電子教案與課件：制藥過程安全與環(huán)保-第4章-藥物合成反應(yīng)過程的安全與環(huán)保

1、第4章 藥物合成反應(yīng)過程的安全與環(huán)保制藥過程安全與環(huán)保4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.1藥物合成反應(yīng)的熱分析法 4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.1藥物合成反應(yīng)的熱分析法 4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.1藥物合成反應(yīng)的熱分析法 4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.1藥物合成反應(yīng)的熱分析法還有第四個(gè)準(zhǔn)則是基于Hd和Hc-Hd來確定的一個(gè)二維的風(fēng)險(xiǎn)等級，不在此介紹。國內(nèi)也有學(xué)者提出了一種基于初始放熱溫度、反應(yīng)熱功率、絕熱溫升、熱自燃溫度、（初）沸點(diǎn)的反應(yīng)危險(xiǎn)性指數(shù)定量分級方法，這是一種綜合考慮諸多參數(shù)的分級方法。無論采用什么方法，都必須對數(shù)據(jù)進(jìn)行

2、專業(yè)的解讀。對文獻(xiàn)和試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，最終形成一個(gè)化學(xué)物質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)危害性的評估報(bào)告。該報(bào)告包括物質(zhì)的危害性等級、化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)和動力學(xué)數(shù)據(jù)以及最終的評估綜述，這些報(bào)告將作為中試和實(shí)際生產(chǎn)的重要參考。 4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.1藥物合成反應(yīng)的熱分析法在中試或?qū)嶋H生產(chǎn)中除了要考慮換熱量外，安全泄放裝置也是必須要關(guān)注的。如前所述，通過PCAC等試驗(yàn)得到的壓力上升速度（dp/dt）、最大壓力Pmax等參數(shù)可以計(jì)算出壓力泄放面積，因反應(yīng)偏離而產(chǎn)生的壓力釋放裝置的計(jì)算主要參考DIERS (the Design Institute forEmergency Relief Sys

3、tems)標(biāo)準(zhǔn)。對于反應(yīng)性裝置的設(shè)計(jì)，在獲得相關(guān)反應(yīng)性物質(zhì)的熱力學(xué)和動力學(xué)數(shù)據(jù)后，必須對反應(yīng)進(jìn)行工藝危害分析。在工藝危害分析中，對于反應(yīng)性物質(zhì)的反應(yīng)偏離的各種場景必須要被考慮，以下的幾個(gè)場景至少應(yīng)該被考慮：不足夠的冷卻或異常加溫；失去攪拌；錯誤的加料順序或超量加料；阻聚劑的異常消耗；污染。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.2 藥物合成反應(yīng)失控危險(xiǎn)分析方法（1）失控反應(yīng)最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間TMRad 失控反應(yīng)體系的最壞情形為絕熱條件。在絕熱條件下，失控反應(yīng)到達(dá)最大反應(yīng)速率所需要的時(shí)間，稱為失控反應(yīng)最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間，可以通俗地理解為致爆時(shí)間。TMRad是溫度的函數(shù)，是一個(gè)時(shí)間衡量尺

4、度，用于評估失控反應(yīng)最壞情形發(fā)生的可能性，是人為控制最壞情形發(fā)生所擁有的時(shí)間長短。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.2 藥物合成反應(yīng)失控危險(xiǎn)分析方法（2）絕熱溫升Tad 在冷卻失效等失控條件下，體系不能進(jìn)行能量交換，放熱反應(yīng)放出的熱量，全部用來升高反應(yīng)體系的溫度，是反應(yīng)失控可能達(dá)到的最壞情形。對于失控體系，反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化時(shí)所放出的熱量導(dǎo)致物料溫度的升高，稱為絕熱溫升。絕熱溫升與反應(yīng)的放熱量成正比，對于放熱反應(yīng)來說，反應(yīng)的放熱量越大，絕熱溫升越高，導(dǎo)致的后果越嚴(yán)重。絕熱溫升是反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估的重要參數(shù)，是評估體系失控的極限情況，可以評估失控體系可能導(dǎo)致的嚴(yán)重程度。4.1 藥物合成反應(yīng)

5、工藝的安全分析方法4.1.2 藥物合成反應(yīng)失控危險(xiǎn)分析方法（3） 工藝溫度Tp目標(biāo)工藝操作溫度，也是反應(yīng)過程中冷卻失效時(shí)的初始溫度。冷卻失效時(shí)，如果反應(yīng)體系同時(shí)存在物料最大量累積和物料具有最差穩(wěn)定性的情況，在考慮控制措施和解決方案時(shí)，必須充分考慮反應(yīng)過程中冷卻失效時(shí)的初始溫度，安全地確定工藝操作溫度。（4）技術(shù)最高溫度MTT技術(shù)最高溫度可以按照常壓體系和密閉體系兩種方式考慮。對于常壓反應(yīng)體系來說，技術(shù)最高溫度為反應(yīng)體系溶劑或混合物料的沸點(diǎn)；對于密封體系而言，技術(shù)最高溫度為反應(yīng)容器最大允許壓力時(shí)所對應(yīng)的溫度。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.2 藥物合成反應(yīng)失控危險(xiǎn)分析方法（5）失控

6、體系能達(dá)到的最高溫度MTSR當(dāng)放熱化學(xué)反應(yīng)處于冷卻失效、熱交換失控的情況下，由于反應(yīng)體系存在熱量累積，整個(gè)體系在一個(gè)近似絕熱的情況下發(fā)生溫度升高。在物料累積最大時(shí)，體系能夠達(dá)到的最高溫度稱為失控體系能達(dá)到的最高溫度。MTSR與反應(yīng)物料的累積程度相關(guān)，反應(yīng)物料的累積程度越大，反應(yīng)發(fā)生失控后，體系能達(dá)到的最高溫度MTSR越高。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.1評估前準(zhǔn)備（1） 工藝信息工藝信息包括特定工藝路線的工藝技術(shù)信息，例如：物料特性、物料配比、反應(yīng)溫度控制范圍、壓力控制范圍、反應(yīng)時(shí)間、加料方式與加料速度等工藝操作條件，并包含必要的定性和定量

7、控制分析方法。 （2）實(shí)驗(yàn)測試儀器反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估需要的設(shè)備種類較多，除了閃點(diǎn)測試儀、爆炸極限測試儀等常規(guī)測試儀以外，必要的設(shè)備還包括差熱掃描量熱儀、熱穩(wěn)定性篩選量熱儀、絕熱加速度量熱儀、高性能絕熱加速度量熱儀、微量熱儀、常壓反應(yīng)量熱儀、高壓反應(yīng)量熱儀、最小點(diǎn)火能測試儀等；配備水分測試儀、液相色譜儀、氣相色譜儀等分析儀器設(shè)備4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.1評估前準(zhǔn)備（3）實(shí)驗(yàn)?zāi)芰Ψ磻?yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估單位需要具備必要的工藝技術(shù)、工程技術(shù)、熱安全和熱動力學(xué)技術(shù)團(tuán)隊(duì)和實(shí)驗(yàn)?zāi)芰?，具備中國合格評定國家認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室（CNAS認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室）資質(zhì)，保證相關(guān)設(shè)備和測

8、試方法及時(shí)得到校驗(yàn)和比對，保證測試數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.2評估方法（1）單因素反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估法 依據(jù)反應(yīng)熱、失控體系絕熱溫升、最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間進(jìn)行單因素反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估。（2）混合疊加因素反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估法 以最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間作為風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性，失控體系絕熱溫升作為風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的嚴(yán)重程度，進(jìn)行混合疊加因素反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估。（3）反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度評估法 依據(jù)四個(gè)溫度參數(shù)（即工藝溫度、技術(shù)最高溫度、最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間為24小時(shí)對應(yīng)的溫度，以及失控體系能達(dá)到的最高溫度）進(jìn)行反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度評估。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝

9、的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.3評估流程（1）物料熱穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)評估對所需評估的物料進(jìn)行熱穩(wěn)定性測試，獲取熱穩(wěn)定性評估所需要的技術(shù)數(shù)據(jù)。主要數(shù)據(jù)包括物料熱分解起始分解溫度、分解熱、絕熱條件下最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間為24小時(shí)對應(yīng)的溫度。對比工藝溫度和物料穩(wěn)定性溫度，如果工藝溫度大于絕熱條件下最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間為24小時(shí)對應(yīng)的溫度，物料在工藝條件下不穩(wěn)定，需要優(yōu)化已有工藝條件，或者采取一定的技術(shù)控制措施，保證物料在工藝過程中的安全和穩(wěn)定。根據(jù)物質(zhì)分解放出的熱量大小，對物料潛在的燃爆危險(xiǎn)性進(jìn)行評估，分析分解導(dǎo)致的危險(xiǎn)性情況，對物料在使用過程中需要避免受熱或超溫，引發(fā)危險(xiǎn)事

10、故的發(fā)生提出要求。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.3評估流程（2）目標(biāo)反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生可能性和導(dǎo)致的嚴(yán)重程度評估實(shí)驗(yàn)測試獲取反應(yīng)過程絕熱溫升、體系熱失控情況下工藝反應(yīng)可能達(dá)到的最高溫度，以及失控體系達(dá)到最高溫度對應(yīng)的最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間等數(shù)據(jù)?？紤]工藝過程的熱累積度為100%，利用失控體系絕熱溫升，按照分級標(biāo)準(zhǔn)，對失控反應(yīng)可能導(dǎo)致的嚴(yán)重程度進(jìn)行反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估；利用最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間，對失控反應(yīng)觸發(fā)二次分解反應(yīng)的可能性進(jìn)行反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估。綜合失控體系絕熱溫升和最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間，對失控反應(yīng)進(jìn)行復(fù)合疊加因素的矩陣評估，判定失控過程風(fēng)險(xiǎn)可接

11、受程度。如果為可接受風(fēng)險(xiǎn)，說明工藝潛在的熱危險(xiǎn)性是可以接受的；如果為有條件接受風(fēng)險(xiǎn)，則需要采取一定的技術(shù)控制措施，降低反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)等級；如果為不可接受風(fēng)險(xiǎn)，說明常規(guī)的技術(shù)控制措施不能奏效，已有工藝不具備工程放大條件，需要重新進(jìn)行工藝研究、工藝優(yōu)化或工藝設(shè)計(jì)，保障化工過程的安全。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.3評估流程（3）目標(biāo)反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度評估實(shí)驗(yàn)測試獲取包括目標(biāo)工藝溫度、失控后體系能夠達(dá)到的最高溫度、失控體系最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間為24小時(shí)對應(yīng)的溫度、技術(shù)最高溫度等數(shù)據(jù)。在反應(yīng)冷卻失效后，四個(gè)溫度數(shù)值大小排序不同，根據(jù)分級原則，對失控反應(yīng)進(jìn)

12、行反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度評估，形成不同的危險(xiǎn)度等級；根據(jù)危險(xiǎn)度等級，有針對性地采取控制措施。應(yīng)急冷卻、減壓等安全措施均可以作為系統(tǒng)安全的有效措施。對于反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度較高的反應(yīng)，需要對工藝進(jìn)行優(yōu)化或者采取有效的控制措施，降低危險(xiǎn)度等級。常規(guī)控制措施不能奏效時(shí)，需要重新進(jìn)行工藝研究或工藝優(yōu)化，改變工藝路線或優(yōu)化反應(yīng)條件，減少反應(yīng)失控后物料的累積程度，實(shí)現(xiàn)制藥過程安全。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.4關(guān)于評估標(biāo)準(zhǔn)（1）物質(zhì)分解熱評估表4-3 分解熱評估4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.4關(guān)于評估標(biāo)準(zhǔn)（2）

13、嚴(yán)重度評估嚴(yán)重度是指失控反應(yīng)在不受控的情況下能量釋放可能造成破壞的程度。由于精細(xì)化工行業(yè)的大多數(shù)反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)失控的后果與釋放的能量有關(guān)。反應(yīng)的絕熱溫升是一個(gè)非常重要的指標(biāo)，絕熱溫升不僅僅是影響溫度水平的重要因素，同時(shí)還是失控反應(yīng)動力學(xué)的重要影響因素。絕熱溫升與反應(yīng)熱成正比，可以利用絕熱溫升來評估放熱反應(yīng)失控后的嚴(yán)重度。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.4關(guān)于評估標(biāo)準(zhǔn)（2）嚴(yán)重度評估利用嚴(yán)重度評估失控反應(yīng)的危險(xiǎn)性，可以將危險(xiǎn)性分為四個(gè)等級，評估準(zhǔn)則見表4-4。絕熱溫升為200 K或以上時(shí)，將會導(dǎo)致劇烈的反應(yīng)和嚴(yán)重的后果；絕熱溫升為50 K

14、或以下時(shí)，如果沒有壓力增長帶來的危險(xiǎn)，將會造成單批次的物料損失，危險(xiǎn)等級較低。表4-4 失控反應(yīng)嚴(yán)重度評估4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.4關(guān)于評估標(biāo)準(zhǔn)（3）可能性評估可能性是指由于工藝反應(yīng)本身導(dǎo)致危險(xiǎn)事故發(fā)生的可能概率大小。利用時(shí)間尺度可以對事故發(fā)生的可能性進(jìn)行反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估。利用失控反應(yīng)最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間TMRad為時(shí)間尺度，對反應(yīng)失控發(fā)生的可能性進(jìn)行評估，評估準(zhǔn)則參見表4-5。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.4關(guān)于評估標(biāo)準(zhǔn)（4）矩陣評估風(fēng)險(xiǎn)矩陣是以失控反應(yīng)發(fā)生后果嚴(yán)重度和相應(yīng)的發(fā)生

15、概率進(jìn)行組合，得到不同的風(fēng)險(xiǎn)類型，從而對失控反應(yīng)的反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并按照可接受風(fēng)險(xiǎn)、有條件接受風(fēng)險(xiǎn)和不可接受風(fēng)險(xiǎn)，分別用不同的區(qū)域表示，具有良好的辨識性。以最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間作為風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性，失控體系絕熱溫升作為風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的嚴(yán)重程度，通過組合不同的嚴(yán)重度和可能性等級，對化工反應(yīng)失控風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。風(fēng)險(xiǎn)評估矩陣參見圖4-2。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.4關(guān)于評估標(biāo)準(zhǔn)（4）矩陣評估4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.5 反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度評估反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度評估是精細(xì)化工反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估的重要

16、評估內(nèi)容。反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度指的是工藝反應(yīng)本身的危險(xiǎn)程度，危險(xiǎn)度越大的反應(yīng)，反應(yīng)失控后造成事故的嚴(yán)重程度就越大。溫度作為評價(jià)基準(zhǔn)是工藝危險(xiǎn)度評估的重要原則。考慮四個(gè)重要的溫度參數(shù)，分別是工藝操作溫度Tp、技術(shù)最高溫度MTT、失控體系最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間TMRad為24小時(shí)對應(yīng)的溫度TD24，以及失控體系可能達(dá)到的最高溫度MTSR，評估準(zhǔn)則參見表4-6。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.5 反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度評估4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.6 反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估過程示例（1）工藝描述標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，向反

