藥品生產(chǎn)驗(yàn)證

1、 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證 (工藝驗(yàn)證) 1一、概述 （一）目的 工藝驗(yàn)證目的是證實(shí)某一工藝過程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 即通過驗(yàn)證,證明被驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)” 2重要性產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)： 1 、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和產(chǎn)生應(yīng)符合優(yōu)質(zhì)、安全和有效的原則； 2 、產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)在藥品生產(chǎn)全過程中形成； 3 、生產(chǎn)工藝中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都能得到控制。 工藝驗(yàn)證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素。3（二）含義 驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。 規(guī)范附則第八十五條 驗(yàn)證對(duì)象 目的 活動(dòng)過程 體現(xiàn)方式4意義： 驗(yàn)證是正確地、有效地實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。

2、 具體體現(xiàn)有： 1 、驗(yàn)證是一個(gè)證實(shí)或確認(rèn)設(shè)計(jì)的過程； 2 、驗(yàn)證是一個(gè)確立文件的過程； 3 、驗(yàn)證是一個(gè)提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。 （驗(yàn)證時(shí)可安排最差條件試驗(yàn)、極限試驗(yàn)和挑戰(zhàn)性試驗(yàn)）5 最差條件試驗(yàn): 指導(dǎo)致失敗幾率比正常情況高得多的試驗(yàn)條件。 極限試驗(yàn): 指采用控制指標(biāo)的上下限試驗(yàn)。 挑戰(zhàn)性試驗(yàn)： 指在滅菌或清潔驗(yàn)證時(shí)，加入活菌試驗(yàn)。6（三）驗(yàn)證與確認(rèn)-（ISO 8402）“驗(yàn)證” 通過檢查和提供客觀證據(jù),表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可?！按_認(rèn)” 通過檢查和提供客觀證據(jù),表明一些針對(duì)某一特定予期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。7 認(rèn)證: “ 第三方依據(jù)程序，對(duì)產(chǎn)品、過程或服務(wù)，符合規(guī)定的要求，給予的書面

3、保證?！?藥品GMP認(rèn)證： “是國(guó)家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施監(jiān)督檢查，并取得認(rèn)可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)?！?認(rèn)證機(jī)構(gòu) 認(rèn)證依據(jù) 認(rèn)證對(duì)象 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)證證書 8（四）工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn)9二、工藝驗(yàn)證方式與條件1、前驗(yàn)證 前驗(yàn)證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設(shè)備等）在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。前驗(yàn)證 常用于：產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制或成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程；缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等。10（1）條件 1) 有較充分和完整的設(shè)計(jì)開發(fā)資料; 2) 試驗(yàn)記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動(dòng)情況；

4、3) 設(shè)計(jì)參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確； 4) 產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)已有結(jié)論。11（2）步驟預(yù)驗(yàn)證-從中試開始，確認(rèn)工藝條件的合理性；運(yùn)行驗(yàn)證-確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程；性能驗(yàn)證-驗(yàn)證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；產(chǎn)品驗(yàn)證-按工藝流程進(jìn)行系統(tǒng)的驗(yàn)證，產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 122 、同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。（1）條件各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握；過程監(jiān)控計(jì)劃較完善；相關(guān)內(nèi)容的驗(yàn)證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。13（2）步驟確定驗(yàn)證對(duì)象；確定驗(yàn)證的文件依據(jù)；確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍；確定試驗(yàn)

5、項(xiàng)目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；確定取樣、檢測(cè)、數(shù)據(jù)分析方式和方法；按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，并記錄；數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評(píng)價(jià)等；批準(zhǔn)結(jié)論。143 、回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。（1）條件歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時(shí)間的數(shù)據(jù)；有以數(shù)值表示的，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢測(cè)結(jié)果；產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件；有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，且始終處于受控狀態(tài)。15（2）步驟確定驗(yàn)證對(duì)象；根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象確定選用的歷史資料；按隨機(jī)取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)工具收集數(shù)據(jù)；按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、整理；按統(tǒng)計(jì)規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；按

6、判斷原則得出結(jié)論；結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍恕⑴鷾?zhǔn)；按提供的信息改進(jìn)、提高。164、再驗(yàn)證 再驗(yàn)證是指對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證。 以下情況常需進(jìn)行再驗(yàn)證：關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后；影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時(shí)；趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；批次量發(fā)生數(shù)量級(jí)變更；法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗(yàn)證。17三、工藝驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗(yàn)證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證的基礎(chǔ)上進(jìn)行，排除其它影響因素后的工藝驗(yàn)證結(jié)論才真實(shí)、可靠。 工藝驗(yàn)證涉及的相關(guān)驗(yàn)證，包含了藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的全部?jī)?nèi)容。18（一）廠房驗(yàn)證 適應(yīng)工藝流程的廠房布局； 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積

