乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移PPT課件(PPT 36頁)

1、150729乳腺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移第1頁，共36頁。前 言乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤 全世界每年有120萬婦女發(fā)生乳腺癌，50萬死于乳腺癌。 北美、北歐高發(fā)，4倍于亞、非、拉美，日本上升較快 我國上海發(fā)病率最高 乳腺癌多發(fā)女性，男性少見 20歲以前少見、20歲以后發(fā)病率迅速上升，多發(fā)4060歲，尤其以更年期和絕經(jīng)期前后的婦女多見。2第2頁，共36頁。乳腺癌發(fā)病的高危因素 1、月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲、絕經(jīng)年齡大于55歲 2、生育年齡：第一胎足月產(chǎn)齡遲于35歲、40歲未孕 3、哺乳可降低發(fā)病率，哺乳時(shí)間長短和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān) 4、產(chǎn)次：產(chǎn)次和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān) 5、家族史：38倍于正常人群 6、其

2、他：肥胖與飲食，電離輻射，藥物等3第3頁，共36頁。一、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基本過程腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；ECM降解，腫瘤細(xì)胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；腫瘤細(xì)胞運(yùn)動性增強(qiáng)，在粘附降解的過程中移動、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；在循環(huán)中運(yùn)行，逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞；到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。 4第4頁，共36頁。乳腺癌的轉(zhuǎn)移途徑1、直接浸潤：可浸潤皮膚、胸大肌、胸筋膜等組織 2、淋巴轉(zhuǎn)移途徑：乳頭、乳暈、乳房外側(cè)約

3、60%-70%向同 側(cè)腋窩轉(zhuǎn)移。乳腺內(nèi)側(cè)病灶約有30%左右發(fā)生內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3、血運(yùn)途徑轉(zhuǎn)移：可經(jīng)淋巴途徑進(jìn)入血液循環(huán)，最常見的轉(zhuǎn)移部位在肺、骨、肝第5頁，共36頁。乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移途徑Sharon F McGee et al. EMBO Rep. 2006;7:1084-1088第6頁，共36頁。乳腺癌的轉(zhuǎn)移途徑模型乳腺癌平行轉(zhuǎn)移模型第7頁，共36頁。二、乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制第8頁，共36頁。乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移因素MMPP53基因EGFR家族抑制侵襲與轉(zhuǎn)移的因素Her-1/-2/-3/-4MMP-2/-9VEGFE-鈣黏素KiSS-1第9頁，共36頁。

4、表皮生長因子受體（EGFR）家族表皮生長因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶受體(RTK)，位于第7號染色體，由28個(gè)外顯子組成，編碼1186個(gè)氨基酸，其糖蛋白分子量約170kDa。EGFR家族有 4個(gè)結(jié)構(gòu)相似的受體分子: ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、 ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。TK膜內(nèi)區(qū)跨膜區(qū)膜外區(qū)EGFR的配體表皮生長因子（EGF ）轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常，均會引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。 第10頁，共36頁。EGFR信

5、號通路及放療與化療作用Mukesh K. Nyati, et al. Nature Review 2006; 6:87685.配體與受體結(jié)合 受體二聚體化 內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化 激活其下游信號通路第11頁，共36頁。巨噬細(xì)胞通過EGFR Y1086, c-Src, Erk1/2和Akt磷酸化和小GTP酶活性刺激胃和結(jié)腸直腸癌侵襲Oncogene (2014) 33, 21232133第12頁，共36頁。體內(nèi)自分泌HBEGF表達(dá)促進(jìn)乳腺癌內(nèi)滲、轉(zhuǎn)移和巨噬細(xì)胞依賴的侵襲入侵體內(nèi)Oncogene (2014) 33, 37843793第13頁，共36頁。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶DEP-1 /

6、PTPRJ促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移Oncogene (2015), 112DEP-1 / PTPRJ是一種酪氨酸磷酸酶受體蛋白，具有抗增殖和抑瘤功能。許多確定的基質(zhì)是生長因子受體,DEP-1刪除和/或突變發(fā)生在人類癌癥也包括乳腺癌。然而,在內(nèi)皮細(xì)胞中，DEP-1也被確定為Src激活和發(fā)揮侵襲功能的一個(gè)啟動子,表明它可能調(diào)解乳腺癌侵襲性,就像其他Src家族激酶一樣。第14頁，共36頁。EGRF抑制藥物酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）,小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地

7、作用于人表皮生長因子受體-2（HER2）的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。第15頁，共36頁。血管生成腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟第16頁，共36頁。VEGF家族及其配體和受體第17頁，共36頁。腫瘤生長缺氧VEGFHIF-1血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖纖維蛋白膠原滲出血管生成腫瘤持續(xù)生長癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制第18頁，共36頁。2022/7/2219第19頁，共36頁。血管新生過程與因子調(diào)控Normal Tumor腫瘤微脈管系統(tǒng)效率低下,混亂且容易泄漏第20頁，共36頁。芽生式血管生成Nature Rev