17、應(yīng)釜中加入物料A和B，升溫至60，滴加物料C，體系在75時(shí)沸騰。滴完后60保溫反應(yīng)1小時(shí)。此反應(yīng)對水敏感，要求體系含水量不超過0.2%。（2）研究及評估內(nèi)容根據(jù)工藝描述，采用聯(lián)合測試技術(shù)進(jìn)行熱特性和熱動力學(xué)研究，獲得安全性數(shù)據(jù)，開展反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估，同時(shí)還考慮了反應(yīng)體系水分偏離為1%時(shí)的安全性研究。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.6 反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估過程示例（3） 研究結(jié)果反應(yīng)放熱，最大放熱速率為89.9 W/kg，物料C滴加完畢后，反應(yīng)熱轉(zhuǎn)化率為75.2%，摩爾反應(yīng)熱為58.7 kJ/mol，反應(yīng)物料的比熱容為2.5 kJ/kg/K，絕熱溫

18、升為78.2 K。目標(biāo)反應(yīng)料液起始放熱分解溫度為118，分解放熱量為130 J/g。放熱分解過程中，最大溫升速率為5.1/min，最大壓升速率為6.7 bar/min。含水達(dá)到1%時(shí)，目標(biāo)反應(yīng)料液起始放熱分解溫度為105，分解放熱量為206 J/g。放熱分解過程最大溫升速率為9.8/min，最大壓升速率為12.6 bar/min。目標(biāo)反應(yīng)料液自分解反應(yīng)初期活化能為75 kJ/mol，中期活化能為50 kJ/mol。目標(biāo)反應(yīng)料液熱分解最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間為2小時(shí)對應(yīng)的溫度TD2為126.6，TD4為109.1，TD8為93.6，TD24為75.6，TD168為48.5。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的

19、安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.6 反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估過程示例（4） 反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估根據(jù)研究結(jié)果，目標(biāo)反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果如下。此反應(yīng)的絕熱溫升Tad為78.2 K，該反應(yīng)失控的嚴(yán)重度為“2級”。最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間為1.1小時(shí)對應(yīng)的溫度為138.2，失控反應(yīng)發(fā)生的可能性等級為3級，一旦發(fā)生熱失控，人為處置時(shí)間不足，極易引發(fā)事故。風(fēng)險(xiǎn)矩陣評估的結(jié)果：風(fēng)險(xiǎn)等級為II級，屬于有條件接受風(fēng)險(xiǎn)，需要建立相應(yīng)的控制措施。反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度等級為4級（TpMTTTD24MTSR）。合成反應(yīng)失控后體系最高溫度高于體系沸點(diǎn)和反應(yīng)物料的TD24，意味著體系失控后將可能爆沸并引發(fā)二次分解反應(yīng)

20、，導(dǎo)致體系發(fā)生進(jìn)一步的溫升。需要從工程措施上考慮風(fēng)險(xiǎn)控制方法。自分解反應(yīng)初期活化能大于反應(yīng)中期活化能，樣品一旦發(fā)生分解反應(yīng)，很難被終止，分解反應(yīng)的危險(xiǎn)性較高。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.7 藥物合成反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制對于反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度為1級的工藝過程，應(yīng)配置常規(guī)的自動控制系統(tǒng)，對主要反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行集中監(jiān)控及自動調(diào)節(jié)（DCS或PLC）。對于反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度為2級的工藝過程，在配置常規(guī)自動控制系統(tǒng)，對主要反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行集中監(jiān)控及自動調(diào)節(jié)（DCS或PLC）的基礎(chǔ)上，要設(shè)置偏離正常值的報(bào)警和聯(lián)鎖控制，在非正常條件下有可能超壓的反應(yīng)系統(tǒng)，應(yīng)設(shè)置爆破片和安全閥等

21、泄放設(shè)施。根據(jù)評估建議，設(shè)置相應(yīng)的安全儀表系統(tǒng)。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.7 藥物合成反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制對于反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度為3級的工藝過程，在配置常規(guī)自動控制系統(tǒng)，對主要反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行集中監(jiān)控及自動調(diào)節(jié)，設(shè)置偏離正常值的報(bào)警和聯(lián)鎖控制，以及設(shè)置爆破片和安全閥等泄放設(shè)施的基礎(chǔ)上，還要設(shè)置緊急切斷、緊急終止反應(yīng)、緊急冷卻降溫等控制設(shè)施。根據(jù)評估建議，設(shè)置相應(yīng)的安全儀表系統(tǒng)。4.1 藥物合成反應(yīng)工藝的安全分析方法4.1.3藥物合成反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評估4.1.3.7 藥物合成反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制對于反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度為4級和5級的工藝過程，尤其是風(fēng)險(xiǎn)高但必須實(shí)施產(chǎn)業(yè)化

22、的項(xiàng)目，要努力優(yōu)先開展工藝優(yōu)化或改變工藝方法降低風(fēng)險(xiǎn)，例如通過微反應(yīng)、連續(xù)流完成反應(yīng)；要配置常規(guī)自動控制系統(tǒng)，對主要反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行集中監(jiān)控及自動調(diào)節(jié)；要設(shè)置偏離正常值的報(bào)警和聯(lián)鎖控制，設(shè)置爆破片和安全閥等泄放設(shè)施，設(shè)置緊急切斷、緊急終止反應(yīng)、緊急冷卻等控制設(shè)施；還需要進(jìn)行保護(hù)層分析，配置獨(dú)立的安全儀表系統(tǒng)。對于反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度達(dá)到5級并必須實(shí)施產(chǎn)業(yè)化的項(xiàng)目，在設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)設(shè)置在防爆墻隔離的獨(dú)立空間中，并設(shè)置完善的超壓泄爆設(shè)施，實(shí)現(xiàn)全面自控，除裝置安全技術(shù)規(guī)程和崗位操作規(guī)程中對于進(jìn)入隔離區(qū)有明確規(guī)定的，反應(yīng)過程中操作人員不應(yīng)進(jìn)入所限制的空間內(nèi)。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.1氫化反應(yīng)過

23、程4.2.1.1芳環(huán)加氫反應(yīng)芳環(huán)加氫反應(yīng)主要包括單環(huán)加氫和多環(huán)加氫，其基本反應(yīng)過程都為苯環(huán)的加氫，其加氫反應(yīng)過程被廣泛用作醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要中間體的制備。例如：4-異丙基苯甲酸在二氧化鉑催化下，加氫生成治療糖尿病藥物的那格列奈（Nateglinide）中間體4-異丙基環(huán)己甲烷。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.1氫化反應(yīng)過程4.2.1.2加氫脫氮反應(yīng)（1）吡啶的加氫脫氮反應(yīng)（2）胺類的加氫脫氮反應(yīng)4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.1氫化反應(yīng)過程4.2.1.3加氫脫氧反應(yīng) Clemmensen反應(yīng)是典型的加氫脫氧反應(yīng)，反應(yīng)在酸性條件下用鋅汞齊或鋅粉把醛基、酮基還原成甲基和亞

24、甲基。Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)也是制藥過程中常見的加氫脫氧反應(yīng)，該反應(yīng)在堿性條件下和水合肼加熱反應(yīng)還原成烴，當(dāng)?shù)孜锓肿又型瑫r(shí)有羧酸、酯、酰胺等羰基存在時(shí)，可選擇性還原不受影響。加氫脫氧反應(yīng)易于進(jìn)行且產(chǎn)率較高。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.1氫化反應(yīng)過程4.2.1.4烯烴加氫飽和烯鍵和炔鍵都為易于氫化的官能團(tuán)，常在鈀、鉑、Raney鎳等催化劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物容易純化，轉(zhuǎn)化率接近100%且具有較好的官能團(tuán)選擇性。例如：心血管系統(tǒng)藥物艾司洛爾（Esmolol）的中間體的制備，用氫化法選擇性地還原炔鍵和烯鍵，得到產(chǎn)物。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.2

