膽汁淤積性肝病發(fā)生機制與治療進展課件

1、膽汁淤積發(fā)生機制和治療進展Advances in Pathogenesis and Management of Cholestasis概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療膽汁淤積定義原因：膽汁分泌或排泄障礙臨床：黃疸、瘙癢、尿色深、糞色變淺和黃斑瘤實驗室：膽紅素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提示有肝細胞損傷膽道影像學:有助于提示有否膽道梗阻或未閉組織學：匯管區(qū)內可觀察到膽汁，肝細胞可見淤 膽，發(fā)生肝外梗阻時小葉內膽管和肝 組織內可見膽汁呈“膽汁湖”或“膽汁 塊”樣分布毛細膽管毛細膽管毛細膽管肝血竇Herring管和膽管細胞正常膽道的解剖學Reau NS & Jensen DM.

2、Clin Liver Dis 2008；12：203膽汁分泌的解剖學基礎肝細胞膽管細胞毛細膽管Hering管細膽管葉間小膽管間隔膽管區(qū)域膽管節(jié)段膽管右肝管左肝管總肝管膽囊人體膽汁分泌膽汁肝細胞膽管450 ml / 天150 ml / 天成 分濃 度膽汁/血漿濃度比水 95%電解質 Na+141165mmol/L1 K+2.76.7mmol/L1 Cl77117mmol/L1 HCO3-1255mmol/L1 Ca+2.56.4mmol/L1 Mg+1.53mmol/L1 SO42-45mmol/L PO43-12mmol/L有機陽離子 膽汁酸345mmol/L1 膽紅素12mmol/L1膽汁的

3、主要成分 脂類 膽固醇 2.58.0mmol/L1 磷脂酰膽堿148.1mmol/L1蛋白質0.1g/L1 GSSG05mmol/L1 谷氨酸0.82.5mmol/L1 天冬氨酸0.41.1mmol/L1ATP0.16mol/L銅440mol/L1錳3.6mol/L1鐵1鋅3045mol/L維生素B1215200g/L葉酸460g/L25-OH維生素D15200g/L膽汁的主要成分 膽汁酸代謝結構分為游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸結合膽汁酸：甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸 ?；悄懰岷团；蛆Z脫氧膽酸來源分為初級膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和?；撬峤Y 合產物（肝細胞合成）次級膽汁

4、酸：脫氧膽酸、石膽酸（腸菌作用）功能促進脂類的消化和吸收抑制膽汁中膽固醇析出衰老紅細胞破壞血紅蛋白200250mg“旁路性”膽紅素非衰老紅細胞來源15-30 mg非酯型膽紅素與血漿白 蛋白結合肝竇與白蛋白分離小膽管總膽管腸道原膽元小部分尿膽原（約020%）體循環(huán)尿膽素糞膽素Z蛋白Y蛋白高爾基氏體微粒體內多種酶UDGT毛細膽管酯化膽紅素腎臟尿膽元尿膽元光面內質網正常膽紅素代謝肝細胞概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療膽汁的形成、代謝和轉運Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126Zollner & Trauner.Clin Liver Dis

5、12 (2008) 126Impairment ofBile Secretion Obstruction of Bile FlowBileAcids BileAcids ApoptosisNecrosis - inborn:PFIC 1- 3,cystic fibrosis- inborn: PFIC 3, cystic fibrosis- acquired:Inflammation,toxins, drugs,hormones- acquired:PBC, PSCPaumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525膽汁淤積的發(fā)病機理Zollner &

6、Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126BSEPMDR3PhospholipidsAE 2BilirubinGlutathioneWaterMRP2BicarbonateBile acidsCFTRChlorideHepatocytesCholangiocytesPFIC 2BRIC 2CysticfibrosisPFIC 3Dubin Johnson SBile遺傳缺陷引起的膽汁淤積Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 1

7、26WaterBile acidsMrp2BsepEstradiolEstradiolCyclosporinBosentanGlibenclamidTroglitazoneDRUG INDUCED CHOLESTASISInhibition of TransportersStieger et al, Gastroenterology 2000; 118:422Byrne et al., Gastroenterology 2002; 123:1649.藥物引起的膽汁淤積WaterBile acidsMRP2BSEPINFLAMMATORY CHOLESTASISNTCPOATP2Bilirubi

8、nZollner et al. Hepatology 2001; 33: 633Sepsis, bacterial infections, viral hepatitisDown-regulationof transportersby TNF-a, IL-1b膽汁淤積的發(fā)病機理膽汁淤積的發(fā)病機理膽汁淤積病變的部位 肝細胞膽管膽汁酸病原微生物藥物激素PFIC, BRIC, ICP原發(fā)性膽汁性肝硬化囊性纖維化原發(fā)性硬化性膽管炎膽結石腫瘤概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療成人膽汁淤積阻塞性膽汁淤積膽結石惡性腫瘤胰腺癌，膽管腺癌總膽管狹窄膽管病變原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎移植物抗宿主病急

