第15章生殖毒理

1、第1 節(jié) 生殖毒性基本慨念藥物對(duì)生殖過程的損害作用性功能減退雌性可出現(xiàn)排卵規(guī)律改變、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、卵巢萎縮、受孕減少、胚胎死亡、生殖力降低、不孕或不育雄性可表現(xiàn)為睪丸萎縮或壞死、精子數(shù)目減少生殖功能異常不育致畸新生兒毒性 生殖發(fā)育 生殖發(fā)育是哺乳動(dòng)物衍繁種族的生理過程包括生殖細(xì)胞（或稱配子，即精子和卵細(xì)胞）發(fā)生卵細(xì)胞受精著床胚胎形成及胚胎發(fā)育器官發(fā)生胎仔發(fā)育分娩哺乳 生殖毒性 藥物對(duì)生殖過程的損害作用，即生殖毒性。 發(fā)育毒性 藥物對(duì)發(fā)育過程的損害作用，即發(fā)育毒性。 生殖毒理學(xué)主要研究藥物對(duì)生殖細(xì)胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過程的損害作用及其評(píng)定，評(píng)定方法即為生殖毒性試驗(yàn)。

2、發(fā)育毒理學(xué) 主要研究外來化合物對(duì)胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的影響及其評(píng)定，評(píng)定方法稱為發(fā)育毒性試驗(yàn)，其中主要為致畸試驗(yàn)。外來化合物對(duì)生殖發(fā)育損害作用特點(diǎn)生殖發(fā)育過程較為敏感。一定劑量的藥物對(duì)機(jī)體其它系統(tǒng)或功能尚未造成損害作用，但生殖發(fā)育過程的某些環(huán)節(jié)可能己經(jīng)出現(xiàn)障礙。對(duì)生殖發(fā)育過程影響的范圍較為廣泛和深遠(yuǎn)。一般毒性作用僅表現(xiàn)在直接接觸某種外來化合物的個(gè)體并造成損害，而藥物對(duì)生殖發(fā)育過程的損害，不僅直接涉及雌雄兩性個(gè)體，同時(shí)還可在其第二代個(gè)體也可造成損害，而且此種損害作用甚至在第二代以后的個(gè)體還有所表現(xiàn)。 第2節(jié)藥物的生殖毒性作用 畸胎的發(fā)生取決于遺傳因素和胚胎組織接觸致畸原的數(shù)量和時(shí)間

3、等多方面因素, 遺傳基因和致畸原等危險(xiǎn)因素相互作用的結(jié)果。 一、藥物的致畸作用世界約有3%新生兒出生時(shí)有嚴(yán)重先天畸形。我國(guó)目前共有先天性畸形患者2000多萬人，每年大約有60萬缺陷嬰兒出世，出生后近半數(shù)的缺陷嬰兒存活下來。先天缺陷的發(fā)生率比腫瘤高8倍，比心血管病高5倍，已經(jīng)是圍生期新生兒死亡的主要原因。 致畸原： 畸胎發(fā)生學(xué)中的概念，是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發(fā)育個(gè)體結(jié)構(gòu)及功能畸形的物質(zhì)。致畸原可以是物理性的，如放射線；也可以是生物性的，如風(fēng)疹病毒等。藥物是重要的致畸原之一，藥源性先天性畸形約占整個(gè)先天性畸形的1%。 著床前期（指胚胎發(fā)育的最初2周）:易發(fā)生胚胎死亡，較少出現(xiàn)胚胎結(jié)構(gòu)的

4、畸形，故也將此期稱為致畸的相對(duì)不敏感期。但低溫和某些藥物（如放線菌素D等）也可能在此期對(duì)胚胎有致畸胎作用。器官形成期（在人類是指妊娠的第38周）:致畸的敏感期，胚胎對(duì)藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，此時(shí)致畸原對(duì)胚胎的影響主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形并伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn)。胎兒期：繼器官形成期到分娩稱，胚胎的大多數(shù)器官已基本形成，主要的發(fā)育活動(dòng)是組織器官的進(jìn)一步分化，對(duì)致畸原的敏感性逐漸下降，但可因致畸原的作用表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。致畸原還有可能引起致畸作用。二、具有致畸作用的藥物 1 苯妥英鈉類與巴比妥類巴比妥類: 早在20世紀(jì)60年代初就有人懷疑苯妥英鈉有致畸作用。70年代中期，H

5、anson等報(bào)告了5例孕婦在妊娠期間因服用苯妥英鈉而出現(xiàn)先天性畸形的病例。臨床表現(xiàn)：短鼻，鼻梁寬而扁平、眼距過寬、眼瞼下垂、斜視、短頸、唇裂或腭裂、小頭畸形、智力低下等。 作用機(jī)理: 體內(nèi)在細(xì)胞色素氧化酶作用下形成環(huán)氧化代謝物，這種代謝物與胚胎組織共價(jià)結(jié)合，干擾處于胚胎組織大分子的功能，產(chǎn)生致畸作用所致。 巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用，故患癲癇的孕婦在妊娠期間需使用抗癲癇藥治療時(shí)，選藥應(yīng)十分慎重。2 碳酸鋰 妊3個(gè)月用藥導(dǎo)致胚胎畸形的發(fā)生率約為6%左右，心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。臨床表現(xiàn): 心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損，稱艾布斯坦