25、氫化反應(yīng)過程安全分析 氫化反應(yīng)在制藥過程應(yīng)用非常廣泛，本文以鄰羥基苯乙酸合成農(nóng)藥嘧菌酯的重要中間體鄰羥基苯乙酸的合成工藝為例，對氫化過程進(jìn)行安全分析。鄰羥基苯乙酸常用的還原方法有以下幾種。（1）亞磷酸還原4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.2氫化反應(yīng)過程安全分析（2）氯化亞錫還原 氯化亞錫將原料還原為鄰羥基苯乙酸的過程中，本身被氧化為四氯化錫，反應(yīng)式如圖所示。但是金屬錫化合物容易造成環(huán)境污染,后處理過程較復(fù)雜，且工業(yè)品的價(jià)格較高。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.2氫化反應(yīng)過程安全分析（3）鈀碳(Pd/C)加氫還原鄰羥基扁桃酸或其鈉鹽加入鈀碳催化加氫還原制得鄰羥基苯乙酸,

26、反應(yīng)式如圖所示。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.2氫化反應(yīng)過程安全分析（4）Raney Ni加氫還原 Raney Ni作為催化劑，使得鄰羥基扁桃酸鈉在常壓或高壓條件下被順利加氫還原為鄰羥基苯乙酸，反應(yīng)式如圖所示。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.2氫化反應(yīng)過程安全分析在制藥生產(chǎn)過程中，對氫化生產(chǎn)的安全造成影響的因素有很多，其中反應(yīng)物的性質(zhì)、反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、催化劑的影響較為顯著。以下以鄰羥基苯乙酸合成工藝為例，分別從反應(yīng)物的性質(zhì)、反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、催化劑對Raney Ni加氫還原反應(yīng)的影響。4.2.2.1反應(yīng)物的性質(zhì) Raney Ni加氫還原反應(yīng)用到的反應(yīng)物是鄰羥

27、基扁桃酸單鈉鹽與氫氣發(fā)生反應(yīng)，鄰羥基扁桃酸單鈉鹽比較穩(wěn)定，但氫氣化學(xué)性質(zhì)很活潑具有易擴(kuò)散、易燃燒、易爆炸的特點(diǎn)。在空氣中，只要遇到微小的明火或者猛烈撞擊就會發(fā)生爆炸。其爆炸濃度范圍為4.1%75%。所以在氫化反應(yīng)中用到的氫氣極易發(fā)生危險(xiǎn)。 4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.2氫化反應(yīng)過程安全分析 4.2.2.2反應(yīng)壓力 氫化反應(yīng)過程中主要考慮壓力對催化劑的使用壽命和對還原反應(yīng)過程的影響。一般而言，壓力愈高，催化劑操作周期愈長，過高的操作壓力，將增加建設(shè)投資和操作費(fèi)用。反應(yīng)壓力實(shí)際是指氧氣分壓，它是反應(yīng)總壓和氫油比的函數(shù)。提高壓力將促進(jìn)加氫反應(yīng)速率，縮短了反應(yīng)時(shí)間，但是由于提高了氧氣

28、的濃度，導(dǎo)致了副產(chǎn)物的生成。另外，壓力過低時(shí)，產(chǎn)物也能轉(zhuǎn)化為副產(chǎn)物，原因可能是副產(chǎn)物的活化能比產(chǎn)物的活化能低，低壓條件下，產(chǎn)物比原料更容易反應(yīng)。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.2氫化反應(yīng)過程安全分析4.2.2.3反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度通常指催化劑床層平均溫度。鄰羥基扁桃酸鈉加氫反應(yīng)是一種放熱反應(yīng)。提高反應(yīng)溫度雖不利于化學(xué)平衡，但可以明顯地提高反應(yīng)速率。過高的反應(yīng)溫度，會促進(jìn)副反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致催化劑上積炭速率加快，產(chǎn)生副產(chǎn)物。而在鄰羥基扁桃酸鈉加氫反應(yīng)主反應(yīng)的活化能較高，副反應(yīng)的活化能較低，這種副反應(yīng)可能是平行副反應(yīng)。升高溫度有利于活化能高的反應(yīng),降低溫度有利于活化能低的反應(yīng)。4.2 制

29、藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.2氫化反應(yīng)過程安全分析4.2.2.4催化劑在氫化反應(yīng)過程中所用到的催化劑是雷尼鎳，其使用的原料鎳是一種國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（Internation Agency for Research on Cancer）認(rèn)為的致癌物和致畸物，而吸入微細(xì)的氧化鋁粒子會導(dǎo)致鋁礬土塵肺癥，因此制備雷尼鎳時(shí)一定要小心。在活化過程中，其表面積在逐漸增大且不斷吸附浸出反應(yīng)所產(chǎn)生的氫氣，使得活化后形成的雷尼鎳具備中等易燃性，故雷尼鎳參加的反應(yīng)需在惰性氣體的環(huán)境中進(jìn)行處理。雷尼鎳要快速加入到反應(yīng)釜中的溶液液面下。加氫反應(yīng)釜反應(yīng)結(jié)束后冷卻、放氫氣、充氮?dú)?、排氣，然后加壓過濾掉鈀碳。如若熱抽濾

30、需將氫氣排凈再進(jìn)行壓濾。所用催化劑用溶劑沖洗，密封保存。氫化反應(yīng)需檢查好裝置的密封性，閥門開關(guān)和安全閥，確保不漏氣，不漏液，還要檢查釜上的壓力表和溫度計(jì)，并定期矯正。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.1事故案例（1）飛溫 加氫處理反應(yīng)為放熱反應(yīng)，如反應(yīng)熱不能及時(shí)從反應(yīng)器移走，將引起反應(yīng)器床層溫度的驟升，即飛溫。飛溫可能使催化劑活性受到損壞，壽命縮短，還可能對反應(yīng)系統(tǒng)的設(shè)備造成危害，導(dǎo)致高壓法蘭泄漏。某煉廠加氫裂化裝置因加氫反應(yīng)器超溫時(shí)，未能及時(shí)、果斷處理，導(dǎo)致床層溫度失控，超出正常操作溫度400的惡性事故。類似地，曾經(jīng)發(fā)生在國外的煉油廠發(fā)生反應(yīng)器

31、飛溫后，造成反應(yīng)器堆焊層大面積剝離，以及堆焊層熔敷金屬裂紋和破壞現(xiàn)象。高壓加氫處理裝置的催化劑溫度控制非常重要，不論升溫還是發(fā)生事故，都要嚴(yán)格控制好催化劑的溫度。當(dāng)溫度超過控制指標(biāo)時(shí)，可及時(shí)投入急冷氫注入反應(yīng)床層降低催化劑溫度，如加大冷氫仍不能控制反應(yīng)床層溫度時(shí)，應(yīng)迅速啟動7bar/min緊急卸壓系統(tǒng)降低反應(yīng)系統(tǒng)壓力，防止床層溫度失控。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.1事故案例（2）氫氣泄漏 1969年，大慶石化總廠加氫車間高壓油泵房發(fā)生氫氣爆炸重大事故。事故造成45人死亡，58人受傷住院。廠房及設(shè)備遭到嚴(yán)重破壞，炸毀廠房4000多m2，油泵、

32、氫氣壓縮機(jī)、配電間、儀表等設(shè)備均被破壞，損壞極其嚴(yán)重。因此除了加強(qiáng)設(shè)備制造和安裝過程中的本質(zhì)安全，還要加強(qiáng)日常生產(chǎn)中檢查和監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)設(shè)備隱患，防止氫氣泄漏。特別是要加強(qiáng)儀表維護(hù)，保證現(xiàn)場可燃?xì)鈾z測儀的靈敏可靠，一旦發(fā)生氫氣泄漏，可以及時(shí)檢測并向中心控制室發(fā)送報(bào)警信號，操作人員可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取應(yīng)急措施。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.1事故案例（3）高溫、高壓設(shè)備缺陷 國外某廠加氫處理循環(huán)氫壓縮機(jī)出口管線材質(zhì)錯用，導(dǎo)致生產(chǎn)中彎曲部分管段炸裂，大量氫氣泄漏遇到火花產(chǎn)生爆炸，造成操作室和機(jī)械室9人死亡。設(shè)備質(zhì)量涉及到設(shè)計(jì)、制造、安裝和運(yùn)行維護(hù)過

