化學(xué)藥品制劑制備工藝放大與驗(yàn)證研究課件

1、化學(xué)藥品制劑制備工藝放大研究與工藝驗(yàn)證（固體制劑示例）生產(chǎn)技術(shù)部 陳彥1主要內(nèi)容Main Content第一部分：實(shí)驗(yàn)室研究 Lab Stage第二部分：工藝放大研究 Scale-up第三部分：工藝驗(yàn)證 Process Validation第四部分：FDA檢查 FDA lnspection第五部分：清洗監(jiān)測(cè)和研發(fā)報(bào)告cleaning monitotDevelopment Report2 第一部分 PART 1 實(shí)驗(yàn)室研究 Lab Stage3幾個(gè)概念的含義實(shí)驗(yàn)室批次:常指采用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備進(jìn)行的小批量生產(chǎn)的批次，通常批量為0.52kg或10,000制劑單位，具體可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備能力確定。工藝放大批

2、次：常指采用中試設(shè)備進(jìn)行的較大批量生產(chǎn)的批次，通常批量為520kg或100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。BE批次：指采用中試或車(chē)間設(shè)備，在GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少100,000制劑單位。工藝驗(yàn)證批次:指采用車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備，在GMP條件下進(jìn)行的大批量生產(chǎn)的批次，批量由設(shè)備和市場(chǎng)確定。4固體制劑研發(fā)至上市的幾個(gè)階段實(shí)驗(yàn)室處方工藝研究 通過(guò)外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究基本確定處方和工藝，并進(jìn)行初步的穩(wěn)定性研究。中試工藝放大研究 確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的符合性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方工

3、藝。中試臨床樣品生產(chǎn) 根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進(jìn)行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全過(guò)程符合GMP要求。工藝驗(yàn)證與上市 通過(guò)連續(xù)3批的車(chē)間生產(chǎn)和詳細(xì)的取樣分析，驗(yàn)證處方工藝能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。5固體制劑實(shí)驗(yàn)室研究的主要內(nèi)容 資料查閱與分析 分析方法的初步研究 API性質(zhì)的研究 -粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等。 原研藥的獲取與分析 撰寫(xiě)綜述報(bào)告原輔料相容性研究處方工藝研究與發(fā)展溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)的研究其它影響質(zhì)量關(guān)鍵因素的研究 -如API粒度、輔料用量變動(dòng)、不同片劑硬度等。初步的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（包裝材料和篩選）6資料查閱原研藥說(shuō)明書(shū)信息 了解原研藥規(guī)格、確定仿制

4、藥規(guī)格。 了解API性狀和溶解性。 了解原研藥使用的輔料，推測(cè)原研藥使用的工藝，為仿制 藥輔料和工藝的選擇提供參考。 了解原研藥外形、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為 仿制藥研發(fā)提供參考。 了解藥物生物學(xué)性質(zhì)。 其它信息。7資料查閱 API信息 外形，堆密度，可壓縮性，粒度 晶型 鹽型 溶解性（不同PH，不同溶劑是） 吸濕性 降解特性及降解途徑 貯存條件8原研藥分析 片重、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限 尺寸、顏色 溶出曲線（不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、甚至表面活性劑的影響） 有關(guān)物質(zhì) 規(guī)格翻倍的片劑片重是否翻倍？ 規(guī)格不成倍的片劑片重是否相等？ 原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？9初始處方的形成 充分分析A

5、PI性質(zhì)和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發(fā)思路。 1.確定使用API大致要求（在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步完善要求） 2.選擇使用的輔料 （暫無(wú)法確定的可以通過(guò)原輔料相容性實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室批次確定） 3.進(jìn)行原輔料相容性實(shí)驗(yàn)，選用與主藥相容的輔料，剔除與主藥不相容的輔料。 4.按輔料的常規(guī)用量范圍及自己的工作經(jīng)驗(yàn)初擬處方。 5.確定處方中使用的溶劑（包括制粒和包衣） （暫不能確定的可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定）10處方與工藝發(fā)展 處方工藝的評(píng)價(jià)方法：溶出曲線與原研藥相似（減小BE失敗的風(fēng)險(xiǎn)） -對(duì)易溶易滲的藥物可以不比較溶出曲線，一般15分80%也不作評(píng)判。片劑硬度對(duì)溶出曲線的影響 -確定適宜的片劑硬度，在研發(fā)階

6、段應(yīng)確定（包括實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放大研究階段）API粒度對(duì)溶出曲線的影響 -制定適宜的API粒度標(biāo)準(zhǔn)，從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量11處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：處方工藝應(yīng)能控制有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng) -與原研藥具有相似的有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)趨勢(shì)或更緩，保證藥物安全性。具有可生產(chǎn)性 -應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡(jiǎn)單有效。具有良好的片劑含量均勻度 -質(zhì)量均一的保證12不同工藝的特點(diǎn)濕法制粒：優(yōu)點(diǎn)：適用范圍廣，良好的含量均勻度，良好的顆粒流動(dòng)性，粉塵減少，適用于高主藥含量處方，對(duì)輔料粒度要求相對(duì)較低等。缺點(diǎn)：工藝復(fù)雜，成本高，工藝放大難度相對(duì)較大，工藝中需