7、； 適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境； 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級(jí)別及其控制參數(shù)等。19（二）設(shè)施驗(yàn)證 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求； 水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求。20（三）設(shè)備驗(yàn)證 設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、運(yùn)行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測(cè)試和評(píng)估，證實(shí)該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。21設(shè)備驗(yàn)證程序：1 預(yù)確認(rèn)-對(duì)設(shè)備設(shè)計(jì)與選型的確認(rèn)。1） 內(nèi)容設(shè)備性能的適用性；動(dòng)力、能源的配套性；供應(yīng)商的可信性等。2）文件設(shè)備的設(shè)計(jì)要求（材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計(jì)量等）；各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)要求；設(shè)備的先進(jìn)性、價(jià)格；供應(yīng)商的基本情況等。

8、 222安裝確認(rèn)-對(duì)設(shè)備安裝情況的確認(rèn)1）內(nèi)容 設(shè)備的開箱驗(yàn)收； 安裝地點(diǎn)及安裝狀況； 計(jì)量?jī)x表的精確度及通用性； 設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況； 部件與備件的配套與清點(diǎn)等。232）文件 設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與使用說明書； 設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)； 設(shè)備部件與備件清單； 設(shè)備相應(yīng)的公用工程及建筑設(shè)施資料； 安裝、操作、清潔的SOP草案 有關(guān)記錄表格等。243運(yùn)行確認(rèn)1）內(nèi)容 按SOP草案對(duì)設(shè)備的單機(jī)或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車； 考察設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性； 對(duì)儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn)，以確定其穩(wěn)定、準(zhǔn)確； 設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性； SOP草案的適應(yīng)性。252）文件安裝確認(rèn)記錄與報(bào)告； SOP草案； 運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目、

9、試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度范圍； 設(shè)備各部件用途說明； 儀器、儀表校驗(yàn)記錄及合格證； 工藝過程的詳細(xì)描述等。264性能確認(rèn)1）內(nèi)容 空白料或代用品試生產(chǎn)； 產(chǎn)品實(shí)物試生產(chǎn)； 進(jìn)一步考察運(yùn)行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)；2）文件 設(shè)備使用SOP； 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位SOP； 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程等。27（四）物料驗(yàn)證 藥品生產(chǎn)的物料驗(yàn)證主要是對(duì)物料質(zhì)量的確認(rèn)，也包括對(duì)主要輔料和包裝材料的確認(rèn)。 內(nèi)容1 、物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評(píng)估；2 、物料穩(wěn)定性試驗(yàn)；3 、物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。28（五）清洗驗(yàn)證 清洗驗(yàn)證是指對(duì)設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗(yàn)證，目的是證明所采用的清洗方

10、法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。1 、對(duì)象 制劑設(shè)備、毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設(shè)備、管道及容器具等。292 、清洗SOP內(nèi)容1）明確清潔人員的職責(zé)及清洗過程中的注意問題；2）明確清潔的對(duì)象及具體要求；3）明確清潔的范圍及步驟；4）清潔劑的名稱及配制方法；5）所用清潔工具及其清洗、干燥、存放；6）清潔過程的記錄及監(jiān)控；7）清潔后設(shè)備的儲(chǔ)存期和有效期，及超期處理辦法；8）清潔SOP的培訓(xùn)。303、檢查1取樣 1）洗液法：取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品； 2）擦拭法：常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品。312可接受標(biāo)準(zhǔn)1）殘留量限度

11、 化學(xué)殘留量 10ppm （上批產(chǎn)品對(duì)下批產(chǎn)品的污染量 10mg/kg） 生物活性成分 1（上批產(chǎn)品的殘留量 其正常治療日劑量的1） 不得有可見殘留痕跡 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等323可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定取樣時(shí)需確定的參數(shù)： 1）下一品種的批量 （A） 2）最后一次清洗液體積 （B） 3）取樣面積25cm （C） 4）與產(chǎn)品接觸的總表面積 （D） 5）取樣效率，一般以50%計(jì) （E） 6）藥理活性最低劑量 （F） 7）日最高劑量 （G）33殘留量限度計(jì)算： 10 ppm 0.001 (1) 洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE 擦拭法 10 ppm

12、AEC / D 0.001FA/GC/DE 微生物限度： 洗液法 50CFU/ml 擦拭法 100CFU/棉簽 （非無菌制劑） 34 示例 （混合設(shè)備）洗液法： 已知甲產(chǎn)品溶解度最小,即最難清洗,則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行清洗，取最終淋洗水作殘留量限度檢測(cè)。 乙為批量最小產(chǎn)品，170kg / 批（A） E=50% B=25000ml 則對(duì)照品取樣量為： 10ppm 50% 1.7 1011 g / 25000ml =34 g / ml 設(shè)最終淋洗水取50 ml 則甲產(chǎn)品取樣量為： 34 50 / 1000=1.7mg 定容后（ 50 ml）為比色可接受標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照品溶液。35（六）檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：為確保

