第五章_藥物代謝080730

1、第五章 藥物(yow)代謝鄭春麗共七十二頁LOGO 概述 藥物代謝酶和代謝部位 藥物代謝反應(fnyng)的類型 影響藥物代謝的因素 藥物代謝和制劑設計 主要(zhyo)內容共七十二頁LOGO學習目標(mbio)與基本要求掌握(zhngw)藥物代謝的定義與意義及代謝主要的部位 掌握首過效應的概念與作用及對給藥途徑選擇的意義 熟悉藥物代謝的主要類型及影響藥物代謝的因素 熟悉酶誘導與抑制 了解微粒體藥物代謝酶系統(tǒng)（P450） 了解代謝過程中的典型藥物相互作用 共七十二頁LOGOWhat happens to a drug after its administration ?(“fate of a

2、drug”) AbsorptionDistributionMetabolismExcretion共七十二頁LOGO第一節(jié) 概述(i sh)Drug(原型(yunxng) drug(原型) drug(代謝型)absorptiondistributionmetabolismexcretionexcretion共七十二頁LOGO 一、定義(dngy) drug( 原型） drug（代謝型） 藥物在體內酶的作用(zuyng)下產生化學變化，稱為藥物代謝（drug metabolism)過程，又稱生物轉化（biotransformation)酶及體液共七十二頁LOGO 二、藥物(yow)代謝結果（Res

3、ults of metabolism)代謝產物極性(polarity)，易排泄(pixi)（多數(shù)藥）代謝產物極性, 不易排泄 （少數(shù)藥）NH2SO2NHR+ Co-S-C-CHOSO2NHRNHC-CH3+ CoA-SHOOHOHCHCH2NHCH(CH3)2OHOHCHCH2NHCH(CH3)2OCH3OH共七十二頁LOGO 三、藥物(yow)代謝的臨床意義（Clinical significance of metabolism)使藥物(yow)失去活性（inactivation ）使藥物降低活性（activity decreased ）使藥物活性增強（activity increased

4、）使藥理作用激活（activation）產生毒性代謝物（toxicity）共七十二頁LOGO思考(sko)是否所有(suyu)藥物均具有A、D、M、E四大過程?共七十二頁LOGO第二節(jié) 藥物的代謝(dixi)酶和代謝(dixi)部位一、藥物(yow)代謝酶（ drug-metabolizing enzyme）微粒體藥物代謝酶系 liver非微粒體酶系 liver, plasma, other tissues 共七十二頁LOGO一、藥物(yow)代謝酶系統(tǒng)(一） 微粒體藥物代謝酶系存在于肝細胞或其他細胞（小腸(xiochng)黏膜、腎、腎上腺皮質細胞等）的內質網的親脂性膜上最重要的酶系：肝微粒體

5、混合功能氧化酶系 characteristics ：no specificity; induction or inhibition by enzymes; need for important material (CYP450, NADPH, O2, Mg2+, flavoprotein, non-hem protein) 共七十二頁LOGO細胞(xbo)色素P450 (cytochrome P-450, CYP450) CYP450是微粒體中催化(cu hu)代謝的活性成分，由一系列同工酶組成。 命名原則： 基因家族 亞家族 基因號碼 CYP 2 D 6共七十二頁LOGO混合功能氧化(yng

6、hu)酶的氧化(ynghu)機制CYP4503+藥物復合物CYP4502+藥物復合物CYP4502+CYP4503+藥物-OCYP4503+藥物氧化型藥物2H+H2OFPredFPoxidO2藥物O2NADP+NADPH共七十二頁LOGO一、藥物(yow)代謝酶系統(tǒng)(二） 非微粒體藥物代謝酶系存在于肝、血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其組織通常凡結構(jigu)類似于體內內源性物質、脂溶性小、水溶性較大的藥物由這組酶系代謝 共七十二頁LOGO二、藥物(yow)代謝部位（ Metabolism Locations）主要部位：肝臟(gnzng)（liver） 其他部位：胃腸道(gastrointestin