33、程，按照設(shè)備壽命周期做好各個(gè)環(huán)節(jié)的管理，才能提高裝置的本質(zhì)安全。 此外，如果反應(yīng)器和加熱爐管部分有奧式體不銹鋼材質(zhì)，在整個(gè)催化劑再生期間，切記液相水和氧進(jìn)入與奧式體不銹鋼接觸，以防止由于連多硫酸鹽造成應(yīng)力破壞，即所謂的“露點(diǎn)腐蝕”。 氫氣的燃燒速度比一般碳?xì)浠衔锟斓枚?。任何情況下都不得用鐵器敲擊盛有氫氣的鋼瓶，高壓貯氫鋼瓶內(nèi)壓力高達(dá)13.7314.71MPa，在進(jìn)行氫化反應(yīng)時(shí)、在灌氫過程中都有可能因某種原因而漏氣，導(dǎo)致危險(xiǎn)發(fā)生。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.2 加氫催化劑的安全控制 催化氫化的關(guān)鍵是催化劑。它們大致分為兩類：低壓氫化催化劑，

34、主要是高活性的雷尼鎳、鉑、鈀和銠，低壓氫化可在 0.10.4 MPa和較低的溫度下進(jìn)行；高壓氫化催化劑，主要是一般活性的雷尼鎳和鉻酸亞銅等。高壓氫化通常在1030MPa和較高的溫度下進(jìn)行。鎳催化劑應(yīng)用最廣泛，有雷尼鎳、硼化鎳等各種類型。貴金屬鉑和鈀催化劑的特點(diǎn)是催化活性高，其用量可比鎳催化劑少得多。用鉑作催化劑時(shí)，大多數(shù)烯鍵可在低于100和常壓的條件下還原。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.2 加氫催化劑的安全控制 （1）催化劑的燃燒危險(xiǎn)性金屬催化劑等與有有機(jī)溶劑蒸汽的空氣摩擦?xí)r極容易起火星，進(jìn)而引起有機(jī)溶劑燃燒，所以在氫化反應(yīng)時(shí)催化劑的使用要注

35、意:當(dāng)容器內(nèi)已盛有醇、醚、烴等有機(jī)溶劑時(shí)，這些有機(jī)溶劑的蒸氣就彌漫在液面上方，當(dāng)加入的催化劑下落時(shí)，在空中同含有有機(jī)蒸氣的空氣摩擦，就會產(chǎn)生火星，開始在瓶口閃爍，如再不小心會引燃下面的有機(jī)溶劑或反應(yīng)液，造成發(fā)生火災(zāi)的危險(xiǎn)。雷尼鎳具有很多微孔，有很大的比表面積，在催化劑的表面吸附有大量的活化氫，并且Ni本身的活性也很強(qiáng)，容易氧化，因此該類催化劑非常容易引起燃燒。一般在使用之前均放在有機(jī)溶劑中，如乙醇等。也可以采用鈍化的方法，降低催化劑活性和形成一層保護(hù)膜等，如使用NaOH稀溶液，使骨架鎳表面形成很薄的氧化膜，鈍化后的骨架鎳催化劑可以與空氣接觸，在使用前需先用氫氣將其還原。4.2 制藥過程中氫化反

36、應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.2 加氫催化劑的安全控制 （1）催化劑的燃燒危險(xiǎn)性加氫反應(yīng)使用的鈀碳，要快速加入到反應(yīng)釜中的溶液液面下。反應(yīng)結(jié)束對催化劑鈀碳的處理也要特別小心。加氫反應(yīng)釜反應(yīng)結(jié)束后先冷卻、放氫氣、充氮?dú)?、排氣，然后加壓過濾掉鈀碳。如若熱抽濾需將氫氣排凈再進(jìn)行壓濾。所用催化劑用溶劑沖洗，密封保存。氫化反應(yīng)需檢查好裝置的密封性，閥門開關(guān)和安全閥，確保不漏氣，不漏液，還要檢查釜上的壓力表和溫度計(jì)，需要定期矯正。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.2 加氫催化劑的安全控制 （1）催化劑的燃燒危險(xiǎn)性此外，催化劑使用上

37、避免干的催化劑同有機(jī)溶劑蒸汽的空氣摩擦，還可從工藝操作方面注意以下幾種解決方法。先加催化劑，再加溶劑和反應(yīng)底物。如果已加了有機(jī)溶劑，要是反應(yīng)不忌水，可用水拌濕催化劑再加入，比較安全。也可以用相應(yīng)的溶劑拌濕催化劑后再加入。如果已加了溶劑，可以向容器放入氮?dú)饣驓鍤獾榷栊詺怏w后馬上加入。用橡皮管或玻璃管從高壓釜內(nèi)抽取反應(yīng)液，在快要抽干時(shí)，提前解除真空，否則，含有有機(jī)蒸氣的空氣同管壁上的遺留催化劑摩擦，也會起火星，引起燃燒。也可以在快要抽干時(shí)，立即加入相應(yīng)溶劑沖洗釜內(nèi)壁，把釜內(nèi)壁和管內(nèi)壁的遺留催化劑全部抽到接收器中。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.2

38、加氫催化劑的安全控制 （2）催化劑失活催化劑中毒是影響催化加氫反應(yīng)的主要問題之一，加氫催化劑的失活分暫時(shí)性失活和永久性失活兩類。造成催化劑失活的主要因素，有積炭失活、中毒失活和老化失活。積炭失活為暫時(shí)性失活，可通過氧化燒炭方法恢復(fù)其活性。金屬活性中毒和催化劑老化屬永久性中毒，無法恢復(fù)其活性，嚴(yán)重時(shí)只能更換新催化劑。 催化劑積炭失活 在加氫精制過程中，焦炭的生成可能有以下兩條途徑：a.通過順序反應(yīng)導(dǎo)致原料烴類聚合并脫氫直至生成固態(tài)的高度富碳物質(zhì)；b.烴類直接分解成碳和烴或通過原料與催化劑之間的相互作用生成碳和更輕的烴類。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2

39、.3.2 加氫催化劑的安全控制 （2）催化劑失活催化劑中毒失活 金屬雜質(zhì)，如鉛、銅、鐵、鈉、鋅和砷等元素沉積在催化劑上，易造成催化劑中毒失活，這類失活是永久性的。催化劑老化失活通常情況下，催化劑老化是不可避免的緩慢漸變過程，它與操作狀態(tài)，包括催化劑再生狀態(tài)，尤其是高溫和高水環(huán)境有密切關(guān)系。催化劑在長期使用過程中，由于其活性金屬組分的微晶逐漸長大，活性組分和助劑的損失、載體晶體變性及分子結(jié)構(gòu)萎縮。特別是在不正常的超溫情況下，易造成催化劑的燒結(jié)包括載體燒結(jié)和金屬組分聚焦，從而造成催化劑的嚴(yán)重失活。此類催化劑的老化失括也是一種不可逆的永久性失落。在催化劑氧化燒炭過程中，催化劑老化更為明顯。因此催化劑