7、要用到溶劑，不適用于濕敏性物料。溶劑還使晶型變化的可能性加大。13不同工藝的特點(diǎn)干法制粒優(yōu)點(diǎn)：適用范圍較廣，改善顆粒均一性，控制堆密 度，減少粉塵，無(wú)溶劑使用，適用于濕敏性 物料，較容易放大，成本較低。缺點(diǎn)：2次壓縮可能引起可壓性問(wèn)題，影響片劑硬度。14不同工藝的特點(diǎn)直接壓片：優(yōu)點(diǎn)：工藝簡(jiǎn)單，成本最低。缺點(diǎn)：需要通過(guò)輔料改善流動(dòng)性，適用范圍有限。對(duì)輔料粒度要求嚴(yán)格。注：越來(lái)越多的流動(dòng)性和可壓性均良好的輔料以及增加強(qiáng)制攪拌的混合設(shè)備增大了直接壓片的適用范圍，因此直接壓片工藝將是一個(gè)趨勢(shì)。15初始穩(wěn)定性研究目的：1. 得到產(chǎn)品初始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，作為產(chǎn)品進(jìn)一步放大生產(chǎn)的基礎(chǔ)。2. 篩選包裝材料，選擇依

8、據(jù)為產(chǎn)品特性和市場(chǎng)需求。常用備選包裝材料有： PVC/AlPVC/PVDC/AlPVC/PE/PVDC/AlAl/AlHDPE Bottle16第二部分 Part工藝放大研究Scale-up17中試工藝放大研究的實(shí)施條件 實(shí)驗(yàn)室階段研究工作較為充分（小試報(bào)告） -完成連續(xù)23批的實(shí)驗(yàn)室批次生產(chǎn)（10000片） -溶出曲線與原研藥有較好的匹配 -初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證實(shí)產(chǎn)品雜質(zhì)得到控制 -影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素已經(jīng)探明 工藝評(píng)估結(jié)果應(yīng)較易實(shí)現(xiàn)中試放大 分析部門(mén)已經(jīng)建立可行的分析方法18中試工藝放大研究的實(shí)施條件 壓片模具和包裝模具已到位 實(shí)施方案和記錄已完成批準(zhǔn)（QA介入） 原輔料和包裝材料已采購(gòu)到位

9、 相關(guān)人員已得到培訓(xùn) 相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已建立（可以是草案） （QA介入） -原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) -包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) -成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) -中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)19中試工藝放大研究成功實(shí)施的要點(diǎn) 相關(guān)人員得到充分的培訓(xùn)合理安排與分析部門(mén)的銜接各自負(fù)責(zé)工作內(nèi)容應(yīng)明確對(duì)關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控按預(yù)定方案執(zhí)行嚴(yán)格取樣及時(shí)收集數(shù)據(jù)，撰寫(xiě)報(bào)告20中試工藝放大研究方案的內(nèi)容1. 明確主要目的2. 介紹研究背景3. 明確各部門(mén)職責(zé)4. 定義批次和批量5. 列出處方和工藝6. 指出所用主要設(shè)備7. 定義關(guān)鍵工藝步驟及控制要求（核心內(nèi)容）8. 定義取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)（核心內(nèi)容）9. 工藝放大研究報(bào)告21中試工藝放大研究實(shí)例介紹下

10、面我們以一個(gè)固體制劑為例來(lái)交流一下產(chǎn)品工藝放大研究的過(guò)程和主要研究的內(nèi)容。說(shuō)明：公司制劑車(chē)間造粒鍋適宜批量約為35-80kg，該制劑片重為700mg，100,000片重量為70kg，因此該制劑是直接在制劑生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行工藝放大研究的，避免從中試到大生產(chǎn)工藝參數(shù)再次的研究，同時(shí)增大了車(chē)間工藝驗(yàn)證成功的把握。221.工藝放大研究的目的根據(jù)產(chǎn)品的項(xiàng)目特點(diǎn)及在實(shí)驗(yàn)室階段的研究?jī)?nèi)容的不同，工藝放大研究的目的也有所不同。比如各國(guó)對(duì)片劑在什么條件下需要研究含量均勻度的規(guī)定就不同。再比如對(duì)極易溶于水的主藥，溶出曲線可能就不作為主要研究目的。常見(jiàn)的研究目的如確定工藝參數(shù)或范圍，考察處方工藝的可生產(chǎn)性，顆?；旌暇鶆?/p>

