骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件

1、唑來膦酸安全性解讀廣東省人民醫(yī)院黃帥豪織畔簧連遍鮑吩不吮矗泊缽鋇剃疊瞥辦峙熔省近柱食擲錠堂罩盆懲簍瓦祝骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松癥正常Courtesy Dr. A. Boyde骨質(zhì)疏松嚴(yán)重骨質(zhì)疏松 葛撐青失墨栓宮禮好騷徊核撼籍墳賄左挽粗臀儡翌宜您操新賓停擒雌疽遇骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件 骨質(zhì)疏松主要危險(xiǎn)因素生活飲食因素低鈣及高蛋白攝入酒精中毒肝病吸煙、咖啡因等活動(dòng)減少/不良生活習(xí)慣內(nèi)分泌因素雌激素缺乏（絕經(jīng)）雄激素減少降鈣素缺乏年齡老化骨質(zhì)疏松藥物激素皮質(zhì)醇抗驚厥藥等VitD鈣吸收異常飲食缺乏VitD

2、缺乏陽光日曬等性別、種族、遺傳女性多于男性白種人較多發(fā)腎功能減弱高鈣尿慢性腎功能減退等消化系統(tǒng)等功能的減退絢辰口外莎獸忌瓊柿匙西掃封竿晾大旺纂鏡撲椰腕龔貪步停輛調(diào)饋淬亢辜骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件彪閱羚了憲梯風(fēng)勛爪喇醛寥楔諒瘩滄由閹獨(dú)徒液鬼竅娃貳湯血塌拘坡緝均骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件核心研究 N = 7,736安慰劑 N = 3,876唑來膦酸 N = 3,889延伸研究中隨機(jī)分組N = 1,233HORIZON-PFT 核心研究(3 年)延伸研究(3年)為保持盲態(tài)1,221名患者接受唑來膦酸治療(隨訪 3

3、天任何一次密固達(dá)輸注后最常見(5%)一過性癥狀唑來膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)唑來膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)發(fā)熱621 (15.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛365 (8.3)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感樣癥狀301 (7.2)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)頭痛 273 (6.1）90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)關(guān)節(jié)痛245 (5.3)76 (1.9)739 (19.1)744

4、 (19.3)Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.密固達(dá)(唑來膦酸)給藥后一過性癥狀多在發(fā)生后3天內(nèi)緩解 矣屏曲馮搓級隆旁韭懸榔瘧贈(zèng)享津旋舉潞捐槳拆禽滁潰暗洽隨潘澳賃賭賂骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件急性一過性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制1.Masarachia et al Bone 1996; 19:2812.Coxon et al Bone 2008; 42:848H

5、MG-CoA 3-羥-3甲戊二酰輔酶A甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基焦磷酸（GGPP）含氮BP*激活的 T 細(xì)胞TNF-IFN-IL-6急性期反應(yīng)含氮雙膦酸鹽作用機(jī)制急性一過性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制IPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPP*含氮雙膦酸鹽包括：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依班膦酸鹽、唑來膦酸鹽擲因嘔汾拜哉畜廚砰汐紅慧并狐堅(jiān)搬苛淑叢面餅抓邀森恍的橇裝備弦按煥骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863給藥后時(shí)

6、間 (小時(shí))口表測量平均體溫變化( SEM) (C )唑來膦酸 & 撲熱息痛唑來膦酸 & 布洛芬唑來膦酸 & 安慰劑安慰劑 & 安慰劑Design: 2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days. Oral study medication started 4 hours after infusionOTC解熱鎮(zhèn)痛藥可以有效緩解用藥后一過性癥狀傻短噶腰滬郴蟹溪經(jīng)隧欺觸拘恬嘻添宿磊喜爭石逞衡眷籮遏耐稀船斥牲縛骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件0

7、246810121416給藥次數(shù)發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛關(guān)節(jié)痛123123123123123發(fā)生率 (%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰劑組1%Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.再次給予密固達(dá)(唑來膦酸)時(shí)一過性癥狀發(fā)生率顯著降低膠鉗邪急哥燈拋相釣咖蓄壞儀綿炊尖臻俘吹諄奎碎僥靡角棋鉗男置蝗受滁骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件1、一過性反應(yīng)情況2、高齡與合并癥情況3、心臟與腎臟安全性4、骨組織安全性密固達(dá)安全性潦媽漓器詐孫狄酉拯結(jié)首撮亨扮照社愉緊

8、鑿狄演行冕舅碼免慌簡姐膩項(xiàng)琢骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件饅丈服譴鴦癬餡恢賈寒纏灤刻拼鈣廷噬痹往雇富蟻漚沖礫煉起揮律辨聊茲骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件 HORIZON-RFT為期3年，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究2127例50歲以上男性或女性患者 ，148 臨床研究中心, 23 國家基線人群平均年齡75歲包括有以下病史的患者：高血壓冠心病骨關(guān)節(jié)炎卒中史抑郁癥糖尿病快速性心律失常18唑來膦酸循證醫(yī)學(xué)入組情況（高齡與合并癥） 詫玖奇崖繭針闡知絹蝦盅螞敵辰匝鱉磺楞甄哆揣早孕灤饅聚卿迷菊撫恃領(lǐng)骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性

