基因型80歲后發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)是非e 4 基因型的3倍,常在60

25、70歲發(fā)病,以上為統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果,不表示必然關(guān)系,對(duì)這些 結(jié)果的解釋必須謹(jǐn)慎,只能看作敏感因素,Apo E e 4不能簡(jiǎn)單地用于 AD的診斷。(5)其他蛋白如a 2巨球蛋白及其受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-densitylipoprotein receptorrelated protein)基因,也顯著增加老年人 AD的患病風(fēng)險(xiǎn)3、免疫調(diào)節(jié)異常 免疫系統(tǒng)激活可能是 AD病理變化的組成部分,如AD腦組織B淋巴細(xì)胞聚集,血清腦反應(yīng)抗體 (brain-reactive antibodies) 、抗 NFT抗體、人腦 S100蛋白抗體、B-AP抗體和髓鞘素堿性蛋白(MBP骯體增高。AD的B細(xì)胞池

26、擴(kuò)大, 可能反映神經(jīng)元變性和神經(jīng)組織損傷引起的免疫應(yīng)答。外周血總淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)多在正常范圍,許多患者CD4/CD8細(xì)胞比值增加,提示免疫調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞缺損。AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加,IL-2的生成與病情嚴(yán)重性有關(guān)。AD患者外周血MB可口含脂質(zhì)蛋白(PLP)反應(yīng)性IFN- 丫分泌性T細(xì)胞顯著高于對(duì)照組, CSF中MB阪應(yīng)性IFN- 丫分泌性T細(xì)胞是外周血的180倍,但這種自身應(yīng)答性 T細(xì) 胞反應(yīng)的意義還不清楚。4.環(huán)境因素 流行病學(xué)研究提示,AD的發(fā)生亦受環(huán)境因素影響,文化程度低、吸煙、 腦外傷和重金屬接觸史、母親懷孕時(shí)年齡小和一級(jí)親屬患Down綜合征等可增加患病

27、風(fēng)險(xiǎn);Apo E2等位基因、長(zhǎng)期使用雌激素和非苗體類抗炎藥可能對(duì)患病有保護(hù)作用。 年齡是AD的重要危險(xiǎn)因素,60歲后AD患病率每5年增長(zhǎng)1倍,6064歲患病率約 1% 6569歲增至約2% 7074歲約4% 7579歲約8% 8084歲約為16% 85 歲以上約35% 40%發(fā)病率也有相似增加。AD患者女性較多,可能與女性壽命較長(zhǎng) 有關(guān)。頭顱小含神經(jīng)元及突觸較少,可能是AD的危險(xiǎn)因素。疾病診斷Alzheimer病應(yīng)注意與以下疾病鑒別。1、輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)僅有記憶力障礙,無其他認(rèn)知功能障礙,如老年性健 忘。人類的單詞記憶、信息儲(chǔ)存和理解能力通常在30歲達(dá)到高峰,近事和遠(yuǎn)事記憶在整個(gè)人生

28、期保持相對(duì)穩(wěn)定,健忘是啟動(dòng)回憶困難,通過提示回憶可得到改善;遺 忘是記憶過程受損,提示也不能回憶。AD患者還伴有計(jì)算力、定向力和人格等障礙, 這在正常老年人很少見。2、澹妄 起病較急,通常由系統(tǒng)性疾病或腦卒中引起,澹妄時(shí)可意識(shí)模糊,癡呆患 者意識(shí)清楚。3、抑郁癥DSM-IV提出抑郁癥狀包括抑郁心境,訴說情緒沮喪,對(duì)各種事物缺乏興 趣和高興感,有罪或無用感;食欲改變或體重明顯減輕,睡眠障礙如失眠或睡眠過 度,活動(dòng)減少,易疲勞或體力下降,難以集中思維或優(yōu)柔寡斷;反復(fù)想到死亡或自 殺。臨床診斷抑郁心境至少要有一個(gè)癥狀,診斷重度抑郁要有5個(gè)以上癥狀,持續(xù)超過2周。4、皮克病(Pick s diseas