13、檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確、可靠進(jìn)行的驗(yàn)證。1、內(nèi)容 1）人員-消除操作誤差； 2）分析儀器-性能穩(wěn)定； 3）檢驗(yàn)方法-適用性試驗(yàn)。36 2、適用性試驗(yàn) 1）準(zhǔn)確度試驗(yàn)-測(cè)定值與真值的接近程度； （如對(duì)照、空白、加樣回收率試驗(yàn)等。） 2）精密度試驗(yàn)-一組測(cè)量值彼此的符合程度； 3）線性范圍試驗(yàn)- 線性：所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗(yàn)結(jié)果的能力； 范圍：利用給定分析方法取得精密度、線性 均符合要求的供試物濃度的變化范圍。 374）選擇性試驗(yàn) 指檢品中共存多種成分時(shí)，對(duì)其中某種成分準(zhǔn)確和專屬的檢測(cè)能力。 5） 檢測(cè)限試驗(yàn) 指測(cè)量方法在規(guī)定條件下對(duì)樣品中供試物最低檢測(cè)限度。 6）其它

14、 如定量限、耐用性、重現(xiàn)性等。 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證也可在工藝條件無變化，且有完整的批記錄情況下，收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗(yàn)證。38（七）產(chǎn)品驗(yàn)證 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)品驗(yàn)證（產(chǎn)品性能驗(yàn)證），按每個(gè)品種進(jìn)行，是在各工序工藝驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗(yàn)證。 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段，也是對(duì)藥品生產(chǎn)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察，實(shí)際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。39 產(chǎn)品驗(yàn)證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗(yàn)， 證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。 1）批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實(shí)際合格產(chǎn)品比較； 2）確定用于檢驗(yàn)方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； 3）確定了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）

15、改變的控制程序。40（八）計(jì)算機(jī)驗(yàn)證 證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定的運(yùn)行。 1、驗(yàn)證內(nèi)容 自動(dòng)控制（工藝、質(zhì)量檢驗(yàn)、在線清洗、在線滅菌等） 批次追蹤 庫(kù)房管理（物料控制、成品放行等） 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、信息處理等）412、驗(yàn)證程序 （1）預(yù)確認(rèn)： 系統(tǒng)定義-確定整個(gè)系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設(shè)計(jì)-編制功能需求（含總體設(shè)計(jì)及詳細(xì)設(shè)計(jì)）； 軟件設(shè)計(jì)- 軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。 （2）安裝確認(rèn)： 確認(rèn)硬件安裝符合技術(shù)要求。 （3）運(yùn)行確認(rèn)： 證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性和精確性。42（4）性能驗(yàn)證： 1）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗(yàn)證-所有數(shù)據(jù)均應(yīng)檢驗(yàn)并審批確認(rèn)，如控制點(diǎn)、數(shù)字變量、

16、計(jì)時(shí)器等； 2）系統(tǒng)驗(yàn)證-測(cè)試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求； 3）工藝驗(yàn)證-工藝過程控制系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗(yàn)證。43（5）再驗(yàn)證： 當(dāng)系統(tǒng)中發(fā)生變更或使用一定時(shí)間后應(yīng)再驗(yàn)證。 （6）驗(yàn)證文件： 技術(shù)文件-驗(yàn)證方案、記錄、報(bào)告、審批、證書等； 管理文件-安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護(hù)及檢修規(guī)程、培訓(xùn)規(guī)程等。44各驗(yàn)證的相關(guān)性： 基礎(chǔ) 設(shè)備 劑型 品種 目的 性能確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證廠房與設(shè)施驗(yàn)證 重現(xiàn)性物料驗(yàn)證 工藝參數(shù)（條件） 可靠性清洗驗(yàn)證檢驗(yàn)方法 產(chǎn)品性能（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 符合性 穩(wěn)定性45四、工藝驗(yàn)證程序1 、 確定驗(yàn)證項(xiàng)目 根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃，提出具體驗(yàn)證項(xiàng)目 ，會(huì)審、

17、批準(zhǔn)后立項(xiàng)。2 、制定驗(yàn)證方案 方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。463 、組織實(shí)施驗(yàn)證 1）準(zhǔn)備工作-設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及SOP等； 2）修改或補(bǔ)充方案-實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報(bào)告，批準(zhǔn)后執(zhí)行； 3）填寫記錄-實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析； 4）小結(jié)與評(píng)價(jià)-分階段做好小結(jié)與評(píng)價(jià)工作。474 、驗(yàn)證報(bào)告及審批 1）核對(duì)審查-按照驗(yàn)證方案核對(duì)各階段的驗(yàn)證工作； 2）整理匯總-數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報(bào)告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果； 3）驗(yàn)證報(bào)告-小組編制驗(yàn)證報(bào)告，并提出最終評(píng)價(jià)和結(jié)論； 4）審核批準(zhǔn)-驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見。48 5