11、度和片劑含量均勻度，考察產(chǎn)品穩(wěn)定性，考察產(chǎn)品溶出曲線等。232.工藝放大研究的背景 簡(jiǎn)要介紹該產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)室研究階段的一些核心研究?jī)?nèi)容及相對(duì)應(yīng)的結(jié)論。 其作用是： -有助于項(xiàng)目負(fù)責(zé)人自己理清產(chǎn)品研究的思路。 -有助于方案的審核及批準(zhǔn)人員了解情況及決策。 -有助于放大研究參與人員增加感性認(rèn)識(shí)。243.工藝放大研究的各部門(mén)職責(zé)明確職責(zé)，才能各負(fù)其責(zé)。工藝放大研究會(huì)涉及到多個(gè)部門(mén)。如方案制訂的技術(shù)部，執(zhí)行放大的車(chē)間，分析檢驗(yàn)的QC，質(zhì)量控制和取樣的QA等。當(dāng)然，每個(gè)公司對(duì)職責(zé)的分工可能不盡相同，按本公司規(guī)定明確各部門(mén)職責(zé)即可，以便方案實(shí)施過(guò)程中及時(shí)與相關(guān)部門(mén)溝通，保證工藝放大研究的順利實(shí)施。254.工

12、藝放大研究的批次批量 放大的批次是根據(jù)其目的來(lái)決定的 放大的批量是根據(jù)設(shè)備容量來(lái)決定的 盡量通過(guò)合理設(shè)計(jì)，以較少批次達(dá)到研究目的 通常放大批次為24批 在該制劑放大方案中，我們確定的批次為2批，批量為 70kg（100000片）。 -第一批主要目的是確定適宜的制劑溶劑用量，第二批主要是確定適宜的攪拌漿轉(zhuǎn)速。 -批量70kg主要是為了放大研究的參數(shù)直接可以用于BE批次生產(chǎn)以及工工藝驗(yàn)證，避免后續(xù)研究工作。265.工藝放大研究的處方和工藝序號(hào)成分規(guī)格參考標(biāo)準(zhǔn)單片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3 合

13、計(jì)700.00mg100.00%70.00kg可按單元操作過(guò)程簡(jiǎn)要描述工藝步驟，如配料、制粒、壓片等。還可增加工藝流程圖以更清晰的體現(xiàn)工藝過(guò)程。276.工藝放大研究所用主要設(shè)備按工藝步驟列出所用到的主要設(shè)備，如下表格式。工藝步驟設(shè)備名稱(chēng)型號(hào)編號(hào)生產(chǎn)廠家制粒濕法混合造粒機(jī)VG-300XV-204德國(guó)Glatt公司總混總混機(jī)GM-600XV-304德國(guó)Glatt公司 287.工藝放大研究關(guān)鍵工藝步驟及控制要求這部分是放大研究方案的核心內(nèi)容。針對(duì)該制劑，他們定義的關(guān)鍵工藝步驟為： 制粒和干燥 -溶劑用量和制粒干燥直接決定顆粒流動(dòng)性和可壓性 總混 -直接關(guān)系到顆粒的混合均勻度，影響到成品含量均勻度 試

14、壓片 -將進(jìn)行多項(xiàng)取樣檢測(cè)，決定內(nèi)控指標(biāo)的制訂 壓片 -影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，如硬度和含量均勻度等29制粒與干燥關(guān)鍵工藝參數(shù)確定第一批： 制粒溶劑用量25kg30kg 35kg*，攪拌漿轉(zhuǎn)速 100rpm,分別觀察設(shè)備鈕矩和顆粒情況，并通過(guò)關(guān)鍵 指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果判斷和確定適宜的溶劑用量。第二批： 制粒溶劑用30kg，攪拌漿轉(zhuǎn)速150rpm,觀察設(shè)備鈕矩 和顆粒情況，并通過(guò)關(guān)鍵指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果判斷和確定適宜的攪拌漿轉(zhuǎn)速*。30制粒與干燥-關(guān)鍵工藝參數(shù)確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 2批生產(chǎn)的顆?；旌暇鶆蚨群?，流動(dòng)性和可壓性可以接受，片劑崩解時(shí)限和溶出度可以接受，含量均勻度好。因此認(rèn)為溶劑用量30kg和攪拌漿轉(zhuǎn)速120r

15、pm是適宜的。干燥主要考察指標(biāo)： 干燥失重（LOD）、堆密度、粒徑分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 2批產(chǎn)品LOD符合2.5%要求，堆密度相似，粒徑分布雖有一 定差異，但流動(dòng)性均較好。31總混-混合均勻度總混步驟重點(diǎn)關(guān)注的項(xiàng)目是混合均勻度及物料轉(zhuǎn)移過(guò)程。實(shí)施方法：在干顆粒中加入混合過(guò)16目篩網(wǎng)的外加崩解劑和助流劑, 8min、 12min、 16min取樣測(cè)定混合均勻度，以確定適宜的總混時(shí)間。然后加入潤(rùn)滑劑，混合5min,將物料由方型料桶轉(zhuǎn)至圓形料桶，并在圓桶上、中、下取樣測(cè)定主藥含量。 在即將進(jìn)行的驗(yàn)證批次中，我們對(duì)加入潤(rùn)滑劑混合后的顆粒也進(jìn)行了混合均勻度測(cè)定。32總混-混合均勻度取樣示意圖：取樣方法：每個(gè)點(diǎn)

16、在規(guī)定混合時(shí)間分別取樣3個(gè)，測(cè)定1個(gè)，2個(gè)備用。（取樣量：片重13倍）33總混-混合均勻度混合均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)FDA指南要求： 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi) 所有樣品RSD 5.0%內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)產(chǎn)品不同可不同） 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi) 平均結(jié)果應(yīng)在理論結(jié)果的10%范圍內(nèi) 所有樣品RSD 4.0%34總混-混合均勻度 測(cè)定結(jié)果與可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，可得到3個(gè)混合時(shí)間點(diǎn)顆?；旌暇鶆蚨榷剂己?。確定的混合時(shí)間為12min。批號(hào)混合時(shí)間混合均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.