7、al tract)、腎(kidney)、皮膚(skin)、血漿(plasma)、肺(lung)、鼻粘膜(nasal mucosa)等 特點：高血流量、含有大部分代謝活性酶共七十二頁LOGO三、首過效應(xioyng)與肝提取率（一）首過效應（first past effect) 定義：在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉化作用，使部分藥物被代謝，最終(zu zhn)進入人體循環(huán)的原形藥物減少的現(xiàn)象。 Before the drug reaches the systemic circulation, the drug can be metabolized in the liver or

8、 intestine. As a Result, the concentration of drug in the systemic circulation will be reduced.共七十二頁LOGOHepatic First-Pass Clearance共七十二頁LOGO(一）首過效應(xioyng)避免首過效應：給藥途徑(tjng)的選擇Portal veinBuccal cavityStomachIntestineRectumVena cava共七十二頁LOGOSublingual Administration (硝酸甘油) Rectal Administration (水合氯醛

9、)共七十二頁LOGOBuccal or rectal administration are ways to by-pass the liver and avoid “first pass”BuccalRectalBuccal cavityStomachIntestineRectumVena cava共七十二頁LOGO(一）首過效應(xioyng)避免首過效應：給藥途徑的選擇舌下和直腸下部給藥新型給藥技術和方法經皮給藥的貼劑經呼吸道或鼻腔粘膜(zhn m)吸收的氣霧劑和粉霧劑經口腔粘膜吸收的口腔粘附片共七十二頁LOGO二、肝提取(tq)率（extraction ratio, ER)定義：在肝細胞

10、內隨膽汁排出和由藥酶轉化成代謝(dixi)產物的藥物比例。 Fraction of dose entering liver from blood which is irreversibly eliminated (metabolised) during one pass through the liver 公式：ER =Cin - CoutCinCinCoutERi.e. E = 1 - complete extraction, whereas E = 0 - no extraction 共七十二頁LOGO(三）肝清除率（Hepatic clearance,CLH )定義：指單位時間(shji

11、n)內有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除掉。=Q(Cin-Cout)CinCLH=CdXdt=QERThe volume of plasma which gets cleared of drug per unit of time by liver.共七十二頁LOGO第三節(jié) 藥物代謝(dixi)反應的類型共七十二頁LOGOOxidationOxidation is the addition of oxygen and/or the removal of hydrogen. Most oxidation steps occur in the endoplasmic reticulum.Alkyl

12、 group - alcohol Aromatic ring - phenol Oxidation at S or NMonoamineoxidaze 共七十二頁LOGOReductionAdd a hydrogen or remove oxygen azo (-N=N-) or nitro groups (-NO2) - amines (-NH2) OHO2NNO2NO2NO2NH2O2NOH共七十二頁LOGOHydrolysis Addition of water with breakdown of molecule. In blood plasma (esterases) and liv

13、er Esters - alcohol and acidAmides to amine and acid 共七十二頁LOGOConjugation Conjugation reactions involve the addition of molecules naturally present in the body to the drug molecule. The drug may have undergone a phase I reaction葡萄糖醛酸結合(jih)（Glucuronidation） 硫酸結合（Sulfate ）甘氨酸結合（Glycine） 乙酰化（Acylation

14、）甲基結合（methylation）共七十二頁LOGO代 謝I相II相藥物結合藥物無活性 活性或結合結合藥物親脂 親水 排泄(pixi)共七十二頁LOGO第四節(jié) 影響藥物代謝(dixi)的因素一、給藥途徑對藥物代謝的影響與藥物代謝酶在體內分布以及局部器官和組織(zzh)的血流量有關“first past effect” is notable.共七十二頁LOGO普萘洛爾共七十二頁LOGO給藥途徑對藥物(yow)代謝的影響丙咪嗪 去甲基丙咪嗪intraperitoneal injection：大鼠腦中含量相等subcutaneous or intramuscular injection: 只有原藥

15、異丙腎上腺素iv:約1/3劑量(jling)被代謝po:無效共七十二頁LOGO二、給藥劑量和劑型(jxng)對藥物代謝的影響1、劑量對代謝的影響(yngxing)飽和現(xiàn)象（Saturation Phenomenon ）Sulfate and Glycine Conjugation reactions are liable to be saturated.共七十二頁LOGO口服不同劑量阿司匹林后原形(yunxng)藥物和甘氨酸結合物的血藥濃度服藥天數(shù)劑量（g/d)平均血漿濃度（ug/ml)阿司匹林水楊酰甘氨酸2.46.00.1632.412.10.1892.411.20.2282.47.27.2