18、、發(fā)放驗(yàn)證證書 驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書。 6 、驗(yàn)證文件管理 驗(yàn)證立項(xiàng)、方案、記錄、報(bào)告、 證書等應(yīng)歸檔保管； 確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達(dá)。 7 、再驗(yàn)證 按驗(yàn)證報(bào)告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施 49五、工藝驗(yàn)證內(nèi)容1 、工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性；2 、收率與物料消耗的穩(wěn)定性；3 、中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性。50注意： 1 、有各種操作SOP，包括檢驗(yàn)SOP（草案）； 2、各工序確認(rèn)內(nèi)容的測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)有較強(qiáng)的針對(duì)性； 3 、收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì)、清楚，能反映事實(shí)； 4 、慎重選用“最差條件試驗(yàn)”或“極限試驗(yàn)”； 5 、試驗(yàn)有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性。 6 、分清“時(shí)間”是工藝參數(shù)

19、還是穩(wěn)定性考察條件； 7 、內(nèi)容中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗(yàn)。51六、工藝驗(yàn)證文件（一）驗(yàn)證管理文件1 、驗(yàn)證管理規(guī)程2 、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)3 、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)及人員職責(zé)4 、驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃、立項(xiàng)、審批程序5 、驗(yàn)證方案的編制與審批程序6 、驗(yàn)證組織實(shí)施SMP7 、驗(yàn)證文件歸檔保管SMP8 、其它521 、驗(yàn)證管理規(guī)程 （示例） 1）驗(yàn)證含義、條件、注意等；（含前、同步、回顧性及再驗(yàn)證） 2）驗(yàn)證機(jī)構(gòu)與職責(zé)； 3）驗(yàn)證范圍；（結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種提出） 4）驗(yàn)證程序；（計(jì)劃、方案、審批、記錄、總結(jié)、分析、報(bào)告、結(jié)論、審核、批準(zhǔn)、證書、文件、歸檔、保管等）532 、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) ( 示例圖) 企業(yè)主管負(fù)責(zé)人

20、 驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組或 驗(yàn)證管理委員會(huì) 工藝驗(yàn) 工程驗(yàn) 檢驗(yàn)驗(yàn) 物料驗(yàn) 其它驗(yàn) 證小組 證小組 證小組 證小組 證小組 工藝 設(shè)備 檢驗(yàn) 供應(yīng)商 產(chǎn)品 設(shè)施 計(jì)量 儲(chǔ)存期 其它543 、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的主要職責(zé) (示例) 1）制定和修訂驗(yàn)證管理規(guī)程；2）制定驗(yàn)證計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施；3）組織驗(yàn)證方案的會(huì)簽和審核工作；4）日常驗(yàn)證活動(dòng)的組織和協(xié)調(diào)；5）參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動(dòng)；6）驗(yàn)證文件管理工作。554 、驗(yàn)證組織實(shí)施（示例） 1）必須是批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案； 2）參加驗(yàn)證人員的培訓(xùn)、考核，能嚴(yán)格執(zhí)行方案、認(rèn)真記錄； 3）做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作；（物料、場(chǎng)地、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)器、測(cè)試儀器、取樣器具及驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄等） 4

21、）需調(diào)整或補(bǔ)充方案應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)； 5）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、認(rèn)真總結(jié)、報(bào)告內(nèi)容完整、結(jié)論明確； 6）文件歸檔，正式確立的文件執(zhí)行企業(yè)“文件全過程SMP”56（二）驗(yàn)證項(xiàng)目文件1 、驗(yàn)證方案 （1）封面 - 項(xiàng)目名稱、編號(hào)、驗(yàn)證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期等。 （2）概述 - 方案的文件依據(jù)、驗(yàn)證條件、驗(yàn)證范圍、驗(yàn)證時(shí)間及進(jìn)度、參加驗(yàn)證人員及分工等。57（3）內(nèi)容- 驗(yàn)證對(duì)象、目的，試驗(yàn)內(nèi)容、方法及次數(shù)，檢驗(yàn)方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)用儀器及設(shè)備，試驗(yàn)場(chǎng)地、記錄及審批表格等。2、試驗(yàn)結(jié)果及記錄 （1）測(cè)試數(shù)據(jù)的原始記錄； （2）試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總、整理與分析； （ 3）偏差分析與漏項(xiàng)說明