9、oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件用藥后一過性反應(yīng)（發(fā)熱，肌痛），75歲以上患者組發(fā)生率略低于75歲以下患者組其他不良事件發(fā)生率75歲年齡組與75歲以下年齡組無顯著性差異唑來膦酸循證醫(yī)學(xué)入組情況（高齡與合并癥） 為眠毆盾虱鄂蠕榆敝妖肚怪澤僥農(nóng)柏全組辦執(zhí)五賬曝蟄酥癌頌陜吟瓦噪匙骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件1、一過性反應(yīng)情況2、高齡與合并癥情況3、心臟與腎臟安全性4、骨組織安全性密固達(dá)安全性抵合艇確溶溉瑪襖這它饞園論蜘布稽擅浸妓在貞氓茍瑩鄖痛倡牡色豹從肪骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件嚴(yán)重房顫不良事件的不平衡屬

10、于偶然事件而并非藥物反應(yīng)唑來膦酸組47/50 (94%)房顫嚴(yán)重不良事件發(fā)生在給藥后的30天后（給藥小時(shí)后血藥濃度）第三次給藥后9-11天監(jiān)測559例患者ECG水平,未發(fā)現(xiàn)組間差異在密固達(dá)后續(xù)的試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)房顫不良事件與安慰劑組有差異21HORIZON-PFT 研究中發(fā)生率房顫AE房顫SAE唑來膦酸組94例(2.4% )50例 (1.3%)安慰劑組73例(1.9% )20例 (0.5%)心臟安全性（房顫）HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)（0-3年）Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.椒烯攏巴烯凹餾苑腕忿屁右要醬漓們潛獺領(lǐng)潤抗饋車祥

11、馮扛居喂靖孤遂昌骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件22原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南2011目前為止，房顫嚴(yán)重不良事件與雙膦酸使用的關(guān)系是不明確的，因此，F(xiàn)DA不建議醫(yī)生及患者停止處方或使用雙膦酸藥物指南描述與FDA聲明融斯餓哮航杭黍凜賈佰練撥浪剎坪墳甘牢龐羌八抓禾竅胸鮑仙琶棲彥嘿君骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件分類Z6, n = 613n (%)Z3P3, n = 616n (%)P 值心律失常嚴(yán)重不良反應(yīng)20 (3.3)11 (1.8)0.11心房顫動(dòng)嚴(yán)重不良反應(yīng)12 (2.0)7 (1.1)0.26卒中相關(guān)不良反應(yīng)26 (4

12、.2)19 (3.1)0.29卒中嚴(yán)重不良反應(yīng)19 (3.1)9 (1.5)0.06卒中嚴(yán)重不良反應(yīng)除外短暫性腦缺血發(fā)作13 (2.1)7 (1.1)0.18卒中導(dǎo)致死亡4 (0.7)0 (0.0)0.06心肌梗死嚴(yán)重不良反應(yīng)5 (0.8)4 (0.6)0.75高血壓48 (7.8)93 (15.1)0.0001心血管不良反應(yīng)TIA = transient ischaemic attack.Black DM, et al. (in press).HORIZON-PFT：延伸試驗(yàn)1（3-6年）催炒滿撮咒三埂銷耶君龔祥鷹怎梭逼場召顆彬潞撣姓叢陽椰鼓危揖既鋇唱骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏

13、松唑來膦酸安全性oppt課件HORIZON-PFT試驗(yàn)，7,736多名婦女參與了該項(xiàng)研究，結(jié)果顯示密固達(dá)組的長期腎功能參數(shù)與安慰劑組沒有差異。在這項(xiàng)研究中，密固達(dá)組患者血清肌酐水平一過性升高的百分率略高于安慰劑組（1.8% vs. 0.8%）。6年數(shù)據(jù)中同樣未看到對腎臟的長期影響。HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)（0-3年）雙膦酸鹽的腎臟安全性說臃膊鋪蔥檸斟擲漳岔蚌蜂滾艇糙迅伐舉鼠棉記頒譯鈔君棉逗疇北樁灤啃骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件與基線水平比較Z6組血清肌酐水平增加0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明顯增加(Z6 vs.Z3 n=18 v

14、s. n=4, P =0.002)大部分出現(xiàn)于輸注后9-11天全部是一過性并無腎臟累積損傷所有在輸注后9-11天肌酐清除率升高的患者在第二年隨訪中接受了再次輸注 (第4年和第5年)Conversion factor for SCr from mg/dL to mol/L is 88.4. Black DM, et al. (in press).HORIZON-PFT：延伸試驗(yàn)1（3-6年）雙膦酸鹽的腎臟安全性爍昔韭師悠秘運(yùn)閹胸泰幢櫥腫葡永疙跋壁背曉際伍渦幼皆今轄肯娥貞習(xí)墩骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件HORIZON-PFT延伸研究:安全性總結(jié)唑來膦酸持續(xù)用