17、80.7016min10102.699.0101.11.24可接受標(biāo)準(zhǔn)平均10%理論值10%4.0%結(jié)論符合符合符合結(jié)果實(shí)例35總混-混合均勻度物料轉(zhuǎn)移的影響從測(cè)定數(shù)據(jù)看，物料從方形料桶轉(zhuǎn)移到圓形料桶對(duì)含量沒(méi)有明顯影響。（轉(zhuǎn)移到圓形原因是為了適應(yīng)壓片機(jī)要求）批號(hào)料桶主藥含量結(jié)果樣品數(shù)上中下平均RSDRSD0501001110-100.80.701.0723100.199.198.499.20.8636試壓片硬度的確定實(shí)施方法：改變壓片壓為20KN25KN30KN35KN,得到不同硬度的片劑，分別測(cè)定脆碎度、崩解時(shí)限和溶出度。結(jié)果： 片劑硬度在9kg以上時(shí)脆碎度在0.1%以下 920kg硬度之間

18、，崩解時(shí)限在10min以下 920kg硬度之間，溶出度無(wú)明顯差異硬度控制標(biāo)準(zhǔn)： 1020kg37壓片含量均勻度壓片步驟主要關(guān)注的項(xiàng)目是含量均勻度實(shí)施方法：按壓片時(shí)間分布，確定至少20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取7片，測(cè)定3片含量（4片備用）取樣示意圖： 38壓片含量均勻度含量均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)（樣品數(shù)n60)FDA指南要求 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值75.0125.0% 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0110.0% 所有樣品RSD 4.0%內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn) 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值85.0115.0% 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0110.0% 所有樣品RSD 4.0%39壓片含量均勻度FDA指南另

19、規(guī)定： 如果n60個(gè)樣品的測(cè)定結(jié)果不能符合，測(cè)應(yīng)測(cè)定全部n140個(gè)樣品的含量，如符合以下標(biāo)準(zhǔn)，也認(rèn)為通過(guò)，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下： 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值75.0125.0% 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0110.0% 所有樣品RSD 6.0%至少60個(gè)樣品測(cè)定通過(guò)的稱(chēng)Readily Pass至少140個(gè)樣品測(cè)定通過(guò)的稱(chēng)Marginally Pass40壓片-含量均勻度結(jié)果實(shí)例批號(hào)含量均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受標(biāo)準(zhǔn)單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值85.0115.0%每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0110.0%所有樣品RSD 4.0%

20、結(jié)論符合符合418.定義取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)這部分也是方案的核心內(nèi)容。前面關(guān)鍵步驟也提到了取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn),這里就不再重復(fù),只簡(jiǎn)單提一下主要工藝步驟控制項(xiàng)目。制粒和干燥:LOD(干燥失重)堆密度、粒徑分布總混：混合均勻度、堆密度、粒徑分布、料桶轉(zhuǎn)移含量影響試壓片：性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度壓片：性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出 度、含量均勻度、含量429.工藝放大研究報(bào)告 及時(shí)收集生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)，撰寫(xiě)報(bào)告。 在工藝放大研究中可能出現(xiàn)不同的問(wèn)題，因此工藝放大研究比較靈活，可能隨時(shí)根據(jù)研究結(jié)果調(diào)整研究?jī)?nèi)容。 一旦工藝放大研究完成，處方

21、和工藝就確定下來(lái)了，研發(fā)過(guò)程也基本結(jié)束?？梢陨a(chǎn)臨床樣品進(jìn)行臨床或生物等效性實(shí)驗(yàn)，其要求基本上往工藝驗(yàn)證上面靠了。 應(yīng)盡量避免在臨床或生物等效性樣品生產(chǎn)后更改處方和工藝，否則需要大量數(shù)據(jù)來(lái)支持更改甚至是重新進(jìn)行臨床和生物等效性實(shí)驗(yàn)。43第三部分Part工藝驗(yàn)證Process Validation44產(chǎn)品質(zhì)量的來(lái)源 合理的處方工藝設(shè)計(jì)-產(chǎn)品研發(fā)藥物在設(shè)計(jì)的時(shí)候就要考慮藥物安全性、有效性、可生產(chǎn)性、穩(wěn)定性等問(wèn)題。藥物處方工藝一旦確定，很多情況下并沒(méi)有足夠的時(shí)間精力和機(jī)會(huì)去更改。在科學(xué)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上篩選出的處方工藝，更容易找出生產(chǎn)問(wèn)題的原因并加以解決。 嚴(yán)格的生產(chǎn)過(guò)程控制-工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證確定生產(chǎn)過(guò)程