22、等。583 、驗(yàn)證報(bào)告（1）封面（2）概述 驗(yàn)證實(shí)施情況概要及說明（3）驗(yàn)證結(jié)果與小結(jié) 對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證方案，完整的驗(yàn)證記錄，檢查分析，可接受標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果評(píng)價(jià)等。59 （4）驗(yàn)證結(jié)論及總體評(píng)價(jià) （5）再驗(yàn)證計(jì)劃 （6）確立的正式文件 （7）審批者簽名、日期4 、驗(yàn)證證明 驗(yàn)證合格證明或驗(yàn)證證書。 60七、驗(yàn)證示例 示例一包衣工藝驗(yàn)證示例項(xiàng)目名稱： 產(chǎn)品包衣工藝項(xiàng)目編號(hào)：驗(yàn)證方式： 前驗(yàn)證驗(yàn)證目的：確認(rèn) 產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控，物料平衡、穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。61方案審批：驗(yàn)證時(shí)間： 年 月 日 月 日62參加驗(yàn)證人員63 、概述： 產(chǎn)品由糖衣改為薄膜包衣，已小試

23、成功，并獲批準(zhǔn)，在 正式投入大生產(chǎn)前，為考察工藝的穩(wěn)定、可控，進(jìn)行工藝驗(yàn)證。（一）驗(yàn)證條件 1、廠房、設(shè)施、設(shè)備等驗(yàn)證工作已完成； 2、計(jì)量器具已經(jīng)檢定合格； 3、中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)合格； 4、檢驗(yàn)方法適應(yīng)性已經(jīng)驗(yàn)證，符合要求64（二）文件依據(jù) 1、 片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄； 2、設(shè)備及其清洗SOP及記錄； 3、薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄； 4、有關(guān)驗(yàn)證證書及產(chǎn)品合格證 5、其它有關(guān)文件和記錄。 65、驗(yàn)證內(nèi)容 （含攪拌、噴霧、包衣三項(xiàng)內(nèi)容）（一）預(yù)驗(yàn)證 1、攪拌效果確認(rèn) （1）目的： 包衣液攪拌均勻一致； （2）標(biāo)準(zhǔn)： 包衣液均勻、無沉淀、無氣泡； （3）方法： 目測(cè)

24、（4）記錄：66 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期（5）評(píng)價(jià)與小結(jié)： 評(píng)價(jià)人 審核人 日期672 、噴射霧化效果確認(rèn)（1）目的：噴液分布均勻；（2）標(biāo)準(zhǔn)：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求；（3）方法：目測(cè) 噴射量以量筒接收測(cè)量； 均勻度用白紙?jiān)趪婌F下迅速掃過，觀察留下痕跡。68（4）記錄：693 、包衣效果確認(rèn)（1）目的：包衣工藝條件的適用性； 包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性； 包衣質(zhì)量的符合性。（2）標(biāo)準(zhǔn)：操作條件符合工藝參數(shù)要求； 輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi)； 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。（3）方法：按規(guī)定測(cè)量、結(jié)算、檢測(cè)。70（4）記錄1）工藝條件 a、溫度試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期71

25、 b、攪拌： 不同時(shí)間、不同位置取樣觀察應(yīng)均一。試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期72 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期2）物料消耗 包衣片量 基片量+包衣輔料量 結(jié)算人 復(fù)核人 日期收 率 =100%C、生產(chǎn)能力733）包衣片質(zhì)量檢測(cè)人 復(fù)核人 日期74（5）評(píng)價(jià)與小結(jié) a、工藝條件 b、 物料消耗 C、包衣片質(zhì)量 評(píng)價(jià)人 審核人 日期4、穩(wěn)定性試驗(yàn)： （1）條件 包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（t：402，RH：75% 5%）觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況。 （2）記錄75 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期（3）評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人 審核人 日期765 、預(yù)驗(yàn)證小結(jié)與評(píng)價(jià)： （1）工藝條件：可控 / 修改 SOP （2）物料消耗：穩(wěn)定 / 調(diào)整 輔料

26、用量、收率指標(biāo) （3）產(chǎn)品質(zhì)量：合格 / 修訂 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)項(xiàng)目或控制指標(biāo) 評(píng)價(jià)人 審核人 日期77（二）運(yùn)行驗(yàn)證 1 、目的：以商業(yè)批次試生產(chǎn)，確認(rèn)各考察項(xiàng)目符合要求。 2 、內(nèi)容：預(yù)驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)無修改或修改內(nèi)容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應(yīng)重新進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。 3 、程序：試驗(yàn)方法與記錄參考預(yù)驗(yàn)證內(nèi)容。（含穩(wěn)定性試驗(yàn)） 4 、技術(shù)文件：運(yùn)行驗(yàn)證符合要求后，制訂現(xiàn)行的各項(xiàng)技術(shù)文件（崗位SOP，BPR，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)操作規(guī)程等） 5 、小結(jié)與評(píng)價(jià)：78（ 三）性能驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證 1 、目的：進(jìn)一步考察各項(xiàng)目的穩(wěn)定性，并試生產(chǎn)三批，驗(yàn)證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性。 2 、內(nèi)容：（同上） 3

