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藥物毒性作用及其機(jī)制課件_第3頁(yè)
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1、藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段到達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂、 損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用第1頁(yè),共37頁(yè)。一、從給藥部位到靶組織終毒物: 與內(nèi)源性靶分子起(如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì))作用,并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì); 終毒物往往是原型藥物、藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧和活性氮。毒效應(yīng)的強(qiáng)度主要取決于終毒物在其作用位點(diǎn)的濃度及持續(xù)時(shí)間。第2頁(yè),共37頁(yè)。二、終毒物與靶分子的反應(yīng)第3頁(yè),共37頁(yè)。靶分子靶分子屬性:反應(yīng)性易感性關(guān)鍵功能毒性反應(yīng)類型非共價(jià)鍵結(jié)合氫鍵吸引共價(jià)鍵結(jié)合 電子轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)結(jié)果:功能紊亂結(jié)構(gòu)破壞新抗原生成終毒物終毒物與靶分子的反應(yīng)第4頁(yè),

2、共37頁(yè)。(一)毒性反應(yīng)類型1、非共價(jià)鍵結(jié)合:氫鍵和離子鍵形成;終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用;士的寧與甘氨酸(抑制性)受體結(jié)合(阻斷),佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合;因?yàn)殒I能相對(duì)低,通常是可逆的;第5頁(yè),共37頁(yè)。2、共價(jià)鍵結(jié)合:從根本上改變生物大分子;具有不可逆性; 3、氫的吸引:R-SHR-S-S-R4、電子轉(zhuǎn)移:血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應(yīng):蛇毒:含有損毀生物分子的水解酶第6頁(yè),共37頁(yè)。(二)靶分子屬性靶分子通常是 也可以是 一般不是大分子:核酸和蛋白質(zhì)小分子:膜脂質(zhì)高能化合物:ATP和輔酶A靶分子: 酶:甲硫咪唑與甲狀腺過(guò)氧化物酶。 受體:?jiǎn)岱扰c阿片受

3、體。 離子通道:河豚毒素與鈉離子通道。 DNA: 黃曲霉素與DNA。第7頁(yè),共37頁(yè)。(三)靶分子的毒物效應(yīng)1、靶分子功能障礙嗎啡:阿片受體 激活;佛波酯:蛋白激酶C 激活;阿托品:膽堿能M受體 阻斷;筒劍毒:膽堿能N受體 阻斷;士的寧:甘氨酸受體 阻斷;河豚毒素:鈉離子通道 阻斷;長(zhǎng)春堿:微管蛋白 防礙聚合;松胞菌素:肌動(dòng)蛋白 解聚;第8頁(yè),共37頁(yè)。2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞: 與DNA分子形成加成物 黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時(shí)核苷酸錯(cuò)配。 阿霉素與DNA:嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。 通過(guò)交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞:氮芥 第9頁(yè),共37頁(yè)。3、新抗原形成氟烷:肝炎樣綜合征;藥物蛋白加成物:藥源性狼瘡

4、、藥源性粒細(xì)胞缺乏;第10頁(yè),共37頁(yè)。三、細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性第11頁(yè),共37頁(yè)。細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞維持基因表達(dá)失調(diào)細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)內(nèi)部維持失調(diào)外部維持失調(diào)靶分子的作用不適當(dāng)?shù)模?細(xì)胞分裂腫瘤形成,致癌 凋亡組織退化,致畸如,不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動(dòng): 震顫、驚厥、痙攣、心律失常損傷: ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微觀功能、膜功能集成系統(tǒng)功能損傷 如:止血出血毒性發(fā)展第三步:細(xì)胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變第12頁(yè),共37頁(yè)。(一)毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂1、基因表達(dá)失調(diào):(1)轉(zhuǎn)錄失調(diào):轉(zhuǎn)錄: DNAmRNA轉(zhuǎn)錄因子外源藥物/毒物配基活化在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。P15 表1-1第1

5、3頁(yè),共37頁(yè)。(2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào):干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)例:藥物毒性作用引起的凋亡: 烷化劑引起胸腺細(xì)胞凋亡 肝毒物引起肝細(xì)胞凋亡 第14頁(yè),共37頁(yè)。(3)信號(hào)產(chǎn)生失調(diào):垂體:促甲狀腺激素 TSH下丘腦:促甲狀腺激素釋放激素 TRH甲狀腺:甲狀腺激素負(fù)反饋負(fù)反饋氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤刺激負(fù)反饋負(fù)反饋第15頁(yè),共37頁(yè)。2、細(xì)胞活動(dòng)失調(diào): 藥物在中毒劑量時(shí),能通過(guò)干擾信號(hào)傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動(dòng)。(1)電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào):神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌第16頁(yè),共37頁(yè)。 酰肼:降低GABA合成引起驚厥; 利血平:去甲腎上腺素、5-羥色胺和 多巴胺遞

6、質(zhì)耗竭; 有機(jī)磷:乙酰膽堿酶抑制乙酰膽堿堆積激活膽堿受體;神經(jīng)遞質(zhì)水平改變第17頁(yè),共37頁(yè)。 可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取血管a受體過(guò)度興奮第18頁(yè),共37頁(yè)。 苯丙胺的毒性反應(yīng):心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取、增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放血管a受體過(guò)度興奮第19頁(yè),共37頁(yè)。三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用高壓危象合用:?jiǎn)伟费趸敢种苿?增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放藥物血管a受體過(guò)度興奮第20頁(yè),共37頁(yè)。藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用GABA受體激動(dòng)巴比妥類鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制第21頁(yè),共37頁(yè)。藥物-信號(hào)傳導(dǎo)相互作用電壓門控Na通道 利多卡因/普魯卡因 局部麻醉 抑