22、中合理的項(xiàng)目控制及可接受標(biāo)準(zhǔn)。45工藝驗(yàn)證的定義和分類(lèi)工藝驗(yàn)證： 指能夠很好在確保特定的工藝始終如一的生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品的證明文件。分類(lèi)：前驗(yàn)證：前驗(yàn)證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備等在正式投入生 產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。同步性驗(yàn)證：同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的 同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。再驗(yàn)證：再驗(yàn)證是指對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施 及設(shè)備、系統(tǒng)或物料等，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn) 證。46同步性驗(yàn)證的適用范圍和優(yōu)點(diǎn)適用范圍：生產(chǎn)工藝監(jiān)控較充分，有完善的取樣計(jì)劃對(duì)驗(yàn)證有較大成功的把握有較高素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的實(shí)施人員有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析方法優(yōu)點(diǎn)：可以得到合格

23、的產(chǎn)品可以得到驗(yàn)證的結(jié)果目前華海藥業(yè)新產(chǎn)品均采用同步性驗(yàn)證的驗(yàn)證方式。47同步性工藝驗(yàn)證實(shí)施的條件制劑廠房已經(jīng)完成驗(yàn)證生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)完成驗(yàn)證（DQ、IQ、OQ、等）水、電、氣等已經(jīng)完成驗(yàn)證放大研究已完成，工藝有較大把握物料已完成供應(yīng)商確認(rèn)物料已檢驗(yàn)并放行分析方法驗(yàn)證報(bào)告已批準(zhǔn)原輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn)中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn)工藝規(guī)程、批記錄已批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和記錄已批準(zhǔn)48工藝驗(yàn)證的一般步驟確定驗(yàn)證項(xiàng)目確定驗(yàn)證小組制訂驗(yàn)證方案組織實(shí)施驗(yàn)證撰寫(xiě)驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證文件管理投入正常生產(chǎn)49工藝驗(yàn)證的目的證明工藝的可靠性證明工藝的可重復(fù)性證明工藝的可控性GMP法規(guī)的要求避免或減少企業(yè)經(jīng)濟(jì)損失 以保證確定的

24、處方工藝能始終如一的生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。50工藝驗(yàn)證的注意事項(xiàng)至少連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次以證明其可重復(fù)性任何方案的更改應(yīng)理由充分并得到批準(zhǔn)中試與車(chē)間設(shè)備原理相同有利于工藝驗(yàn)證成功任何偏差的失敗都應(yīng)得到調(diào)查不得在工藝驗(yàn)證時(shí)優(yōu)選工藝參數(shù)工藝驗(yàn)證一般同時(shí)伴隨清洗驗(yàn)證應(yīng)比正常生產(chǎn)有更充分的取樣驗(yàn)證記錄應(yīng)與批生產(chǎn)記錄區(qū)分開(kāi)，無(wú)須交叉-驗(yàn)證記錄側(cè)重取樣及結(jié)果的記錄-批生產(chǎn)記錄側(cè)重生產(chǎn)操作記錄及正常生產(chǎn)的取樣記錄51工藝驗(yàn)證的實(shí)例介紹 除了剛剛提到的工藝驗(yàn)證的實(shí)施前提和一些注意事項(xiàng)，其實(shí)工藝驗(yàn)證的核心內(nèi)容與前面的工藝放大研究是相似的。 工藝的控制、驗(yàn)證項(xiàng)目的設(shè)定和可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定仍然是最關(guān)鍵的

25、內(nèi)容。 下面以一個(gè)國(guó)內(nèi)固體制劑的工藝驗(yàn)證為例來(lái)交流一下其驗(yàn)證的過(guò)程和內(nèi)容。 目的、背景、各部門(mén)職責(zé)、批次批量、處方工藝和流程圖、設(shè)備等內(nèi)容前面已有介紹，大同小異，不再一一重復(fù)。52工藝驗(yàn)證的背景簡(jiǎn)單介紹一下該產(chǎn)品驗(yàn)證前的一些背景情況。該固體制劑，在工藝驗(yàn)證前已經(jīng)在制劑中試車(chē)間進(jìn)行了兩批5萬(wàn)片（9kg）的工藝放大研究，初步摸索了放大過(guò)程中黏合劑用量范圍及工藝參數(shù)，并證實(shí)混合10min和20min都滿(mǎn)足混合均勻度的要求，片劑各項(xiàng)指標(biāo)均能達(dá)到要求。以原研藥做對(duì)照，同時(shí)進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，顯示與原藥具有相似的雜質(zhì)控制趨勢(shì)。并且制劑中試車(chē)間和制劑生產(chǎn)車(chē)間關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的廠家相同，只是大小型號(hào)不同，因此對(duì)車(chē)間