8、iews Molecular Cell Biology2007, 8,464-478第21頁，共36頁。血管源性和套疊式血管生成Nature Reviews Molecular Cell Biology2007, 8,464-478第22頁，共36頁。 VEGF與血管新生6Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6,273第23頁，共36頁。缺氧誘導(dǎo)血管生成Nature Medicine2005，11, 925 - 927第24頁，共36頁。實(shí)驗(yàn)室已有工作微流控芯片上氧誘導(dǎo)細(xì)胞遷移實(shí)時(shí)監(jiān)測細(xì)胞代謝物Xuexia Lin, et al. Sci. Rep. 201

9、5， 2015, 5:9643. 第25頁，共36頁。 抗癌藥物紫杉醇及代謝物關(guān)系26Nature Reviews Neuroscience,2006,7,797-809Parvesh Chaudhry, and Eric Asselin Endocr Relat Cancer 2009;16:363-380第26頁，共36頁。轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC)在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會接受輔助治療，但是仍有30%-40%會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)從確診轉(zhuǎn)移性疾病起的中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo)控制疾病與癥狀延長生存

10、減少毒性保證機(jī)體功能、社會功能及生活質(zhì)量Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.第27頁，共36頁。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療方法內(nèi)分泌治療除非出現(xiàn)威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴(yán)重的疾病，內(nèi)分泌治療是內(nèi)分泌敏感型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選1內(nèi)分泌治療的毒性相對較低2內(nèi)分泌治療也可能對ER與PR陰性，尤其是原發(fā)腫瘤和以軟組織疾病和/或骨疾病為主的腫瘤有效2化療腫瘤不只局限在骨或軟組織的激素受體陰性婦女或與明顯的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)、或既往內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性患者可考慮接受化療21Huober J and Thurlimann B. Bre

11、ast Care 2009; 4:367-372. 2NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: MS39-41.第28頁，共36頁。2011 NCCN指南對激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者推薦內(nèi)分泌治療NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18.絕經(jīng)狀態(tài)分類治療推薦絕經(jīng)后既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療1年內(nèi)分泌治療：AI、他莫昔芬(總體上AI好于他莫昔芬)絕經(jīng)前既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療1年)手術(shù)、放療或藥物去勢(LHRHa)+內(nèi)分泌治療既往未接受抗雌激素治療單純抗雌

12、激素治療或卵巢功能抑制+內(nèi)分泌治療第29頁，共36頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療的百年發(fā)展史王濤, 宋三泰. 腫瘤研究與臨床 2006; 18(5):358-360.1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s2002Beatson首次用卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌放療卵巢去勢雄激素雌激素孕激素腎上腺切除下丘腦切除他莫昔芬芳香化酶抑制劑 (AI)第三代AI (瑞寧得)LHRHa(諾雷得)芙仕得第30頁，共36頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機(jī)制阻斷雌激素合成，降低雌激素水平代表藥物：LHRHa (諾雷得)、AI (瑞寧得)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：他莫昔

13、芬全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：芙仕得其他作用機(jī)制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素王濤, 宋三泰. 腫瘤研究與臨床 2006; 18(5):358-360.第31頁，共36頁。乳腺癌輔助化療的進(jìn)展非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療CMF, CMFVP含蒽環(huán)類方案聯(lián)合化療: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF序貫和替代治療 (Milan A & B)劑量強(qiáng)度,劑量密度, HDCT紫杉類 序貫治療: A T C or AC T 聯(lián)合化療: TA, TAC生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 (曲妥珠單抗)與化療策略結(jié)合1970s1980s1990s2000s32第32頁，共36頁。常見輔助化療的方案1CMF方案 環(huán)磷酰

14、胺(C)400mg/m2 甲氨蝶呤(M)40mg/m2 氟尿嘧啶(F)400mg/m2 2蒽環(huán)類方案 AC方案 多柔比星(A)40mg/m2 環(huán)磷酰胺(C)600mg/m2 CAF方案 多柔比星(A)40mg/m2 環(huán)磷酰胺(C)600mg/m2 氟尿嘧啶(F)500mg/m23含紫杉類藥物輔助化療 TAC方案多西紫杉醇(T)75mg/m2多柔比星(A)60mg/m2環(huán)磷酰胺(C)600mg/m2 TA方案紫杉醇（T）175mg/m2多柔比星(A)60mg/m2ACT方案 多柔比星(A)60mg/m2環(huán)磷酰胺(C)600mg/m2紫杉醇175225mg/m2第1d使用，iv3h完成21d一周期，共4周期第33頁，共36頁。十項(xiàng)措施預(yù)防乳腺癌生育別太晚（ 30歲）,鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)合理膳食，舍得“口?！苯麩熛蘧平K生堅(jiān)持鍛煉良好的心態(tài),規(guī)律的作息定期體檢、規(guī)律自檢積極治療乳腺良性疾病謹(jǐn)慎使用激素避免不必要的放射線照射和諧規(guī)律的性生活,以保持乳腺組織的生理調(diào)節(jié)和體內(nèi)的激素水平第34頁，共36頁。粉紅絲帶運(yùn)動即于1992年10月由雅詩蘭黛集團(tuán)資