16、38.80.1607.241.80.188共七十二頁LOGO二、給藥劑量和劑型(jxng)對藥物代謝的影響2、劑型(jxng)(dosage form)對代謝的影響水楊酰胺(Salicylamide)劑型硫酸結合物（劑量）溶液劑(solution)29.7混懸劑(suspension)31.8顆粒劑(granule)73共七十二頁LOGO二、給藥劑量(jling)和劑型對藥物代謝的影響2、劑型(jxng)(dosage form)對代謝的影響左旋多巴(Levodopa)共七十二頁LOGO左旋多巴(Levodopa)劑型Tmax (h) Cmax(ug/ml)AUC(ug.h/ml)腸溶性泡騰片

17、普通膠囊2.7+0.21.1+0.22.97+0.281.76+0.427.21+0.893.98+0.99共七十二頁LOGO三、藥物的光學(gungxu)異構性對藥物代謝的影響體內酶及藥物受體具有立體選擇性（stereoselectivity） 不同(b tn)光學異構體（optical isomer）有明顯的代謝差異美芬妥英（Mephenytoin） S型 R型 CNS消除t1/2： 2.13h 76h 血中比例： 75% 25%共七十二頁LOGO四、酶抑制和酶誘導(yudo)對藥物代謝的影響1、酶抑制劑（inhibitor):使代謝減慢(jin mn)的物質。 Some drugs ca

18、n inhibit the rate of synthesis of cytochrome P450 enzymes .2、酶誘導劑（inducer):使代謝加快的物質。 Some drugs can increase the rate of synthesis of cytochrome P450 enzymes . 注意：重復給藥和合并用藥后，藥物對代謝酶的抑制和促進作用共七十二頁LOGO（一）酶抑制作用（enzyme inhibition)1、不可逆抑制（irreversible inhibition) Drug: Ethinylestradiol, Norethisterone, Sp

19、ironolactone2、可逆抑制（reversible inhibition) Drug: Proadifen(SKF-525A) 注意(zh y)：藥物毒副作用可能共七十二頁LOGO（一）酶抑制作用（enzyme inhibition)共七十二頁LOGO常見(chn jin)的藥物代謝抑制劑受影響的藥物酶抑制劑臨床后果乙醇抗凝藥（口服）硫唑嘌呤巰嘌呤咖啡因苯妥英鈉氯磺丙脲雙硫侖拉氧頭孢西咪替丁甲硝唑保泰松硫氧唑酮氯霉素別嘌呤羥乙桂胺氯霉素異煙肼血中乙醇濃度雙硫侖樣反應血中乙醇濃度，乙醇中毒抗凝作用，可能出血作用，有中毒危險作用，有中毒危險作用，有中毒危險共七十二頁LOGO常見的藥物(yo

20、w)代謝抑制劑受影響的藥物酶抑制劑臨床后果琥珀酰膽堿甲苯磺丁脲環(huán)孢菌素茶堿富含酪胺的食品依可碘酯阿扎丙酮保泰松氯霉素酮康唑華法林口服避孕藥西咪替丁依諾沙星流感疫苗單胺氧化酶抑制劑神經肌肉阻斷，可致呼吸暫停作用，低血糖可能抗凝作用，可能出血代謝，活性高血壓危象共七十二頁LOGO（二）酶誘導(yudo)作用（enzyme inhibition)1、巴比妥類強誘導劑，可促進(cjn)60種以上的藥物代謝。共七十二頁LOGO（二）酶誘導(yudo)作用（enzyme inhibition)2、左旋多巴不能同VB6合用注意：酶誘導(yudo)可致藥物藥效，產生耐受性。共七十二頁LOGO常見(chn ji