29、e)早期表現(xiàn)為人格改變、自知力差和社會(huì)行為衰退,遺忘、空間定向及認(rèn)知障礙出現(xiàn)較晚。CT顯示特征性額葉和顆葉萎縮,與 AD的彌漫性腦萎縮不同。5、血管性癡呆(VD)多有卒中史,認(rèn)知障礙發(fā)生在腦血管病事件后3個(gè)月內(nèi),癡呆可突然發(fā)生或呈階梯樣緩慢進(jìn)展, 神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見局灶性體征; 特殊部位如角回、 丘腦前部或旁內(nèi)側(cè)部梗死可引起癡呆,CT或MRI檢查可顯示多發(fā)梗死灶,除外其他可能病因。6、帕金森病(PD)癡呆PD患者的癡呆發(fā)病率可高達(dá) 30%表現(xiàn)為近事記憶稍好,執(zhí)行功能差,但不具有特異性,神經(jīng)影像學(xué)無鑒別價(jià)值。須注意約10%勺AD患者可發(fā)現(xiàn)Lewy小體,20%- 30%勺PD患者可見老年斑和神經(jīng)原纖

30、維纏結(jié),GuamanianParkinson癡呆綜合征患者可同時(shí)有癡呆和帕金森病癥狀,常在腦皮質(zhì)和白質(zhì)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié),老年斑和 Lewy小體不常見。7、彌漫性Lewy體癡呆(dementia with Lewybody, DLB)表現(xiàn)為帕金森病癥狀、視 幻覺、波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙,伴注意力、警覺異常,運(yùn)動(dòng)癥狀通常出現(xiàn)于精神障礙 后一年以上,患者易跌倒,對(duì)精神病藥物敏感。8、額題癡呆(FTD)較少見,起病隱襲,緩慢進(jìn)展,表現(xiàn)為情感失控、沖動(dòng)行為或 退縮,不適當(dāng)?shù)拇私游锖投Y儀舉止,不停地把能拿到的可吃或不可吃的東西放入 口中試探,食欲亢進(jìn),模仿行為等,記憶力減退較輕。Pick病是額題癡呆的一種

31、類型,病理可見新皮質(zhì)或海馬神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)銀染包涵體Pick小體。9、正常顱壓腦積水(NPH)多發(fā)生于腦部疾病如蛛網(wǎng)膜下隙出血、缺血性腦卒中、 頭顱外傷和腦感染后,或?yàn)樘匕l(fā)性。出現(xiàn)癡呆、步態(tài)障礙和排尿障礙等典型三聯(lián)癥, 癡呆表現(xiàn)以皮質(zhì)下型為主,輕度認(rèn)知功能減退,自發(fā)性活動(dòng)減少,后期情感反應(yīng)遲 鈍、記憶障礙、虛構(gòu)和定向力障礙等,可出現(xiàn)焦慮、攻擊行為和妄想。早期尿失禁、 尿頻,后期排尿不完全,尿后滴尿現(xiàn)象。CT可見腦室擴(kuò)大,腰穿腦脊液壓力正常。10、AD尚需與酒精性癡呆、顱內(nèi)腫瘤、慢性藥物中毒、肝功能衰竭、惡性貧血、甲 狀腺功能減低或亢進(jìn)、Huntington舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、神經(jīng)梅毒、C

32、JD等引起的癡呆綜合征鑒別。檢查方法實(shí)驗(yàn)室檢查:1、酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)夾心法 檢測(cè)AD患者腦脊液tau蛋白、AB蛋白,生化檢測(cè)CSF多巴胺、去甲腎上腺素、5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)及代謝產(chǎn)物水平的變化。2、PCR-RFL豉術(shù)檢測(cè)APP PS-1和PS-2基因突變有助于確診早發(fā)家族性 AD Apo E4基因明顯增加 的攜帶者可能為散發(fā)性 AD患者,但這些指標(biāo)尚不能用作疾病的臨床診斷。3、測(cè)定Apo E表型ApoE多態(tài)性是 Alzheimer病(AD)危險(xiǎn)性的重要決定因子。Shimaro等(1989)首先描述AD與e 4的關(guān)系,他們運(yùn)用IEF研究發(fā)現(xiàn)AD患者e 4頻率比對(duì)照組高2倍。此后, Ro

33、se研究組等相繼報(bào)道遲發(fā)性家族性 AD(FAD病人 4頻率增高,這些研究都描述、 證實(shí)和討論了 4與AD的關(guān)系。Schachter等(1994)率先報(bào)道百歲老人普遍拎攜帶 e 2等位基因。高齡老人攜帶e 2數(shù)量是年輕人的2倍。因此, 2基因似乎不僅可 保護(hù)人們免患AD,而且還與長(zhǎng)壽有關(guān)。其他輔助檢查1、腦電圖AD病人的腦電地形圖中,delta及theta功率彌漫性對(duì)稱性增強(qiáng),alpha 功率在大部分區(qū)域下降。2、腦CT在彌漫性腦萎縮的 CT診斷中,顆葉和海馬萎縮、下角擴(kuò)大(橫徑有助于AD病人與正常腦老化的鑒別。腦 CT可排除如由腦積水、慢性硬膜下血腫、腦腫 瘤和腦梗死等所致與 AD相似的癡呆等