40、再生方法的選擇和再生操作十分重要。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.3 加氫工藝設(shè)備安全控制（1）閥門在氫化反應(yīng)釜上安裝一體化防爆溫度閥和壓力閥，在通氫管道、蒸汽管道和冷卻水管道上安裝防爆電動閥，若在反應(yīng)過程中氫化釜內(nèi)超溫后報(bào)警，值班人員會迅速關(guān)閉蒸汽閥打開冷卻水閥。（2）傳感器氫化反應(yīng)釜內(nèi)應(yīng)安裝溫度、壓力傳感器。一旦反應(yīng)發(fā)生異常，如：反應(yīng)釜內(nèi)的溫度、壓力超過了設(shè)定值的上限，溫度、壓力傳感器將信號反饋給自動控制系統(tǒng)，系統(tǒng)可即時(shí)關(guān)閉加熱介質(zhì)的氣動閥門，停止加熱，同時(shí)打開冷卻介質(zhì)的氣動閥門，進(jìn)行冷卻，控制住反應(yīng)釜內(nèi)的溫度和壓力。在以上動作的同時(shí)，氫氣

41、通氣閥門自動關(guān)閉，暫停通氣。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.3 加氫工藝設(shè)備安全控制（3）報(bào)警器在車間內(nèi)安裝氫氣濃度報(bào)警器，與控制系統(tǒng)配合，一旦檢測到氫氣濃度超標(biāo)，啟動聲光報(bào)警，同時(shí)，自動打開強(qiáng)制排風(fēng)系統(tǒng)，稀釋室內(nèi)氫氣濃度，使之降至安全濃度之內(nèi)。（4）防爆膜氫化反應(yīng)釜上應(yīng)安裝防爆膜，當(dāng)釜內(nèi)壓力驟升時(shí)，采用優(yōu)先爆破泄壓，同時(shí)安裝事故罐與之配套，事故罐的容積不小于氫化反應(yīng)釜的容積，當(dāng)防爆膜破裂，釜內(nèi)的氣、液混合體有可能瞬間噴出時(shí)，可由連接防爆膜的管道連接到事故罐中，不造成二次危險(xiǎn)源。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保

42、技術(shù)4.2.3.4加氫工藝操作安全控制投料前，對高壓釜包括各管道、閥門進(jìn)行氣壓檢漏操作。將加氫釜密閉，打開釜上相關(guān)連通管道閥門（氫氣進(jìn)管道必須打開），按工藝要求釜內(nèi)充入氮?dú)獾揭欢▔毫?，在攪拌開啟情況下試壓1小時(shí)，如果壓力下降，必須使用肥皂水進(jìn)行查漏，直至確認(rèn)反應(yīng)釜密封性良好方可投料。投料前準(zhǔn)備半桶水及干凈的抹布，催化劑散落在地面或釜上時(shí)能及時(shí)清理。若催化劑濺到釜壁或槳葉使用溶劑漂洗干凈。投入溶劑和原料后，不開攪拌，氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下快速投入催化劑。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.4加氫工藝操作安全控制催化劑的投料方式，催化劑投料前應(yīng)事

43、先按投料量稱量好，采用投料漏斗（不銹鋼），或塑料袋子（袋口翻邊至投料口處），漏斗（或塑料袋）下方盡可能接觸到反應(yīng)液面,快速從漏斗口（或袋口）投入催化劑，然后拿出漏斗（或塑料袋），并將漏斗（或塑料袋）放入事先盛放水的容器中（要浸沒水中），切不可隨意亂扔。然后蓋緊釜蓋，拉真空，氮?dú)庵脫Q，攪拌停放位。氮?dú)庵脫Q三次，經(jīng)測定體系內(nèi)氧氣含量（0.5%）合格后，氫氣置換兩次，開攪拌反應(yīng)。反應(yīng)過程中，每1530分鐘記錄一次反應(yīng)的壓力和溫度。反應(yīng)結(jié)束后，氮?dú)庵脫Q掉釜內(nèi)的氫氣，氮?dú)鈮簽V。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.4加氫工藝操作安全控制壓濾缸中的濾餅經(jīng)溶劑洗滌

44、后，先向?yàn)V缸內(nèi)加水，在保持壓濾缸水體系中，轉(zhuǎn)移到室外空礦處，拆卸濾餅（Pd-C/R-Ni），同時(shí)將濾餅放入PE袋中，趕盡袋內(nèi)空氣，袋口扎緊，放PP桶內(nèi)，水封，并蓋緊蓋子。根據(jù)濾缸的型式選擇具體的拆卸方法，總之要保持在水體系環(huán)境，空曠處拆卸，且回收的催化劑封閉保存，專門地方放置，并通知三廢當(dāng)班人員。設(shè)備長期停用前必須清潔干凈。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.4加氫工藝操作安全控制此外，還要注意以下問題：a.加氫反應(yīng)過程中，嚴(yán)禁開啟釜蓋或更換反應(yīng)釜上的零部件；b.加氫時(shí)注意加氫氣要緩慢，嚴(yán)禁將氫氣閥突然開啟；c.加氫反應(yīng)在保溫保壓時(shí)，必須將鋼瓶組氫

45、氣總閥關(guān)閉；d.加氫反應(yīng)結(jié)束后，要用氮?dú)鈴氐讓錃庵脫Q，避免在壓濾過程中產(chǎn)生危險(xiǎn)；e.壓濾時(shí)，嚴(yán)禁直接使用精密過濾器抽濾或過濾；f.壓濾時(shí)，壓濾缸要有良好的靜電接地裝置；g.壓濾完畢，用水置換壓濾缸半小時(shí)，使水充分浸透催化劑后，將壓濾缸轉(zhuǎn)移至清洗專用區(qū)域；h.拆洗壓濾缸后，濾渣必須收集，嚴(yán)禁隨意置放，收集桶用水封后放到指定區(qū)域。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.4加氫工藝操作安全控制總之，加氫處理裝置為高溫、高壓含氫裝置，工藝比較先進(jìn)，加氫處理裝置工藝運(yùn)行條件苛刻，控制復(fù)雜，危險(xiǎn)點(diǎn)多，如何保證裝置的安全開停工和長周期運(yùn)行，因素有很多，關(guān)鍵有以下幾

46、點(diǎn)。保證設(shè)備的制造質(zhì)量和安裝質(zhì)量 裝置的大部分設(shè)備在臨氫、高壓下，容易發(fā)生氫腐蝕氫脆，因此高壓換熱器、轉(zhuǎn)化爐、反應(yīng)器、加熱爐爐管對材質(zhì)有特殊要求，須使用高溫抗氫類型的奧氏體鋼，高壓原料油泵、高壓注水泵、循環(huán)氫壓縮機(jī)等是重要的動設(shè)備，設(shè)備的制造質(zhì)量和安裝質(zhì)量將影響裝置的長周期安全運(yùn)行。正常生產(chǎn)中應(yīng)加強(qiáng)設(shè)備和管線的在線狀態(tài)檢測，檢查設(shè)備的的腐蝕和磨損情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)設(shè)備隱患。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.4加氫工藝操作安全控制保證原料性質(zhì)達(dá)到要求。嚴(yán)格按照開停工的安全規(guī)程和事故應(yīng)急預(yù)案進(jìn)行操作是保證裝置和人員安全的重點(diǎn)。應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行“先提量后提溫、先

47、降穩(wěn)后降量”，“先升溫后升壓、先降壓后降溫”的原則。嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)要求，保證消防和安全裝備符合標(biāo)準(zhǔn)，盡量達(dá)到本質(zhì)安全。保證緊急狀態(tài)下泄壓系統(tǒng)的啟動和連鎖 0.7MPa/min泄壓系統(tǒng)是加氫處理裝置的生命線，開工時(shí)高壓系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行慢速緊急泄壓試驗(yàn)，調(diào)整泄壓孔徑，檢查連鎖系統(tǒng)的安全可靠性，保證循環(huán)機(jī)故障或反應(yīng)器“飛溫”等事故狀態(tài)下的正常啟動和連鎖停運(yùn)關(guān)鍵設(shè)備。日常生產(chǎn)中，應(yīng)加強(qiáng)儀表的維護(hù)，保證各種報(bào)警、聯(lián)鎖正常投用，能夠正確反應(yīng)工藝運(yùn)行狀況，在事故發(fā)生時(shí)聯(lián)鎖及時(shí)動作。4.2 制藥過程中氫化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.2.3氫化反應(yīng)安全與環(huán)保技術(shù)4.2.3.4加氫工藝操作安全控制保證原料性質(zhì)達(dá)到要求。嚴(yán)格按照開

