復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)精品課程腫瘤免疫

1、腫 瘤 免 疫 一、腫 瘤 抗 原 二、機(jī)體(jt)的腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制 三、腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 四、腫瘤免疫診斷和免疫治療的原則 共二十六頁研究歷史(lsh)：1940-50年代：TSTA（腫瘤特異性移植抗原）的提出。1970年代：IL-2、細(xì)胞及體液免疫抗腫瘤研究。1980年代：Steven. Rosenberg. LAK. TIL治療黑色素瘤等腫瘤1985年：生物治療腫瘤的提出共二十六頁一、腫 瘤 抗 原 常見腫瘤抗原及其特點(diǎn) 種類 型別 舉例 可能機(jī)制 識(shí)別(shbi) 排斥抗原 T細(xì)胞、B細(xì)胞正常細(xì)胞基因黑色素瘤MAGE“沉默基因”激活 ？ ？編碼的產(chǎn)物 肥大細(xì)胞腫瘤抗原P815A“沉

2、默基因”激活 癌胚抗原CEA 再生細(xì)胞擴(kuò)增 弱 克隆性抗原 獨(dú)特型 克隆擴(kuò)增 弱 癌基因產(chǎn)物 Her-2/neu 過度表達(dá) + 粘附分子 CD44 剪切突變產(chǎn)物 + 突變細(xì)胞基因 癌基因突變產(chǎn)物 Mut,P21ras 點(diǎn)突變 + ？編碼的產(chǎn)物 抑癌基因突變產(chǎn)物 Mut.P53 點(diǎn)突變 ？ + ？ 內(nèi)部融合蛋白 Mut.EGFR 內(nèi)部缺失 ？ + ？ 嵌和蛋白 bcr-abl 基因易位 + + ？ 病毒基因產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物 SV40T 外源基因表達(dá) + + +未知基因起源 移植抗原 紫外線或甲基 ？ + + 產(chǎn)物 膽蒽誘發(fā)的腫瘤 共二十六頁共二十六頁1、根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類法 TSA：Tu

3、mor specific antigen腫瘤特異性抗原 僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞所沒有的抗原。 包括突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原、未知基因編碼的腫瘤個(gè)體(gt)特異性抗原TAA：Tumor associated Antigen 腫瘤相關(guān)抗原 在正常細(xì)胞也表達(dá)的抗原，在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)存在量的差異或是異位表達(dá)。 包括正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原和病毒基因編碼的腫瘤抗原。如:Her-2/neuTRA：Tumor rejection Antigen 腫瘤排斥抗原 既可以是TSA（稱TSRA） ，也可以是TAA（稱TARA） 特點(diǎn)：表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，易被識(shí)別并可作為免疫細(xì)胞攻擊的靶抗原 腫瘤免疫治療的基

4、礎(chǔ)共二十六頁共二十六頁2、根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況的分類法 化學(xué)致癌劑：苯、二甲苯芳香族類致基因突變作用(zuyng) 物理致癌劑：x-ray、原子核、紫外線、DNA損傷基因突變、 染色體斷裂 病毒： DNA、RNA 1) 正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原 2) 突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原 3) 病毒基因編碼的腫瘤抗原 共二十六頁1) 正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤(zhngli)抗原 (1) “沉默基因”表達(dá)的腫瘤抗原：正常細(xì)胞不表達(dá)， 細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)表達(dá)的宿主基因?，F(xiàn)在正常部位 亦有抗原表達(dá)。 (2) 分化抗原：B、T細(xì)胞性白血病，表達(dá)量高或 表達(dá)丟失 (3) 胚胎抗原：a-FP分泌性胚胎抗原 CEA膜結(jié)

5、合性胚胎抗原 (4) 克隆性抗原：獨(dú)特型抗原 B：SmIg 獨(dú)特型 T：TCR獨(dú)特型共二十六頁2) 突變細(xì)胞(xbo)基因編碼的腫瘤抗原點(diǎn)突變：Ras：12，61位點(diǎn)氨基酸最常發(fā)生突變P53抑癌基因：突變致空間構(gòu)型改變內(nèi)部缺失 融合基因 編碼融合蛋白染色體異位 bcr（22染色體）/ab1（9號(hào)染色體） 人白血病共二十六頁3) 病毒基因編碼的腫瘤抗原 (1) 動(dòng)物腫瘤病毒抗原：DNA、RNA致瘤病毒 ， 主要見于TAADNA：SV40、T抗原、內(nèi)源性抗原 MHCI CTLRNA：逆轉(zhuǎn)錄病毒（A、B、C、D） (2) 人類腫瘤病毒抗原：DNA病毒：EB、HBV、HPV（人乳頭狀瘤）RNA病毒：C