27、、程序： （同上） 4 、文件：正式確立的各項(xiàng)文件，按企業(yè)“文件全過場(chǎng)管理規(guī)程”，批準(zhǔn)后執(zhí)行。79、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明）、總結(jié)論 符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到預(yù)定目的，工藝可行、重現(xiàn)性好，物耗穩(wěn)定、收率控制在限度范圍內(nèi)，中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等。80、再驗(yàn)證計(jì)劃 1 、計(jì)量?jī)x表每年檢定校對(duì)一次； 2 、公用工程、設(shè)備按檢修計(jì)劃?rùn)z修后進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)； 3 、包衣工藝半年安排一次同步驗(yàn)證，一年收集水分、含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗(yàn)證，觀察工序受控情況； 4 、包衣條件有變化時(shí)，（如廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料等）及時(shí)安排再驗(yàn)證； 5 、其它需要時(shí)安排。81、確立文件82、審批意見： 審核人 批

28、準(zhǔn)人 日期、驗(yàn)證證書 企業(yè)名稱83示例二片劑工藝驗(yàn)證示例（再驗(yàn)證）項(xiàng)目名稱：_片工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證項(xiàng)目編號(hào)：驗(yàn)證形式：同步驗(yàn)證驗(yàn)證目的：確認(rèn)_片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的SOP范圍內(nèi)，能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（方案審批及參加驗(yàn)證人員表見示例一）84一、概述_片系公司_產(chǎn)品，已有_年生產(chǎn)歷史，為進(jìn)一步證實(shí)該片工藝的穩(wěn)定性和重觀性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗(yàn)證。1、文件依據(jù)1）_片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄；2）主要生產(chǎn)設(shè)備使用SOP，清潔SOP和記錄；3）物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄；4）其它有關(guān)文件和記錄。852、

29、驗(yàn)證條件 1）生產(chǎn)該片涉及到的廠房，設(shè)備、設(shè)施等驗(yàn)證工作已完成； 2）計(jì)量檢定，檢驗(yàn)方法驗(yàn)證已完成； 3）生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗(yàn)3、驗(yàn)證范圍工藝流程圖中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)4、工藝流程簡(jiǎn)圖 提取-濃縮凈藥材-粉碎滅菌-過篩-配料-混合-制粒-總混-壓片-包衣-內(nèi)包-外包 86二、驗(yàn)證內(nèi)容（一）提取、濃縮1 、確認(rèn)內(nèi)容 工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品性能：浸膏質(zhì)量的符合性。2 、物料 A-kg，B-kg，C-kg，-合計(jì)-kg.3 、主要設(shè)備與操作 -型多能提取罐濃縮機(jī)組及其使用、清洗SOP.4 、檢測(cè) -片浸膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及

30、檢驗(yàn)操作規(guī)程。875 、記錄（1）工藝條件 操作人 復(fù)核人 日期88（2）浸膏收率與質(zhì)量 操作人 復(fù)核人 日期 89收率=（干膏量/藥材總量）100% 6、評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人 復(fù)核人日期注：以下工序的編寫格式同（一），只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入，本例只將各工序記錄表格中項(xiàng)目列出，供參改。90（二）粉碎、過篩1、確認(rèn)內(nèi)容工藝條件：粉碎、過篩工藝條件的可控性；物料消耗：藥粉收率穩(wěn)定在規(guī)定限度范圍內(nèi)；產(chǎn)品性能：藥粉性狀、細(xì)度、水分等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、物料A_kg，B_kg，C_kg, 合計(jì)_kg。3、主要設(shè)備與操作_型粉碎機(jī) ， 型篩粉機(jī)及其使用、清洗SOP。4、檢測(cè)_藥粉細(xì)度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程。

31、915 、記錄 （1）工藝條件 操作人 復(fù)核人 日期92（2）藥粉收率與質(zhì)量 測(cè)試人 復(fù)核人 日期收率 = （粉、篩后量/粉、篩前量）100% 93（三）制粒（一步造粒）（1）工藝條件項(xiàng)目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時(shí)間，進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時(shí)間等。（當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時(shí)應(yīng)有每次工藝條件的記錄，取平均值為批記錄數(shù)據(jù)）。（2）顆粒收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性 狀，粒度，水分，顆粒量，收率等。收率=顆粒量/（藥粉量+輔料量）100%94（四）整粒、總混（1）工藝條件項(xiàng)目：整粒-篩網(wǎng)目數(shù)，加潤(rùn)滑劑量，裝量/次（加顆粒量），篩粒時(shí)間等。 總混-裝量，轉(zhuǎn)速，時(shí)間等。（2）顆