26、該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證有較大成功的把握。各項(xiàng)準(zhǔn)備工作就緒。53工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因輔料干燥收率驗(yàn)證原因：該制劑對(duì)使用的主要填充劑先進(jìn)行干燥，然后與API一起濕法制粒，輔料收率太低會(huì)導(dǎo)致顆粒含量偏差理論值較大，不利于正常壓片生產(chǎn)的控制。驗(yàn)證要求： 97%制訂依據(jù)：考慮到成品含量范圍為90.0110.0%，填充劑收率在97%以上基本上不會(huì)對(duì)顆粒和成品含量有大的影響。54工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因干顆粒LOD（干燥失重）驗(yàn)證原因：顆粒水分，對(duì)壓片和成品穩(wěn)定性有較大影響。驗(yàn)證要求： LOD3.0%制訂依據(jù)：干燥失重在3.0%以下有以往穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。超過(guò)3.0%的顆粒水分穩(wěn)定性沒(méi)有充分的保證。顆粒堆密度和粒徑分

27、布在工藝過(guò)程中需要測(cè)定，記錄下來(lái)作為參考數(shù)據(jù)。55工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因混合均勻度驗(yàn)證原因：混合均勻度是成品均勻度的重要保證。在混合5min、10min、15min分別取樣10個(gè)點(diǎn)驗(yàn)證混合均勻度。驗(yàn)證要求：?jiǎn)蝹€(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在平均結(jié)果的10%范圍內(nèi)平均結(jié)果應(yīng)在理論結(jié)果的10%范圍內(nèi)所有樣品RSD4.0%制訂依據(jù)：參考FDA指南要求制訂內(nèi)控驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。56工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑厚度驗(yàn)證原因：片劑厚度影響雙鋁包裝的順利性。驗(yàn)證要求：3.450.15mm制訂依據(jù)：結(jié)合包裝模具要求及片劑實(shí)際厚度綜合制訂。57工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑溶出度驗(yàn)證原因：在壓片過(guò)程中分次取樣，混合后隨機(jī)取樣測(cè)定。驗(yàn)證片

28、劑溶出的符合性。驗(yàn)證要求：規(guī)定溶出條件下每片溶出85%制訂依據(jù)：該抗高血壓制劑屬于易溶于水的藥物，因此未測(cè)定溶出曲線，而以溶出度代替，并根據(jù)成品溶出度要求制訂驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。58工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑含量均勻度驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于CP2005要求測(cè)定含量均勻度的片劑，因此在壓片開(kāi)始、中間、結(jié)束3個(gè)階段分別取樣測(cè)定含量均勻度，證實(shí)在整個(gè)壓片過(guò)程中含量均勻度符合要求。驗(yàn)證要求：A+1.80S 15.0制訂依據(jù)：根據(jù)CP2005附錄對(duì)含量均勻度的要求制訂。59工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑雜質(zhì)驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于較不穩(wěn)定產(chǎn)品，主要上升的雜質(zhì)A。驗(yàn)證要求：雜質(zhì)0.8%其它總雜質(zhì) 0.5

29、%制訂依據(jù)：根據(jù)有效期標(biāo)準(zhǔn)及以往穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制訂驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，以保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。60工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因其它 其它項(xiàng)目，如硬度、崩解時(shí)限、工序收率、含量等也應(yīng)符合設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證項(xiàng)目的設(shè)定是根據(jù)不同產(chǎn)品及工藝特點(diǎn)決定的，是可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝過(guò)程造成影響，需要進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂，既要考慮符合相關(guān)法規(guī)要求，又要考慮生產(chǎn)的必要性和可控性。61工藝驗(yàn)證報(bào)告工藝驗(yàn)證報(bào)告不應(yīng)是簡(jiǎn)單的驗(yàn)證結(jié)論。 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證進(jìn)行簡(jiǎn)單的描述 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出結(jié)論 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證進(jìn)行總體評(píng)價(jià) 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證控制項(xiàng)目提出必要的建議 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證得出明確結(jié)論62從研發(fā)到驗(yàn)證產(chǎn)品研發(fā)： 實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放

30、大研究階段均屬于研發(fā)階段，其主要核心是將影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素找出來(lái)，確定具有可生產(chǎn)性的、穩(wěn)定性、原研藥體外等效的處方工藝以及放大的工藝參數(shù)。對(duì)GMP要求和QA參與較為靈活，但要將整個(gè)研發(fā)過(guò)程真實(shí)完整的作為技術(shù)資料記錄和保存下來(lái)，并作為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的原始依據(jù)。工藝驗(yàn)證： BE批次和工藝驗(yàn)證批次對(duì)GMP的要求嚴(yán)格，需要QA的監(jiān)控。其主要核心是處方工藝的確認(rèn)和驗(yàn)證，變更也必須按變更控制程序及相關(guān)原則要求進(jìn)行。63第四部分PartFDA檢查FDA Inspestion64檢查安排首次會(huì)議1.人員介紹、公司介紹2.明確檢查內(nèi)容及檢查時(shí)間六大系統(tǒng)：質(zhì)量系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、標(biāo)簽系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室