34、癥狀和臨床病程的器質(zhì)性腦病。AD于早期其腦CT可能正常。AD是海馬型癡呆,尸檢和 CT可見海馬萎縮。海馬萎縮與早期記憶損害有關(guān),這預(yù)示可能發(fā)生 AQ因此,CT示海馬萎縮可作為早期診斷的標(biāo)志。采用 Meese腦脊液腔線性測(cè)量法比較兩組腦 CT數(shù)值,發(fā)現(xiàn)A D病人組較正常老人組有 明顯皮層萎縮和腦溝增寬。病人組與對(duì)照組間:額角寬度為土cm及土 cm,三腦室寬度為 mmR mm腦室腦比率為土,土,側(cè)裂寬度為土 mmR mm額溝寬度為土 mm 及土 mm縱裂寬度為土 mmR mm頂裂寬度為土 mm及 mm P值均V。病例組腦白 質(zhì)低密度為21例,占AD者的70%腦CT表現(xiàn)在AD診斷上僅為參考,但腦 C

35、T指數(shù) 的量化分析有助于鑒別腦萎縮性癡呆與正常增齡性腦萎縮,并對(duì)病情的預(yù)后估計(jì)有 幫助,也為AD病人的腦形態(tài)學(xué)改變提供了客觀依據(jù)。3、MRI腦MBI可提供大腦結(jié)構(gòu)性改變的更新的診斷信息,用MRI測(cè)顆葉前部和海馬結(jié)構(gòu)的體積,發(fā)現(xiàn)AD病人的體積明顯小于對(duì)照組。MRI測(cè)顆葉中部結(jié)構(gòu)萎縮的程度, 以區(qū)別AD與同齡對(duì)照組,其敏感性為 特異性為% MRI測(cè)乳頭體垂直直徑,發(fā)現(xiàn) AD組乳頭體有明顯萎縮。4-單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)一一SPECT研究證明,AD的腦血流恒定地減少,其減少程度與癡呆嚴(yán)重程度相關(guān)。顆、頂、枕 三級(jí)聯(lián)合皮層在認(rèn)知和學(xué)習(xí)上有重要作用。對(duì)132例認(rèn)知缺損者作隨訪研究發(fā)現(xiàn):雙顆頂區(qū)灌注減

36、少者,AD的符合率達(dá)80%觀察臨床診斷為AD者的CT和SPECT 在86病人的CT發(fā)現(xiàn)海馬及其周圍結(jié)構(gòu)萎縮的同時(shí),SPECT!示顆葉血流減少,且與其萎縮程度呈正相關(guān)。其中 10例經(jīng)病理證實(shí)為AD者均有以上表現(xiàn)。推測(cè)海馬結(jié) 構(gòu)及其周圍組織的萎縮可導(dǎo)致投射纖維的破壞和缺失,致使其對(duì)應(yīng)支配的大腦皮層 之代謝和腦血流減少。5、正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)PETPET證明AD的大腦代謝活性降低,且以聯(lián)合皮質(zhì)下降最為明顯;95病人的大腦葡萄 糖代謝下降與其癡呆的嚴(yán)重程度相一致。退行性變的癡呆,尤其是 AD代謝障礙遠(yuǎn) 在神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前就已出現(xiàn),可引起記憶和認(rèn)知改變。典型的代謝 降低區(qū)域是突出地分布在頂

37、-顆聯(lián)系皮質(zhì),此后是額葉皮質(zhì)。不影響原始皮質(zhì)、底節(jié)、 丘腦和小腦。隨疾病的進(jìn)展,顆 -頂和額聯(lián)系區(qū)的特征區(qū)域葡萄糖腦代謝率(CMRgl)降低會(huì)進(jìn)一步惡化,與癡呆嚴(yán)重程度相關(guān)。這些典型分布有助于將 AD和其他疾病的 鑒別,依靠典型的受累和非受累區(qū)域的所見可區(qū)分AD與非AD,具有極高的敏感性和特異性。PET利用這些有特異性的代謝率就可以在早期,僅有輕度的功能性異常、記憶障礙和輕度癡呆時(shí)發(fā)現(xiàn) AQ在各種試驗(yàn)的區(qū)值中,葡萄糖代謝率與臨床癥狀的 嚴(yán)重程度相關(guān)最密切。但是,感覺運(yùn)動(dòng)皮層的CMRglu并不依癡呆的程度而改變。獨(dú)特的神經(jīng)心理障礙與典型 AD分布的局部代謝紊亂范圍有明顯聯(lián)系:以記憶減退為主時(shí),雙