48、停工的安全規(guī)程和事故應(yīng)急預(yù)案進(jìn)行操作是保證裝置和人員安全的重點(diǎn)。應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行“先提量后提溫、先降穩(wěn)后降量”，“先升溫后升壓、先降壓后降溫”的原則。嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)要求，保證消防和安全裝備符合標(biāo)準(zhǔn)，盡量達(dá)到本質(zhì)安全。保證緊急狀態(tài)下泄壓系統(tǒng)的啟動和連鎖 0.7MPa/min泄壓系統(tǒng)是加氫處理裝置的生命線，開工時(shí)高壓系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行慢速緊急泄壓試驗(yàn)，調(diào)整泄壓孔徑，檢查連鎖系統(tǒng)的安全可靠性，保證循環(huán)機(jī)故障或反應(yīng)器“飛溫”等事故狀態(tài)下的正常啟動和連鎖停運(yùn)關(guān)鍵設(shè)備。日常生產(chǎn)中，應(yīng)加強(qiáng)儀表的維護(hù)，保證各種報(bào)警、聯(lián)鎖正常投用，能夠正確反應(yīng)工藝運(yùn)行狀況，在事故發(fā)生時(shí)聯(lián)鎖及時(shí)動作。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.

49、1氧化反應(yīng)過程4.3.1.1芳香烴的氧化芳香烴的氧化即含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的一類化合物在氧化劑的作用下生成醇，醛，羧酸或酯的一類反應(yīng)。這類反應(yīng)在藥物合成中經(jīng)常涉及，是制藥過程中重要的化學(xué)反應(yīng)。該類型的化合反應(yīng)產(chǎn)物比較特殊，復(fù)雜性較高，成分包括氧化偶聯(lián)、烴基化等系列混合物。 在合成治療結(jié)核病的藥物吡嗪酰胺過程中，在稠環(huán)和稠雜環(huán)化合物被氧化時(shí)，稠環(huán)中的一個(gè)苯環(huán)可以被氧化開環(huán)成芳酸，帶有給電子基的苯環(huán)，電子云密度較高，容易氧化開環(huán)，可用此反應(yīng)來合成吡嗪酰胺的中間體。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.1氧化反應(yīng)過程4.3.1.2烴基的氧化飽和脂肪烴中叔碳原子上的C-H鍵比其他飽和C-H鍵易于氧化，芐

50、位和稀丙位C-H鍵及羰基-活性氫的氧化較為常見，此類反應(yīng)反應(yīng)條件激烈、產(chǎn)物復(fù)雜、不易控制。在當(dāng)前制藥過程中，烴基化合物的氧化反應(yīng)具有非常重要的影響。為此，針對烴基化合物的氧化反應(yīng)進(jìn)行研究，可進(jìn)一步了解如何更好的應(yīng)用氧化反應(yīng)，提高化工生產(chǎn)效率的同時(shí)，不影響藥物產(chǎn)品的質(zhì)量。鄰甲基苯甲酸是殺菌劑滅銹胺、苯氧菌酯、肟菌酯及除草劑芐嘧磺隆的中間體，鄰甲基苯甲醛也是常用的有機(jī)合成中間體。用硝酸鈰銨為氧化劑，同樣的芐位甲基，在不同的反應(yīng)溫度下，可得到不同的氧化產(chǎn)物。較低的溫度對芐位甲基氧化成相應(yīng)醛的反應(yīng)有利。而在高溫條件下，則主要生成相應(yīng)的羧酸。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.1氧化反應(yīng)過程4.

51、3.1.2烴基的氧化4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.1氧化反應(yīng)過程4.3.1.3醇的氧化 醇類化合物的氧化反應(yīng)一定要-碳原子上有氫，在高溫和催化劑的條件下才能進(jìn)行。醇類的氧化反應(yīng)比較常見，根據(jù)氧化劑的不同，醇的氧化程度也不同，生成的產(chǎn)物也不同，可能是醛，酮或羧酸?；舅械难趸瘎┒伎梢杂糜诖碱惖难趸Ｊ褂么呋瘎┻^氧化氫對醇進(jìn)行氧化是有機(jī)合成中的重要反應(yīng)。 4-苯甲酰基吡啶是制藥過程中常用的醫(yī)藥中間體，可用高錳酸鹽做氧化劑，高錳酸鹽的強(qiáng)氧化性使伯醇氧化成酸，仲醇氧化成酮。氧化所生成酮的羰基-碳原子上有氫時(shí)，遇堿可被烯醇化，進(jìn)而被氧化斷裂，從而降低酮的收率。當(dāng)羰基-碳原子上沒有氫時(shí)，用

52、高錳酸鉀氧化才可得到較高收率的酮。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.1氧化反應(yīng)過程4.3.1.4烯烴的氧化含有烯烴鍵的化合物可被氧化成環(huán)氧化物。隨著烯烴鍵鄰近結(jié)構(gòu)不同，選用的氧化劑也不同。對于一些分子量較大的烯烴而言,需要與鎢酸鹽、磷酸鹽、以及轉(zhuǎn)移催化劑按照l:2:l的比例進(jìn)行分配和反應(yīng)。在鎢酸的作用下, 過氧化氫可以首先對鏈烯進(jìn)行氧化，隨即開環(huán)得到鄰二醇，并在催化劑的作用下，過氧化氫可以立體選擇性的使烯烴羥基化轉(zhuǎn)變成為順式鄰二醇，這種順式鄰二醇可以對植物的生長進(jìn)行合理地調(diào)節(jié)。在足夠的條件下，鄰二醇可以進(jìn)一步被氧化從而得到酮、醛式酸。這類反應(yīng)目前已經(jīng)被用于藥物合成的過程中。 堿性過氧

53、化氫在腈存在時(shí)可使富電子烯鍵發(fā)生環(huán)氧化。該試劑不和酮發(fā)生反應(yīng)，常用來使非共軛不飽和酮中的烯鍵環(huán)氧化。在非共軛不飽和酮中，烯鍵富電子，堿性過氧化氫選擇性作用于烯鍵，而不影響酮羰基。 4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.1氧化反應(yīng)過程4.3.1.4烯烴的氧化4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.2氧化反應(yīng)過程安全分析制藥過程中環(huán)氧化物是重要的醫(yī)藥及農(nóng)藥中間體。在壓力釜中環(huán)氧化物與1,2,4一三峰于堿性條件下開環(huán)反應(yīng)得到殺菌劑一戊哇醇，與1,2,4一三哇于堿性條件下開環(huán)反應(yīng)得到殺菌劑一己哇醇。以環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝為例，整個(gè)工藝由6個(gè)子系統(tǒng)組成：乙烯氧化、環(huán)氧乙烷吸收、二氧化碳脫除、環(huán)氧