7、制 心動(dòng)過(guò)緩第22頁(yè),共37頁(yè)。藥物-信號(hào)終端相互作用鈉-鉀ATP酶洋地黃細(xì)胞內(nèi)鈉離子鈉-鈣共轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子第23頁(yè),共37頁(yè)。(2)非電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào):腺體細(xì)胞外分泌細(xì)胞: 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒M受體流淚、多汗、支氣管分泌增加。 阿托品:阻斷上述癥狀,出現(xiàn)相反作用,如高溫。第24頁(yè),共37頁(yè)。內(nèi)分泌細(xì)胞:b胰島細(xì)胞磺酰脲類b胰島細(xì)胞膜鉀離子通道二氮嗪抑制激活細(xì)胞膜去極化/超極化鈣離子通道激活/激活受阻胰島素分泌/低血糖胰島素分泌減少+由磺胺類藥物的低血糖副作用研發(fā) 藥物的副作用; 胰島素瘤的治療第25頁(yè),共37頁(yè)。(二)細(xì)胞維持的毒性表現(xiàn)1、細(xì)胞內(nèi)維持改變-毒性細(xì)胞死亡機(jī)制(1)ATP合

8、成改變(2)細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)上升 鈣超載是許多組織器官的病變基礎(chǔ),如心肌細(xì)胞鈣超載是調(diào)亡的前提。氟乙酸鹽:氰化物:第26頁(yè),共37頁(yè)。2、細(xì)胞外維持改變 藥物可以干預(yù)提供其他細(xì)胞、組織和整個(gè)器官支持的細(xì)胞。 例如:肝毒性藥對(duì)肝臟本身和機(jī)體的損害作用。第27頁(yè),共37頁(yè)。四、修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù) 分子層面: 蛋白、脂質(zhì)、DNA 細(xì)胞組織層面: 調(diào)亡和增生毒性發(fā)展的第四步:不適當(dāng)?shù)男迯?fù)第28頁(yè),共37頁(yè)。(一)分子修復(fù) 蛋白修復(fù):蛋白二硫鍵化合物可以 被還原逆轉(zhuǎn); 脂質(zhì)修復(fù):磷脂酶A2水解過(guò)氧化脂 肪酸為脂正常酸肪 DNA修復(fù):(1)直接修復(fù); (2)切除修復(fù); (3) 重組修復(fù)。第29頁(yè),共37頁(yè)。(二)

9、細(xì)胞修復(fù)細(xì)胞不能修復(fù):成熟神經(jīng)元和中樞神經(jīng)軸突能修復(fù):外周神經(jīng)軸突和其他細(xì)胞修復(fù):巨噬細(xì)胞清除死亡細(xì)胞; 余下的活細(xì)胞分裂取代丟失細(xì)胞。第30頁(yè),共37頁(yè)。(三)組織修復(fù)1、凋亡:損害細(xì)胞的主動(dòng)清除。2、增生:組織的再生 (1)有絲分裂補(bǔ)充缺失的細(xì)胞; (2)細(xì)胞外成型片的取代。 蛋白質(zhì)、粘多糖、糖蛋白和 蛋白多糖3、組織損傷的副作用:第31頁(yè),共37頁(yè)。3、組織損傷的副作用:(1)炎癥:微循環(huán)改變和炎癥細(xì)胞聚集是炎癥的標(biāo)志。炎癥時(shí)的活性化學(xué)物質(zhì)和溶酶體酶,都是炎癥細(xì)胞的毀壞性產(chǎn)物。但同時(shí)損傷鄰近的健康組織。(2)改變蛋白合成:急性期蛋白(3)無(wú)顯著特點(diǎn)的反應(yīng):發(fā)熱、嗜睡、休克樣狀態(tài)、可的松釋

10、放。第32頁(yè),共37頁(yè)。(四)、修復(fù)不全導(dǎo)致的毒性 修復(fù)不全的嚴(yán)重結(jié)果有組織壞死、纖維化和化學(xué)致癌。 1、組織壞死分子修復(fù)機(jī)制無(wú)效;分子損傷不可逆細(xì)胞損傷細(xì)胞壞死細(xì)胞凋亡細(xì)胞增殖細(xì)胞外基質(zhì)增殖損傷終止纖維化第33頁(yè),共37頁(yè)。2、纖維癥 是一種以異常組分在細(xì)胞外過(guò)度沉積為特征的病理狀態(tài)。 修復(fù)不全是纖維癥的主要因素。 細(xì)胞損傷激發(fā)大量 細(xì)胞增生 和 細(xì)胞外基質(zhì) 生成。細(xì)胞外基質(zhì)生成如果沒(méi)有終止,就發(fā)展為纖維癥。第34頁(yè),共37頁(yè)。 肝纖維癥/肝硬變:長(zhǎng)期飲酒和肝毒物; 肺纖維癥:博萊霉素、胺碘酮; 心臟纖維癥:阿霉素; 多臟器纖維癥:離子化射線;藥物致纖維癥的例子第35頁(yè),共37頁(yè)。3、致癌加成形成氧化修

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