31、系統(tǒng)要求翻譯人員：最好是生產(chǎn)部門(mén)人員或QA，避免在翻譯上耗費(fèi)時(shí)間及產(chǎn)生誤解。要求陪同人員：翻譯、QA、檢查部門(mén)的負(fù)責(zé)人65現(xiàn)場(chǎng)檢查 尊重檢查官意見(jiàn)。 重點(diǎn)檢查內(nèi)容也取決于檢查官的專(zhuān)業(yè)背景。 現(xiàn)場(chǎng)檢查一般包括制劑倉(cāng)庫(kù)、制劑車(chē)間、公用系 統(tǒng)及QC實(shí)驗(yàn)室。 在文件檢查中，可能再次檢查現(xiàn)場(chǎng)。 現(xiàn)場(chǎng)檢查最好是動(dòng)態(tài)的。 現(xiàn)場(chǎng)檢查前一般需要提供平面圖。66制劑倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)檢查是否主產(chǎn)品的貯存條件進(jìn)行環(huán)境控制。如溫度、溫度、避光等。環(huán)境控制是否有報(bào)警裝置以及報(bào)警后的處理。調(diào)閱最可能出現(xiàn)超標(biāo)時(shí)期的溫濕度記錄倉(cāng)庫(kù)防蟲(chóng)鼠措施及布局圖。標(biāo)識(shí)使用，如合格證、不合格證、待驗(yàn)證、取樣證。67制劑車(chē)間現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)提供相

32、應(yīng)記錄和生產(chǎn)計(jì)劃，以方便其檢查。設(shè)備清潔方法、頻次、清潔劑，是否清晰明確?，F(xiàn)場(chǎng)是否有指導(dǎo)操作的SOP。PC或PLC計(jì)算機(jī)控制問(wèn)題，與后面QC計(jì)算機(jī)管理的問(wèn)題類(lèi)似。高效過(guò)濾器材質(zhì)證明及房間換氣次數(shù)。向操作者提問(wèn)，如不屬于操作者工作范圍，操作者應(yīng)禮貌 拒絕并找到相應(yīng)人員回答，切勿盲目回答。68公用系統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)檢查原水水質(zhì)制水流程和原理純化水取樣頻率，取樣點(diǎn)分布清洗消毒方法、頻次現(xiàn)場(chǎng)記錄69QC實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場(chǎng)檢查提供儀器一覽表，包括名稱(chēng)、型號(hào)、編號(hào)、檢測(cè)項(xiàng)目。儀器校驗(yàn)方法、頻次、記錄校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)件的確認(rèn)，如秒表、砝碼等校驗(yàn)范圍是否涵蓋工作范圍標(biāo)準(zhǔn)品管理色譜柱管理70QC實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場(chǎng)檢查計(jì)算機(jī)管理計(jì)算機(jī)權(quán)限、

33、密碼密碼定期更改、自動(dòng)鎖屏新增用戶(hù)及記錄每個(gè)操作人員是否有獨(dú)主的ID和PW數(shù)據(jù)保存及備份（電腦、工作站、服務(wù)器）聯(lián)網(wǎng)可能造成的數(shù)據(jù)更改穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件的報(bào)警系統(tǒng)71文件提供要求經(jīng)驗(yàn)： FDA在現(xiàn)場(chǎng)檢查及文件檢查過(guò)程中，希望所要的資料能盡快的提供。如果20min以?xún)?nèi)無(wú)法提供，F(xiàn)DA會(huì)認(rèn)為提供的資料有虛假嫌疑。我們的做法： 將所有可能檢查到的文件集中到一個(gè)離文件檢查地點(diǎn)較近的房間，由專(zhuān)門(mén)的人員負(fù)責(zé)文件的進(jìn)出及登記，保證文件的及時(shí)提供和文件的安全性。72文件檢查質(zhì)量系統(tǒng)SOP目錄偏差管理SOP變更控制SOPOOS制度VMP（驗(yàn)證總計(jì)劃）公司自查及其他客戶(hù)審計(jì)報(bào)告一般不會(huì)要求提供73文件檢查車(chē)間及公用系

34、統(tǒng)設(shè)備及系統(tǒng)的驗(yàn)證文件清洗驗(yàn)證文件制劑車(chē)間純化水取樣圖水系統(tǒng)運(yùn)行記錄制劑車(chē)間HVAC系統(tǒng)空氣取樣圖74文件檢查產(chǎn)品工藝方面生產(chǎn)工藝流程圖批生產(chǎn)記錄清洗監(jiān)測(cè)工藝驗(yàn)證方案研發(fā)報(bào)告75文件檢查與產(chǎn)品直接相關(guān)的分析方面穩(wěn)定性數(shù)據(jù)儀器一覽表產(chǎn)品檢測(cè)及方法驗(yàn)證原始記錄方法驗(yàn)證報(bào)告檢測(cè)中的OOS76文件檢查與產(chǎn)品非直接相關(guān)的分析方面QC儀器一覽表檢測(cè)清單穩(wěn)定性報(bào)警記錄及處理原水檢測(cè)記錄車(chē)間環(huán)境和純化水監(jiān)測(cè)記錄77末次會(huì)議 檢查官感謝公司人員對(duì)檢查的積極配合。 檢查官公布在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，并明確正式檢查報(bào)告送達(dá)的時(shí)間。 公司總經(jīng)理發(fā)言。78第五部分Part清洗監(jiān)測(cè)和研發(fā)報(bào)告Cleaning Monitor