54、乙烷汽提、環(huán)氧乙烷再吸收和環(huán)氧乙烷精制。該工藝是目前制備環(huán)氧乙烷的主流技術(shù)，工藝成熟可靠。乙烯99.95和氧氣99.95按一定比例，在260，壓力2MPa，Ag催化劑作用下，以氣相狀態(tài)反應(yīng)生成環(huán)氧乙烷；環(huán)氧乙烷經(jīng)水吸收塔吸收與氣相分離；未被吸收的氣相經(jīng)二氧化碳吸收塔除去反應(yīng)生成的二氧化碳后，再經(jīng)循環(huán)壓縮機(jī)重新返回乙烯氧化反應(yīng)器再反應(yīng)。分別從溫度、物料和產(chǎn)品的性質(zhì)、生產(chǎn)過程安全分析以及氧化劑等方面闡述此氧化工藝的危險(xiǎn)性。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.2氧化反應(yīng)過程安全分析4.3.2.1原料和產(chǎn)品的性質(zhì) 環(huán)氧乙烷的沸點(diǎn)只有10.4，在常溫下為無色氣體。操作人員在日常操作中便可能處于環(huán)

55、氧乙烷氣體環(huán)境，由于它對人的嗅覺有麻痹作用，長期接觸，哪怕是長期少量接觸，都會造成神經(jīng)衰弱綜合征和植物神經(jīng)功能紊亂。環(huán)氧乙烷的蒸氣密度比空氣重，能在較低處擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，污染周圍環(huán)境。原料氣中雜質(zhì)能使催化劑中毒例如雜質(zhì)乙炔能與Ag催化劑形成乙炔銀與催化劑溶液中的Cu離子作用生成乙炔銅，乙炔銅受熱會發(fā)生爆炸性分解。在合成環(huán)氧乙烷的過程中，乙烯在銀催化劑上用空氣或純氧進(jìn)行氧化，除得到產(chǎn)物環(huán)氧乙烷外，主要副產(chǎn)物是二氧化碳和水，并有少量甲醛和乙醛生成。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.2氧化反應(yīng)過程安全分析4.3.2.1原料和產(chǎn)品的性質(zhì)環(huán)氧乙烷常溫時(shí)為無色氣體，沸點(diǎn)10.4，可與水、醇、

56、醚及大多數(shù)有機(jī)溶劑以任意比例混合，其蒸氣易燃易爆,爆炸范圍為3100。環(huán)氧乙烷有毒，如停留于環(huán)氧乙烷蒸氣的環(huán)境中10min，會引起劇烈的頭痛，眩暈、呼吸困難、心臟活動障礙等。接觸液體環(huán)氧乙烷會被灼傷，尤其是4080的環(huán)氧乙烷水溶液，能較快地引起嚴(yán)重灼傷。美國職業(yè)防護(hù)與健康局（OSHA）1984年規(guī)定工作環(huán)境的空氣中環(huán)氧乙烷的8h平均允許濃度為1mL/m3，廢除了以前工作環(huán)境中最大允許濃度為50mL/m3的規(guī)定。環(huán)氧乙烷液體及其溶液屬于會傷害眼睛的最危險(xiǎn)的物質(zhì)之一，如果眼腈不慎接觸到環(huán)氧乙烷液體或其溶液，應(yīng)馬上用大量水沖洗15min以上，并及時(shí)就醫(yī)。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.2

57、氧化反應(yīng)過程安全分析4.3.2.1原料和產(chǎn)品的性質(zhì)另外，還有一些氧化工藝中由于原料純度與雜質(zhì)不符合要求，或預(yù)處理不到位等可造成各類事故發(fā)生。反應(yīng)物料中的某些雜質(zhì)可能引起工藝參數(shù)波動與異常，最明顯影響是造成催化劑活性降低，可通過間接作用而引起各類事故。如采用空氣作為氧化劑，應(yīng)對空氣進(jìn)行除塵、除有機(jī)物等預(yù)處理，以防止催化劑中毒。因此，應(yīng)結(jié)合具體工藝、裝置等分析這方面可能帶來的具體危險(xiǎn)。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.2氧化反應(yīng)過程安全分析4.3.2.2生產(chǎn)過程安全分析環(huán)氧乙烷生產(chǎn)工藝過程主要物料是乙烯和空氣（或純氧），反應(yīng)控制條件十分嚴(yán)格，在操作過程中，乙烯，氧氣易形成爆炸混合物。反應(yīng)

58、器的火災(zāi)爆炸危險(xiǎn)起因于乙烯氧化反應(yīng)是強(qiáng)放熱反應(yīng)，所以在生產(chǎn)過程中，對反應(yīng)溫度的控制要求非常嚴(yán)格。工業(yè)上對氧化反應(yīng)的換熱方式，一般是利用有機(jī)熱載體在反應(yīng)器殼程和廢熱鍋爐之間進(jìn)行循環(huán)，使熱量及時(shí)移出。但采用導(dǎo)熱油換熱的環(huán)氧乙烷反應(yīng)器徑向溫差大，導(dǎo)熱油流動均布要求高。如果采用加壓飽和水作為熱載體，其傳熱方式為汽化潛熱傳熱過程，傳熱系數(shù)大大提高，徑向溫度分布更易均勻；同時(shí)由于強(qiáng)化了傳熱，可以采用較粗的反應(yīng)管以增加產(chǎn)量，所以近年來環(huán)氧乙烷反應(yīng)器均采用加壓飽和水換熱。如果反應(yīng)條件控制不當(dāng)，反應(yīng)過于激烈，產(chǎn)生的高壓蒸汽壓力過高，也可能使反應(yīng)器發(fā)生爆炸。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.2氧化反應(yīng)過

59、程安全分析4.3.2.2生產(chǎn)過程安全分析系統(tǒng)缺水（突發(fā)性斷電、控制閥）、超壓、超溫等因素可導(dǎo)致反應(yīng)器爆炸。以下因素可能誘發(fā)火災(zāi)爆炸事故：a.可能殘存于反應(yīng)器內(nèi)的壓縮機(jī)油；b.環(huán)氧乙烷吸收系統(tǒng)、空氣管線的閥門內(nèi)漏或未關(guān)嚴(yán)；c.乙烯空氣比失調(diào)；d.開、停車后乙烯氧化系統(tǒng)吹掃不徹底，導(dǎo)致在容器內(nèi)殘存乙烯、有機(jī)物和雜質(zhì)；e.開、停車程序存在偏差等。有電點(diǎn)火源、反應(yīng)器系統(tǒng)水熱循環(huán)熱源、系統(tǒng)旋轉(zhuǎn)構(gòu)件松動或變形時(shí)碰撞產(chǎn)生火花、物料輸送過程中產(chǎn)生靜電和檢修設(shè)備過程中使用明火等，也是火災(zāi)爆炸事故的可能誘發(fā)原因。4.3制藥過程中氧化反應(yīng)的安全與環(huán)保4.3.2氧化反應(yīng)過程安全分析4.3.2.3催化劑氧化反應(yīng)屬于強(qiáng)烈

60、放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度高，傳熱情況復(fù)雜。非均相氧化系統(tǒng)中存在催化劑顆粒內(nèi)及其與氣體間的傳熱，以及床層與管壁間傳熱。目前，銀催化劑是環(huán)氧乙烷/乙二醇生產(chǎn)不可缺少的催化劑，也是工業(yè)上乙烯直接氧化生產(chǎn)環(huán)氧乙烷的唯一工業(yè)催化劑，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。催化劑的載體往往是導(dǎo)熱欠佳的物質(zhì)，因此，如采用固定床反應(yīng)器，床層溫度分布受到傳熱效率的限制，可能產(chǎn)生較大溫差，甚至引起飛溫，導(dǎo)致火災(zāi)爆炸事故；如采用流化床反應(yīng)器，反應(yīng)熱若不能及時(shí)移出，反應(yīng)器內(nèi)稀相段上就極易發(fā)生燃燒，因?yàn)樵显跐庀喽紊杏幸徊糠治崔D(zhuǎn)化，進(jìn)入稀相段后會進(jìn)一步反應(yīng)放熱，當(dāng)溫度達(dá)到物料的自燃點(diǎn)就可能發(fā)生燃燒。乙烯環(huán)氧化反應(yīng)器是環(huán)氧乙烷/乙二醇裝置中的