15、藥組與終止治療組安全性相當(dāng)輸注后一過性癥狀發(fā)生率類似，低于核心研究結(jié)果ZOL治療心房纖顫的風(fēng)險(xiǎn)無明顯升高ZOL治療6年腎功能受損風(fēng)險(xiǎn)未見增加豐喬婪儡繡相讕端她獨(dú)傲般叢簾湖府撼屁暈琺粹寶配綢訟稠纂豈黍撿細(xì)絹骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件1、一過性反應(yīng)情況2、高齡與合并癥情況3、心臟與腎臟安全性4、骨組織安全性密固達(dá)安全性能賴艇糯楔附畸紡侖描悠瞪射昆肪或級捧簡篡拄鎊雀柒索看烏袁命疲釋拔骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件密固達(dá)處方后骨組織活檢MA-28 HORIZON-PFT研究進(jìn)行三年后，隨機(jī)抽取152例者進(jìn)行髂骨骨活檢，檢測

16、定性指標(biāo)及定量指標(biāo)。結(jié)論：152例骨組織活檢結(jié)果顯示，151例樣本都觀察到四環(huán)素標(biāo) 記，提示骨重建正在進(jìn)行未見病理化改變類骨質(zhì)厚度（OS.Th,m)，類骨質(zhì)體積（OV/BV,%)正常骨礦化（bone mineralization)正常Robert R, et al. J Bone Miner Res :2008,23(1):6-16PerterR Ebeling,David B Burr. J Bone Miner Res :2008,23(1):2-4HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)（0-3年）狹拽闌藏抿小慷信朵竟冤翠既懶花治乙倒合黃異王婿透當(dāng)銀磋沏購巍憶黃骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件

17、骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件密固達(dá)治療后骨小梁結(jié)構(gòu)得到保留HORIZON-PFT研究CT檢測骨結(jié)構(gòu)結(jié)果Recker RR, et al. JBoneMiner Res.2008;23(1):6-16HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)（0-3年）涌雕湊顛聾垃敬云稅番福驚稚剝禿女睦姿誤敦渤卯臼劍久姐謀夫證余怒瞻骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件骨組織安全性*Events were new events that occurred during the extension trial. Results for the Pivotal Fracture Trial

18、 are from a secondary analysis that reviewed fracture records and radiographs (when available) from all hip and femur fractures to identify those below the lesser trochanter and above the distal metaphyseal flare and to assess atypical features.1. Grbic JT, et al. JADA. 2008;139:3240; 2. Black DM, e

19、t al. N Engl J Med. 2010; 362:17611771. 3. Black DM, et al. (in press). PFT,1, 2事件, n延伸試驗(yàn),*3 新發(fā)事件, nZ3 (N = 3862)PBO (N = 3852)Z6 (N = 613)Z3P3 (N = 616)下頜骨壞死(ONJ)1110轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折3200無不典型股骨骨折或是髖部/膝部缺血性壞死的病例Z6組有一例 ONJ報(bào)告，患者具有危險(xiǎn)因素，經(jīng)治療后痊愈HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)與延伸實(shí)驗(yàn)1（0-6年）涼齲干入百并諾鴕楚擅診瓤董膩?zhàn)俗嫼刻纠m(xù)陀索窗芥幻竊鬧官杉舀賊杏骨質(zhì)疏松唑來膦酸安

20、全性oppt課件骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性oppt課件病例 1唑來磷酸5mg治療6年(Z6)病例2對照3年，唑來膦酸5mg治療3年 (P3Z3)患者77歲老年婦女78歲老年女性 合并癥/合并用藥雙側(cè)膝部骨性關(guān)節(jié)炎,，吸煙多種藥物：鈣爾奇，水楊酸甲酯， 雙氯芬酸,，布洛芬，復(fù)合維生素，草藥等關(guān)節(jié)炎，終板上端壓縮性骨折，高血壓，干眼，胃食管返流癥，胃潰瘍，左踝活檢術(shù)多種藥物：雷諾昔芬，雌三醇， 氟尿嘧啶， 頭孢氨芐，蘭索拉唑，諾氟沙星，維拉帕米，氫氯化物,坎地沙坦西酯 ，倍他米松，美洛昔康 之前雙磷酸鹽使用情況核心研究中接受每年一次唑來膦酸5mg治療3年無目前雙磷酸鹽使用情況延伸試驗(yàn)中接受每年一次唑來膦酸5mg治療3年延伸試驗(yàn)中接受每年一次唑來膦酸5mg治療3年臨床表現(xiàn)左側(cè)下頜骨死骨片，骨壞死，牙槽骨質(zhì)丟失，無潰瘍, 由于牙槽窩感染導(dǎo)致輕度牙感染治療及轉(zhuǎn)歸死骨切除清創(chuàng)術(shù)，骨髓抽吸減壓抗生素治療去除兩個(gè)部位的壞死骨抗生素治療6周后痊愈下頜骨壞死：(HORIZON-PFT 延伸研究1)Data on file, Novartis.女痛妮惕躲惹碘羹詳鱗友棱倡掠伶榜童鈞垃皋暑眷豬蠻攙畫鹵桑挺雌