38、側(cè)顆葉代謝下降;語(yǔ)言障礙左題頂皮層代謝下降有關(guān);視覺結(jié)構(gòu)行為改變和 失用有右頂功能障礙。6、神經(jīng)心理學(xué)及量表檢查對(duì)癡呆的診斷與鑒別有意義,常用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental stateexamination , MMSE)韋氏成人智力量表 (WAIS-RC)、臨床癡呆評(píng)定量表 (CDR)和 Blessed行為量表(BBBS)等,神經(jīng)心理測(cè)試可確定記憶、認(rèn)知、語(yǔ)言及視空間功能 障礙的程度,建立癡呆的診斷,Hachinski缺血積分(HIS)量表用于與血管性癡呆的鑒別。并發(fā)癥 隨病情發(fā)展,患者常見合并有 抑郁癥、精神行為異常 等。另外,應(yīng)注意繼發(fā)的肺部感染、尿路感染等。AD是一種不可

39、逆的慢性進(jìn)展性疾病,現(xiàn)有的治療措施均不能逆轉(zhuǎn)發(fā)展;其進(jìn)展速度 亦無法預(yù)測(cè),且個(gè)體差異大。成活時(shí)間220年,平均7年左右,多于病和晚期死于嚴(yán)重的并發(fā)癥(如肺部感染等)o發(fā)病機(jī)制AD的臨床表現(xiàn)反映大腦皮質(zhì)神經(jīng)元變化的分布和發(fā)展。從患者尸體解剖得到的病理 材料肯定只能表現(xiàn)患者的最后期變化。疾病的過程只能以死亡時(shí)發(fā)現(xiàn)的病理改變?yōu)?基礎(chǔ),再推論出來。大體上腦有萎縮,重量常少于1000g;尤以顆、頂及前額區(qū)的萎縮最明顯。枕葉皮質(zhì)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)及軀體感覺皮質(zhì)則無明顯萎縮。冠狀切面示腦室系統(tǒng)對(duì)稱性擴(kuò)大,皮 質(zhì)變薄。組織學(xué)上,AD患者大腦皮質(zhì)神經(jīng)元不同程度地減少,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生肥 大。AD的最典型改變是神經(jīng)原纖維

40、纏結(jié)(Neurofibril tangles) 、老年斑(Senileplaque)和顆粒空泡變性(Granulovacuolar degeneration) 。神經(jīng)原纖維纏結(jié)在神經(jīng)元胞質(zhì)中,可用嗜銀染色清楚地顯示。這些嗜銀纖維最先出 現(xiàn)在胞質(zhì)的樹突底部,為粗而彎曲的纖維。以后聚集成團(tuán)或奇特的三角形和裨形。 纏結(jié)特別多見于新皮質(zhì)的錐體細(xì)胞,如額葉、顆葉以及海馬和杏仁核。電鏡檢查發(fā) 現(xiàn)纏結(jié)由成對(duì)的螺旋形細(xì)絲組成。每一神經(jīng)元細(xì)絲寬為100A(1A=,下同),而螺旋為每隔800A就有一個(gè)扭結(jié)。研究證明神經(jīng)原纖維纏結(jié)也可見于生理老化腦 (非病理性物質(zhì)),計(jì)算神經(jīng)原纖維纏 結(jié)的數(shù)量及其分布,可能有助于AD的診斷。葛原茂樹對(duì)116例50100歲的患者分為3組,計(jì)算海馬、齒狀回和梭狀回的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非癡呆組 中50歲年齡段患者的海馬和齒狀回中未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié),6090歲則見神經(jīng)原纖維纏結(jié)隨增齡而增加;梭狀回則各年齡段均有幾個(gè)(v 10個(gè)/mm2)神經(jīng)原纖維纏結(jié),且不受增齡影響。但AD組患者的海馬和齒狀回的神經(jīng)原纖維纏結(jié)比非癡呆組明 顯增多,且梭狀回中神經(jīng)原纖維纏結(jié)也大多10個(gè)/mm2;兩組神經(jīng)原纖維纏結(jié)的出現(xiàn)率有顯著差異。腦血管病癡呆組與非癡呆組

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