6、型人T細(xì)胞白血病病毒共二十六頁腫瘤抗原及其主要特點(diǎn)：1. 大多數(shù)腫瘤特異性抗原屬于某些腫瘤的共有抗原2. 來源：正常細(xì)胞基因、突變基因的產(chǎn)物、病毒基因的產(chǎn)物3. 表達(dá)在細(xì)胞膜表面具有較強(qiáng)的抗原性，胞內(nèi)表達(dá)則抗原性 較弱。4.共刺激(cj)分子的表達(dá)及凋亡表達(dá)。5.腫瘤抗原檢測(cè)對(duì)診療、預(yù)后的參考性。共二十六頁二、機(jī)體的腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制 1、免疫監(jiān)視學(xué)說 2、體液免疫機(jī)制 雙重作用(zuyng)： 1) APC作用 2) 分泌抗體：（1）CDC (2)ADCC （3）抗體的調(diào)理作用 （4）抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體 （5）抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失共二十六頁 3、細(xì)胞免疫機(jī)制（主要作用）

7、 BMHCII-CD4+： CKs pCTL CTLMHCI-CD8+： 直接殺傷靶細(xì)胞 CTL共二十六頁4、NK細(xì)胞、K細(xì)胞 選擇性殺傷MHC-I表達(dá)低下的腫瘤細(xì)胞 抵抗(dkng)腫瘤轉(zhuǎn)移 4、gdT細(xì)胞 直接殺傷腫瘤，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子5、巨噬細(xì)胞 1)APC 2)ADCC或直接殺傷靶細(xì)胞 3) 產(chǎn)生某些物質(zhì)（如EGF，TGF-)促腫瘤生長和轉(zhuǎn)移共二十六頁三、腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 1、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)(yugun)的因素： 2、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素： 共二十六頁1、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素： 1) 腫瘤細(xì)胞的抗原缺失或抗原調(diào)變：抗原決定簇 的減少或丟失 2) 腫瘤細(xì)胞的“漏逸” 3) 瘤細(xì)胞本

8、身(bnshn)呈遞抗原功能的缺陷：MHC I類 分子表達(dá)低下 4) 瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制：TGF-b，前列腺素 5) 腫瘤細(xì)胞缺乏必要的協(xié)同刺激信號(hào) 6) 腫瘤細(xì)胞表達(dá)FasL,導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡共二十六頁共二十六頁共二十六頁2、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素： 1) 宿主的抗原呈遞功能缺陷： 2) 宿主的免疫耐受狀態(tài) 新生期經(jīng)母乳感染導(dǎo)致特異性耐受 3) 宿主體內(nèi)的免疫促進(jìn)因素：封閉因子（血清中） 4) 宿主的免疫抑制狀態(tài)或免疫缺陷 免疫抑制：化、放療 x-ray共二十六頁四、腫瘤免疫診斷和免疫治療的原則 1、腫瘤的免疫診斷 2、腫瘤的免疫治療 主動(dòng)免疫治療、被動(dòng)免疫治療 1) 腫瘤疫苗：（主動(dòng)免疫

9、） (1) 瘤細(xì)胞(xbo)的異質(zhì)化、MHC基因轉(zhuǎn)入 (2) 基因轉(zhuǎn)染：IL-2、GM-CSF、B7 (3) 編碼腫瘤抗原的基因編碼插入重組病毒疫苗載體 (4) 融合蛋白、基因：Tu-Cks、Tu-DC (5) 抗原化抗體：Ag based Ab共二十六頁epitopeAntibodized Antigen 共二十六頁 2) ACI (被動(dòng)免疫(bi dn min y)治療 Adoptive cellular Immunotherapy) LAK，TIL，CKs，CTL 3) 免疫毒素： Ag(TAA) Ab偶聯(lián)毒素、抗癌藥物、放射性核素導(dǎo)向治療 4) 中西醫(yī)結(jié)合 共二十六頁DENDRITIC CELLS AS THERAPEUTIC VACCINES AGAINST CANCER 共二十六頁Rosenberg, S. A., Yang, J. C. & Restifo, N. P. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nature Med. 10, 909915 (2004). 共二十六頁掌握腫瘤抗原的概念掌握腫瘤免疫逃逸的機(jī)制(jzh)熟悉機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答了解腫瘤免疫診斷、治療和預(yù)防共二十六頁內(nèi)容摘要腫 瘤 免 疫。TSA：Tumor specific antigen腫瘤特異性抗原。