9、性，慢性移植排斥急性，慢性移植繼發(fā)于肝動脈阻塞致膽管梗死膽管消失綜合征布洛芬，氯丙嗪成人膽汁淤積非阻塞性膽汁淤積感染病毒性肝炎，內毒素血癥，膿毒血癥毒性物質藥物，全腸外營養(yǎng),酒精副瘤綜合征Hodgkin病遺傳性疾病Wilson病，家族性膽汁淤積綜合征妊娠妊娠期肝內膽汁淤積浸潤性疾病淀粉樣變，轉移性腫瘤肝損傷或肝硬化任何原因先天性非溶血性膽紅素代謝缺陷Gilbert綜合征，Dubin-Johnson綜合征新生兒和兒童膽汁淤積阻塞性膽汁淤積 膽道閉鎖肝外膽道閉鎖，“早期嚴重”膽道閉鎖總膽管阻塞膽汁淤渣，膽結石膽汁淤渣伴膽總管囊腫濃縮的膽汁/粘液栓塞非阻塞性膽汁淤積細菌感染革蘭氏陰性腸道菌血癥，梅毒

10、，李斯特菌，弓形體病毒感染巨細胞病毒，單純皰疹病毒，帶狀皰疹病毒，B19細小病毒，腺病毒，風疹病毒，呼吸道腸道病毒，腸病毒，HBV和HCV 毒性物質藥物，全腸外營養(yǎng)新生兒和兒童膽汁淤積代謝性疾病膽管損害性疾病-抗胰蛋白酶貯積病，囊性纖維化無膽管損害性疾病半乳糖血癥，酪氨酸血癥，脂肪酸氧化缺陷，脂質貯積病，糖原貯積病，過氧化物酶體病膽管功能特異性缺陷膽汁酸生物合成缺陷，進行性家族性肝內膽汁淤積（PFIC），和型膽管缺失Alagille綜合征，各種原因所致的膽管缺失綜合征休克/血流灌注不足組織細胞增多癥新生兒自發(fā)性肝炎肝損傷或肝硬化先天性非溶血性膽紅素代謝缺陷病Rotor綜合征，Crigler-N

11、ajjar綜合征，Lucey-Driscoll綜合征肝移植后膽汁淤積的原因感染缺血再灌注損傷供肝過小藥物性同種移植物排異肝內膽管狹窄膽汁淤積性肝病復發(fā)肝動脈血栓形成HBV或HCV感染復發(fā)Liver Transpl 2003;9:1005-1018.早期（移植后6個月內）晚期（移植后6個月以上）缺血再灌注損傷肝內膽管狹窄細菌感染慢性排斥反應移植肝過小肝動脈血栓形成和狹窄急性細胞排斥反應ABO血型不相容CMV感染原有肝病復發(fā)藥物肝移植后膽汁淤積（早期和晚期）Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs

12、. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）總膽管Duodenum小膽管的破壞原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)Common bile ductDuodenum膽管閉塞性纖維化概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療診斷和鑒別診斷：病史和臨床癥狀病史年齡性別 飲食和營養(yǎng)職業(yè)與環(huán)境 家族史用藥史 輸血及手術史臨床癥狀發(fā)熱與寒戰(zhàn)消化道癥狀 腹痛皮膚瘙

13、癢 診斷和鑒別診斷：體征體格檢查 - 黃疸：持續(xù)時間、深度 - 肝臟 - 膽囊腫大 - 脾腫大灰色或白色糞便 尿液顏色皮膚黃色瘤 淋巴結腫大 腹水腹壁靜脈曲張、蜘蛛痣、男子乳房發(fā)育診斷和鑒別診斷：輔助檢查血清學檢查血清總膽紅素、結合膽紅素血清轉氨酶、膽固醇凝血酶原時間、國際標準化比值（INR)血清肝炎病毒標志物免疫球蛋白和自身抗體影像學檢查（B超、CT、MRI和MRCP)肝活檢病理檢查內窺鏡（ERCP)腹腔鏡檢查剖腹探查其他：銅蘭蛋白、血清鐵和鐵蛋白等檢查超聲檢查膽管擴張膽管不擴張CT、MRCP、ERCP、PTC根據臨床資料？膽管疾??？肝內淤膽MRCP/ERCP肝活檢膽汁淤積的診斷步驟結石胰腺