32、粒收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。注：含量以平均值計(jì)入，且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗(yàn)當(dāng)P0.05時(shí)，數(shù)據(jù)有效。95方法：混合出料時(shí)，分5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的5個(gè)部位取樣混合為一個(gè)樣品，25次取樣共獲5個(gè)樣品，為a、b、c、d、e其記錄與計(jì)算如下： a+b+c+d+e （xi-x） 5 n-1 x-0 0 ：含量指標(biāo)要求 s n：樣品數(shù)，本例n=5X = S = t = n96t應(yīng)0.05為0.05時(shí)，t0.05表值，查t分布系數(shù)N=n-1欄數(shù)值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05為2.78，當(dāng)計(jì)算t的絕對(duì)值0.05，數(shù)據(jù)有效。收率=混合后顆粒量/（

33、混合前顆粒量+潤(rùn)滑劑量）100%97（五）壓片（1）工藝條件項(xiàng)目：沖模，壓力，轉(zhuǎn)速，片重g/10片*等。*在操作過程中，操作工按常規(guī)的片重，可以圖表記錄，下例為統(tǒng)計(jì)圖，也可以控制圖記，然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄。片重 g/10片 TUMTL15分鐘一次98（2）片收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，外觀，平均片重g/20片%，片重差異g/片%，水分，硬度，崩解時(shí)限，含量，收率等。收率=（片重量/粒重量）100%（六）包衣（薄膜包衣）（1）工藝條件項(xiàng)目：進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，裝量kg / 罐，轉(zhuǎn)速，霧化狀況，霧化時(shí)間等。99（2）物料消耗項(xiàng)目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。計(jì)算收率=（糖衣片量/平均

34、片重）/（素片量/平均片重）100%（3）包衣片質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，外觀，片重g/10片，水分，崩解時(shí)限其它等。100（七）內(nèi)包裝（鋁塑泡罩包裝）（1）工藝條件項(xiàng)目：成型溫度，熱封溫度，壓力，運(yùn)行速度，規(guī)格（片/板）等。（2）物料消耗項(xiàng)目：PVC，PTP，鋁塑板數(shù)量，收率等。計(jì)算收率=實(shí)際產(chǎn)量（板）/（糖衣片量/每板規(guī)格片數(shù)）100%（3）內(nèi)包質(zhì)量 項(xiàng)目：裝量（片/板），密封性，濕熱試驗(yàn)，批號(hào)，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等 101（八）外包裝（包括裝小合，熱封收縮膜，裝箱）（1）工藝條件項(xiàng)目：規(guī)格-小合（板/合），縮封（合/包），大箱（包/箱）_g_片_板_合_包_箱/批（2）物料消耗項(xiàng)目：小合，說

35、明書，收縮膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。成品率=（實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量）100%（3）外包質(zhì)量 項(xiàng)目：包裝規(guī)格，縮封質(zhì)量，批號(hào)，說明書，封口，裝箱單，封箱等。102（九）成品綜合質(zhì)量（按法定標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)檢測(cè)）項(xiàng)目：性狀，鑒別，片重差異，崩解時(shí)限，水分，含量，細(xì)菌總數(shù)，霉菌數(shù)，大腸桿菌等。三、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明）四、結(jié)論五、再驗(yàn)證計(jì)劃六、確立文件（有無修改內(nèi)容）七、審批意見八、驗(yàn)證證書103數(shù)理統(tǒng)計(jì)在工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用一、常用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法 工藝試驗(yàn)：優(yōu)選法、正交試驗(yàn)等 工藝驗(yàn)證： 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)-t、F、CV、符號(hào)等； 統(tǒng)計(jì)工具-控制圖、直方圖、相關(guān)與回歸、方差分析等。1

36、04二、基本概念（一）基本點(diǎn) 1 、數(shù)理統(tǒng)計(jì)是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué)； 2 、產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)遵循一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律； 3 、質(zhì)量控制的重點(diǎn)是控制系統(tǒng)原因所造成的波動(dòng)。（二）特點(diǎn) 1 、由局部推斷總體； 2 、以概率的大小作出推斷。105（三）基本內(nèi)容 1 、統(tǒng)計(jì)觀察方法的設(shè)計(jì)； 2 、統(tǒng)計(jì)資料的分析； 3 、統(tǒng)計(jì)規(guī)律的實(shí)際應(yīng)用。（四）含義 數(shù)理統(tǒng)計(jì)就是通過對(duì)樣本的分析來估計(jì)和推斷總體。 106（五）名詞解釋 1 、名詞： （1）總體-指所要研究對(duì)象的全體； （2）個(gè)體-指組成總體的每一個(gè)基本單位； （3）樣本-從總體中隨機(jī)抽出的一部分樣品。 樣本中所含個(gè)體的個(gè)數(shù)為樣本的大小。 2 、抽樣要求