21、n)的藥物代謝誘導劑受影響的藥物酶誘導劑臨床后果抗凝藥（口服）避孕藥（口服)氨魯米特巴比妥類氯醛比林卡馬西平格魯米特安替比林利福平巴比妥類卡馬西平苯妥英鈉撲米酮利福平抗凝作用突破性出血避孕失敗共七十二頁LOGO常見(chn jin)的藥物代謝誘導劑受影響的藥物酶誘導劑臨床后果皮質類固醇氟哌啶醇苯妥英鈉茶堿氨魯米特巴比妥類卡馬西平苯妥英鈉撲米酮利福平吸煙利福平巴比妥類利福平吸煙皮質類固醇作用作用作用，癲癇發(fā)作危險共七十二頁LOGO五、生理因素對藥物(yow)代謝的影響（一）年齡（Age variability)1、胎兒和新生兒（fetus and newborn)藥酶的活性低藥效高易產生毒性2、

22、老年人(aged people)血流量，肝腎功能，致使(zhsh)藥物代謝。 共七十二頁LOGO五、生理因素(yn s)對藥物代謝的影響（二）性別差異(Gender variability)（三）種族差異(chy)和個體差異(chy)(Species and Individual variability)（四）飲食(Dietary factors)（五）疾病（Desease factors) 共七十二頁LOGO第五節(jié) 藥物代謝(dixi)和制劑設計一、前體藥物類制劑(zhj)的設計prodrug active component therapeutic effect例： FT-207 （喃氟啶

23、，脂溶性） 5-FU FD1（雙喃氟啶，脂溶性 ）metabolism共七十二頁LOGO二、藥物代謝(dixi)的飽和現(xiàn)象和制劑設計 原理：增大給藥劑量或制劑技術，造成代謝部位局部高濃度，使藥酶飽和來降低代謝速度(sd)，增加藥物的吸收量。 例：左旋多巴（Levodopa）共七十二頁LOGO第五節(jié) 藥物代謝和制劑(zhj)設計三、藥酶抑制劑與制劑設計(shj)例：左旋多巴（Levodopa）四、藥物代謝和劑型改革例：硝酸甘油（Nitroglycerin）共七十二頁LOGOThank you 共七十二頁LOGOinactivation局麻藥普魯卡因(p l k yn)水解共七十二頁LOGOact

24、ivity decreased氯丙嗪去甲(q ji)氯丙嗪共七十二頁LOGOactivity increased解熱(ji r)鎮(zhèn)痛藥非那西丁對乙酰氨基酚共七十二頁LOGOactivation左旋多巴酶解脫(jitu)羧多巴胺共七十二頁LOGOtoxicity異煙肼乙酰肼C-N-NH2HONNOHC-N-NH-C-CH3ONOC-OH+OHC-N-NH2CH3-Hepatotoxicity 肝毒性(d xn)Mutagenicity 致突變Teratogenicity 致畸變Carcinogenicity 致癌 共七十二頁LOGOO=CNH-CONH-COCCH2CH3CH2CH2CHCH3C

25、H3CH3CH3CH2CH2CCH2CH3CNH-CONH-COO=COH(異戊巴比妥) (羥化異戊巴比妥)Alkyl group - alcohol 共七十二頁LOGOCH3SO2NHCONHC4H9OSO2NHCONHC4H9CH2OHOSO2NHCONHC4H9CHOOSO2NHCONHC4H9COOHAromatic ring - phenol降糖藥甲苯(ji bn)磺丁脲共七十二頁LOGOOxidation at S or NSNCH2CH2CH2NCH3CH3ClClCH3CH3CH2CH2CH2NNSOSNCH2CH2CH2NCH3CH3ClO共七十二頁LOGOMonoamine

26、oxidazeCH2CHCH3NH2CH2CHCH3OO+NH3苯丙胺苯丙酮共七十二頁LOGOEsters - alcohol and acidaspirin to salicylic acid COOHOCOCH3OHCOOH+CH3COOH共七十二頁LOGOAmides to amine and acid非那西丁對乙氧基苯胺(bn n)OC2H5NHCOCH3NH2OC2H5+CH3COOH共七十二頁LOGOGlucuronidation 醚型結合(jih)酯型結合OCOOHOUDPOHOHHO+NHCOCH3OHHOOHOHO-COOHONHCOCH3+ UDPCOOHOCOCH3+ UDPGAOCOCH3COOGA+ UDP共七十二頁LOGOSulfate 羥基(qingj)結合氨基結合NHC-CH3OOH+PAPSOONHC-C