14、或壺腹部腫瘤概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療治療策略病因治療基礎治療藥物治療繼發(fā)癥狀的治療肝內膽汁淤積藥物治療的靶點Paumgartner G, Pusl T. Clin Liver Dis 12 (2008) 5380病因治療停止使用引起膽汁淤積的藥物戒酒治療自身免疫性肝病病毒性肝炎感染所致者抗病毒治療細菌感染者抗菌治療針對病因進行手術治療，包括內鏡介入治療和外科手術治療如肝移植等基礎治療注意補充脂肪 限制膽固醇的攝入 補充足夠的熱量 注意蛋白質的補充藥物治療熊去氧膽酸S腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制劑中藥熊去氧膽酸(UDCA)一種親水、非細胞毒性膽汁酸它是熊膽汁成分之一化學結構為3，7二羥

15、5膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病熊去氧膽酸(UDCA)1936年Iwasaki首先描述了UDCA的結構，接著合成并在日本與維生素作為保肝藥上市1981年，Leuschner等首先成功地應用UDCA使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結石得以溶解后來發(fā)現(xiàn)UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如PBC和PSC有療效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效 ApoptosisNecrosis Stimulation of biliary secretionProte

16、ction of Cholangiocytes UDCA UDCA UDCA Ursodeoxycholic acid (UDCA)UDCA治療膽汁淤積性肝病機制BileAcids BileAcids Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.Inhibition of apoptosisYearsBilirubin(mol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Poupon et al., N Engl J Med, 1991012UDCA能改善PBC患者的膽汁分泌UDCA 延緩早期原發(fā)性膽汁性肝硬

17、化組織學的進展 1治療開始2安慰劑(n=45)UDCA(n=39)組織學分期Pares et al., J Hepatol 2000;32:561治療結束平均3.4年12108642000.250.500.751.00YearsCorpechot et al., Hepatology 2000 95% C.I.UDCA53例Placebo50例UDCA能夠抑制早期PBC患者的肝臟纖維化進程 (n=103)無嚴重肝纖維化或肝硬化Corpechot et al., Gastroenterology 2005;128:3000.980.960.910.860.790.770.910.850.9310

18、080604005101520時間 年存活率%UDCA 對早期 (I-II) 原發(fā)性膽汁性肝硬化的作用n = 162對照組的存活率 (匹配的年齡,性別,隨訪時間)用UDCA 未行肝移植患者的存活率估計存活率 (Mayo積分)UDCA 能刺激 PSC 患者的膽汁分泌BiliarySecretion(mol/kg/h)Stiehl et al., J Hepatology 1995Endogenous Bile AcidsPhospholipids051015p 0.05p 0.05Before During UDCABefore During UDCA 硫氨基酸衍生物，肝細胞轉甲基中起重要作用

19、膜磷脂甲基化可恢復肝細胞膜結構流動性和Na-K -ATP酶活性 促進膽酸轉運，具有解毒和細胞保護作用 肝病時內源性SAMe合成減少，導致谷胱甘肽減少 或耗竭 補充外源性SAMe對肝內膽汁淤積有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)腺苷蛋氨酸的代謝蛋氨酸腺苷蛋氨酸 轉硫化通路高胱氨酸胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黃酸硫酸鹽 轉甲基反應腺苷絲氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3高劑量SAMe可減輕妊娠肝內膽汁淤積（IIa）18例ICP患者隨機單盲分成三組治療20天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day

20、of i.v. Group III：control 治療10和20天后，高劑量組轉氨酶、結合膽紅素和總膽汁酸較治療前明顯降低，其他兩組未見治療結束后高劑量組相關指標較其他兩組低瘙癢癥狀（0-4級）改善僅見于高劑量組結論：高劑量SAMe可減輕妊娠肝內膽汁淤積Frezza M，et al. Hepatology 1984;4:274-8激素：常用劑量為強的松1030mg/d,以后逐漸減量?；虻厝姿?10mg，加入葡萄糖液中靜脈點滴，3-5天后遞減硫唑嘌呤：常用劑量為50-100mg/d環(huán)孢素(CSA) ：2.5-3mg/kg/d驍悉：1.5-3.0g/d皮質激素和免疫抑制劑中 藥 茵梔黃注射液等

21、有一定退黃作用 復方丹參注射液、川芎注射液等通過改善肝臟微 循環(huán)起輔助退黃作用概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療繼發(fā)癥狀瘙癢疲勞骨質疏松癥脂溶性維生素缺乏瘙癢的治療 瘙癢是膽汁淤積患者一個非常痛苦的癥狀，嚴重時可導致患者失眠，精神抑郁，甚至自殺瘙癢的發(fā)生原因仍未闡明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無明確相關近來認為內源性鴉片系統(tǒng)、羥色胺、膽汁酸和組織胺與其發(fā)生有關Pruritus was scored by a semiquantitativeGrade 1: occasional pruritusGrade 2: daily intermittent pruritus with pre