37、：隨機(jī)性、獨(dú)立性、代表性。 3 、抽樣方法：?jiǎn)渭?、系統(tǒng)、分層、整群等隨機(jī)抽樣方法。1074 、分布：常見的概率分布有-正態(tài)分布、t分布、x分布、F分布、二項(xiàng)分布、泊松分布等。（1）正態(tài)分布的性質(zhì)： 1）正態(tài)分布的平均值 、曲線達(dá)最大值； 2）曲線與橫坐標(biāo)圍成的區(qū)域總面積為1； 3）對(duì)的正、負(fù)偏差絕對(duì)值相等時(shí)的概率相等； 4）近的X概率越大，遠(yuǎn)離的X概率越??； 108（2）正態(tài)分布（三要領(lǐng)） 1） 正態(tài)分布的位置由平均值 決定； 2） 標(biāo)準(zhǔn)偏差 決定正態(tài)分布形狀； 3）特性值落在3 的概率為99.7%。三、統(tǒng)計(jì)量 1 、表示中心趨向的統(tǒng)計(jì)量； （1）平均值（X）- 各個(gè)測(cè)量值之和除以測(cè)量次數(shù)的商

38、； 1 nX = Xi （樣本的平均值） =1 =2109 （2）中位數(shù)（X） 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù)。2 、表示離散程度的統(tǒng)計(jì)量；（1）極差 （R） 一組數(shù)值中最大測(cè)量值與最小測(cè)量值之差。 R = XmaxXmin （2）標(biāo)準(zhǔn)偏差（s） 所有數(shù)據(jù)對(duì)平均值的平均偏離程度。 （Xi - X ） n-1 （樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差）S =110 標(biāo)準(zhǔn)偏差來源 1) 偏差 （Xi-X） 2)偏差和 正負(fù)偏差相加和為0 3)偏差平方和 S= (Xi-X)2 4)方差 S2 =S/n 5)標(biāo)準(zhǔn)偏差 S= S2 111標(biāo)準(zhǔn)偏差的性質(zhì) 1標(biāo)準(zhǔn)偏差的大小，與坐標(biāo)原點(diǎn)的位置無關(guān)； 2標(biāo)準(zhǔn)偏差不取負(fù)值，數(shù)值大小，可衡量數(shù)

39、據(jù)的離散程度； 3標(biāo)準(zhǔn)偏差的單位與數(shù)據(jù)測(cè)量單位一致； 4曲線在 1 處的幾何意義，上部曲線向下凹， 下部曲線向上凹； 5 越大，數(shù)據(jù)越分散， 越小，數(shù)據(jù)越集中; 6標(biāo)準(zhǔn)偏差比極差反映離散程度更精確，它利用了全部數(shù)據(jù)提供的信息。 =1 =1.5112四、常用統(tǒng)計(jì)方法（一）統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) 1 、基本概念： （1）誤差 隨機(jī)誤差-受偶然因素影響或測(cè)試不準(zhǔn)造成； 條件誤差-工藝條件改變?cè)斐?。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)是區(qū)分這兩類誤差的一種科學(xué)方法。113（2）自由度（f or n） 指對(duì)平均值獨(dú)立的數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)。 f = n-1 （3）置信度（） 概率判斷的可靠性程度，也稱顯著性水平，一般取值0.050.01 。2、變異系數(shù)（C

40、V） 或稱相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD） 反映數(shù)據(jù)的相對(duì)波動(dòng)大小。 S X CV =114示例1 對(duì)氣相層析的實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行技術(shù)考核，進(jìn)樣10次，每次0.5l，得色譜峰高為： 142.1 147.0 146.2 145.2 143.8 146.2 147.3 150.3 149.9 151.8（mm） X=146.98 S=3.00 CV=2.04% 有經(jīng)驗(yàn)的色譜工作人員很容易將CV控制在1%以內(nèi),可認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)人員的技術(shù)還不夠穩(wěn)定,操作不夠熟練.1153 、假設(shè)檢驗(yàn) （1）基本概念： 假設(shè)總體具有某種特性，抽取樣本，統(tǒng)計(jì)分析，依據(jù)“小概率事件”原理進(jìn)行檢驗(yàn)判斷。 小概率事件-在一次觀察中可以認(rèn)為基本上不會(huì)發(fā)生，通常指概率不超過0.050.01的事件。 （2）步驟 1）設(shè)H0， 2）選統(tǒng)計(jì)量， 3）確定統(tǒng)計(jì)量的分布， 4）由樣本值計(jì)算出統(tǒng)計(jì)量值， 5）給定