35、Development Report79工藝流程圖一般工藝流程圖繪制該步驟加入的物料制劑工藝步驟設(shè)備制造商、名稱(chēng)、型號(hào)該步驟的參數(shù)控制80工藝流程圖預(yù)混合（latt VG-300濕法制?；旌蠙C(jī)）濕法制粒（設(shè)備制造商規(guī)格名稱(chēng)）濕法整粒流化床干燥干法整?？偦靿浩⒗wAPI/交聯(lián)PVP等攪拌混合PVPK30溶液攪拌150切割100081清洗監(jiān)測(cè)目的： 在產(chǎn)品正式進(jìn)行工藝驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證前生產(chǎn)時(shí)，在生產(chǎn)前取樣進(jìn)行活性物質(zhì)殘留以及微生物殘留檢測(cè)，以保證其它產(chǎn)品不對(duì)該品種造成污染;生產(chǎn)后取樣進(jìn)行活性物質(zhì)殘留以及微生物殘留檢測(cè)，以保證對(duì)其它生產(chǎn)品種不造成污染。 在放大生產(chǎn)前，可以不取樣。 在BE生產(chǎn)前，為保險(xiǎn)

36、起見(jiàn)，可取樣監(jiān)測(cè)。 在生產(chǎn)后均應(yīng)取樣監(jiān)測(cè)，確保不污染其它產(chǎn)品。82清洗監(jiān)測(cè)做法： 在產(chǎn)品生產(chǎn)前，應(yīng)制定清洗檢測(cè)方案，確定設(shè)備取樣點(diǎn)及可接受的殘留限度。 在設(shè)備清洗后按方案取樣檢測(cè)。 檢測(cè)結(jié)果符合可接受殘留限度，生產(chǎn)其它產(chǎn)品。 完成清洗監(jiān)測(cè)報(bào)告。 檢測(cè)結(jié)果出來(lái)前生產(chǎn)其它產(chǎn)品，有污染風(fēng)險(xiǎn)。83研發(fā)報(bào)告一般內(nèi)容：簡(jiǎn)介目的生產(chǎn)歷史綜合總結(jié)API特性處方的發(fā)展和評(píng)估分析方法的發(fā)展生產(chǎn)工藝發(fā)展BE批與商業(yè)化生產(chǎn)批的比較84研發(fā)報(bào)告一般內(nèi)容：工藝驗(yàn)證成品檢測(cè)溶出曲線穩(wěn)定性研究工藝偏差（如果有）變更控制（如果有）結(jié)論參考資料85研發(fā)報(bào)告簡(jiǎn)介：藥物描述，參考藥物描述，適應(yīng)癥，包裝，貯存等。目的：如得到穩(wěn)定的處方

37、工藝，為驗(yàn)證和生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持，確保與原研藥生物等效等。生產(chǎn)歷史：是否有生產(chǎn)該產(chǎn)品的歷史，如果有，一些經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)可以作為該藥研發(fā)的支持。API特性：物理和化學(xué)特性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。86研發(fā)報(bào)告處方的發(fā)展和評(píng)估：證實(shí)現(xiàn)有處方的合理性。如輔料的選擇，相容性實(shí)驗(yàn)，處方的篩選，初始的溶出曲線和穩(wěn)定性研究等。分析方法的發(fā)展：分析方法的發(fā)展，驗(yàn)證或確認(rèn)（USP），證實(shí)分析方法的穩(wěn)定性。還可能需要提供產(chǎn)品的強(qiáng)制降解數(shù)據(jù)。生產(chǎn)工藝的發(fā)展：-關(guān)鍵工藝步驟的描述-過(guò)程控制，參數(shù)范圍及合理性-生產(chǎn)工藝的優(yōu)化87研發(fā)報(bào)告Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)批次的比較： 如生產(chǎn)工藝、設(shè)備、批量等不同，應(yīng)提供比較數(shù)據(jù)，如雜質(zhì)特性，穩(wěn)

38、定性數(shù)據(jù)，溶出曲線等。成品檢測(cè)： 提供成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)結(jié)果。微生物可能只需要作為參考信息，尤其是濕法制粒工藝的產(chǎn)品，其限度可以在以后的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上再制定。88研發(fā)報(bào)告溶出曲線：-可區(qū)分的溶出方法的發(fā)展- Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)的比較-與參考藥物（RLD）的比較穩(wěn)定性研究：-穩(wěn)定性方案-支持產(chǎn)品有效期的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)論：基于產(chǎn)品研究，得出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的結(jié)論89研發(fā)報(bào)告實(shí)驗(yàn)可按目的，方法、結(jié)果、結(jié)論來(lái)描述，結(jié)論應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)，不可隨意放大和縮小。所有鏈接的資料最好都有編號(hào)，使文件具有嚴(yán)謹(jǐn)性。工藝驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證可以在FDA檢查前或者產(chǎn)品批準(zhǔn)后完成。如未完成，最好可以在檢查進(jìn)有完面的方案。存放在自己公司的文件使用中文。題目及主要標(biāo)題可以使用中英文，便于檢查和解釋。90謝謝