22、ponderance of asymptomatic periodsGrade 3: daily intermittent pruritus with preponderance of symptomatic periodsGrade 4: persistent pruritus, day and night瘙癢的治療消膽胺UDCASAMe抗組胺藥肝藥酶誘導劑阿片制劑拮抗劑5-HT受體拮抗劑抗抑郁藥一種陰離子交換樹脂，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，有一定的療效消膽胺的結合能力是非特異性的，許多藥物也能與消膽胺結合，因此服用消膽胺后至少間隔2-4h才能服用其他藥物消膽胺有異味，

23、可引起消化道癥狀，如便秘、腹脹，因而耐受性較差盡管從理論上來講消膽胺對治療瘙癢有效，但在臨床實際應用中不多消膽胺UDCA和消膽胺治療妊娠肝內膽汁淤積有效性和安全性（I)Kondrackiene J, et al. Gastroenterology 2005;129:894-901UDCA（14d）消膽胺（14d）P值例數4273劑量8-10 mg/kg/d8g/d瘙癢66.619.0%P .005ALT78.5%21.4P .01AST73.8%21.4%P .01膽汁酸59.5%19.0%P .02瘙癢評分治療天數消膽胺n=73UDCAn=42Kondrackiene, Beuers, Ku

24、pcinskas. Gastroenterology 2005; 129: 894UDCA 在妊娠肝內膽汁淤積的作用Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機對照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內膽汁淤積(I)Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機對照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內膽汁淤積(I)Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機對照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內

25、膽汁淤積(I)抗組胺藥苯海拉明和非那根緩解瘙癢作用可能與鎮(zhèn)靜有關，可作為夜間瘙癢患者的輔助用藥肝藥酶誘導劑確切機制尚未闡明，可能是通過誘導肝細胞內酶發(fā)揮作用利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天內使瘙癢緩解，6周內使50%患者的瘙癢消失。使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。也有認為利福平有鴉片受體拮抗劑作用苯巴比妥(60mg,tid)可增加膽汁酸非依賴性膽汁流，誘導細胞色素P450，增加膽汁酸羥化，對瘙癢有改善作用阿片受體拮抗劑內源性阿片物質與瘙癢的發(fā)病機制有關，阿片受體拮抗劑如納美芬、納絡酮和納曲酮對緩解瘙癢和疲勞有效。一對照臨床研究顯示，用0

26、.4mg納絡酮持續(xù)靜脈滴注（0.2g/kg/min）可明顯有效地緩解慢性膽汁淤積性肝病的瘙癢。納曲酮和納美芬口服生物利用度高，對阿片受體拮抗作用強，長期應用對膽汁淤積的瘙癢也有較好療效，并具有良好的耐受性，但對膽汁淤積本身無作用。5-羥色胺拮抗劑中樞5-羥色胺（5-HT）可能參與誘發(fā)膽汁淤積瘙癢昂丹司瓊為選擇性5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊 48mg靜推，3060分鐘后瘙癢顯著減輕，持續(xù)時間達26小時口服8 mg Tid，一周后起效Demographic and biochemical characteristics at entry(there were no significant diff

27、erences between the two groups)ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5Mean pruritus scores (S.E.M.) by visual analogue scale before (day 0) and after (days 15) treatment with ondansetron or placeboOndansetron was of no benefit in this group of pruritic patients during short-term tre

28、atmentODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5抗抑郁藥（5-羥色胺再攝取劑）舍曲林 Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus米氮平Mayo MJ，et al. Hepatology 2007;45:66674.膽汁淤積性瘙癢的常用藥物及其原理、劑量和可能的不良反應Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234藥 物治療原理劑 量不良反應消膽胺增加糞便排泄瘙癢原餐后服用4g，口服，每天不超過16g腹脹

29、、便秘、吸收不良UDCA增加肝細胞和膽管細胞膽汁排泄13-15mg/kg/d大便次數增多利福平未明如血清膽紅素3mg/dl，口服150mg，bid；如血清膽紅素3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性阿片制劑拮抗劑降低阿片類物質納洛酮 0.4mg靜脈內滴注，0.2g/kg/min；納曲酮50mg/日，口服阿片戒斷樣反應；罕見肝毒性反應舍曲林（5-羥色胺再攝取劑）未明75-100mg/日，口服失眠肝移植手術經上述治療無效的頑固性瘙癢患者，如因嚴重影響患者生活質量，可考慮進行肝移植手術疲 勞原因和發(fā)病機制：尚不明確腦垂體-下丘腦軸的變化，減少促腎上腺皮質激素釋放激素的儲存和釋放腎上腺素能神經的改變細胞因子的異常釋放特別是白細胞介素-1下丘腦一氧化氮形成的減少外周肌肉功能紊亂疲勞的評估Cauch-Dudek等利用疲勞評估儀測量疲勞，并記錄疲勞嚴重性評分(fa