6、綜合征，正常人群的發(fā)病率為1/20，000，而孕婦妊娠期間服用此藥發(fā)病率可提高400倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可發(fā)生。3 己烯雌酚臨床用途:于治療陰道炎，抑制泌乳，治療更年期綜合征的某些癥狀治療等。臨床表現(xiàn): 1971年美國(guó)人首先報(bào)道，孕婦妊娠期間使用己烯雌酚可使新生兒發(fā)生罕見的陰道腺癌，還可造成生殖器畸形的新生兒。女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結(jié)構(gòu)畸形、子宮頸糜爛、宮頸外翻、子宮頸嵌頓以及假息肉等。男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂、小陰莖以及男性假兩性畸形等。大部分畸形在青春期開始顯現(xiàn)，90%以上在1528歲有明確診斷，平均年齡為

7、19歲。4 避孕藥 避孕藥在臨床應(yīng)用已有60多年的歷史，現(xiàn)在全世界約有5億以上的婦女在用此類藥物。避孕藥可引起包括肢體、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)的多種畸形: 脊柱-肛門-心臟-食道-腎-四肢畸形綜合征：患兒至少同時(shí)出現(xiàn)上述3種畸形。 胎兒外源性性激素類接觸綜合征：表現(xiàn)為特殊面容、臍外翻、骶骨凹陷、下尿道裂、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及智力低下等。四肢畸形：妊娠早期（14周以內(nèi)）使用避孕藥或接受性激素類治療可引起子代四肢畸形，表現(xiàn)為缺肢畸形、短肢畸形、肩部畸形以及無乳房畸形等。 5 鏈霉素 早在1950年報(bào)道了鏈霉素致畸作用，發(fā)現(xiàn)一位妊娠末期婦女，由于使用了鏈霉素而出生先天性耳聾的嬰兒。隨后越來越多的報(bào)道證實(shí)了有關(guān)

8、鏈霉素可能導(dǎo)致新生兒第八對(duì)腦神經(jīng)損害的猜測(cè)，其損害程度與孕婦妊娠期間使用此藥物的劑量并無直接關(guān)系，但使用此藥物越早，其對(duì)胚胎發(fā)育的不良影響就越大。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說明，鏈霉素可造成大鼠內(nèi)耳柯狄氏器的損害，但其它抗結(jié)核藥物如異煙肼、乙胺丁醇、利福平等目前均未證實(shí)與先天性畸形有直接關(guān)系。6 四環(huán)素族 以熒光化合物的形式在鈣化的牙齒和骨骼中沉積，引起牙齒和骨胳發(fā)育不全。人乳牙的鈣化始于妊娠的第4個(gè)月末，止于出生后1114個(gè)月，孕婦妊娠中期以后使用四環(huán)素族藥物，可引起胎兒乳牙黃斑沉著及牙釉質(zhì)的鈣化不全。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)四環(huán)素也有致畸的報(bào)道。7 維生素A類 維生素A又稱視黃醇，具有廣泛的生物活性，在人類生殖功能、

9、胚胎發(fā)育、骨骼和上皮的生長(zhǎng)分化、免疫機(jī)制和視覺功能方面，發(fā)揮重要的生理作用。 “外源性脂溶因子”（即維生素A類和維生素D類）可引起哺乳動(dòng)物的先天性畸形。隨后近百個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過量的維生素A類可引起不同種屬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的先天性畸形。 臨床上也陸續(xù)報(bào)道了孕婦妊娠期間使用過量的維生素A類而引起后代先天性畸形的病例。美國(guó)在將它投放市場(chǎng)時(shí)除注明孕婦禁用外，還曾對(duì)妊娠期間使用過維生素A酸的婦女進(jìn)行追蹤。估計(jì)至少有1000余人因服用維生素A酸而生產(chǎn)出先天性畸形的嬰兒，在西方國(guó)家被稱為“第二個(gè)沙利度胺事件”。 臨床表現(xiàn)：耳道狹窄、高腭、雙向腭裂、小頭畸形、無右耳、內(nèi)臟反位、小眼畸形、無左眼、眼距過寬、大血管反位、法

10、樂四聯(lián)征、腦積水等。雖然孕婦在妊娠期間維生素A的需求量相對(duì)增加，但每日5000國(guó)際單位的需求量完全可在攝食中獲得，不必另外補(bǔ)充。一次大劑量或長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用均屬不當(dāng)。8 抗凝藥 臨床常用的抗凝藥有維生素K、肝素和香豆素類等。香豆素已被肯定具有致畸作用。雖然孕婦在妊娠期間患栓塞性疾病的不多見，但臨床上由此類藥物所引起先天性畸形的病例并不罕見。根據(jù)孕婦服用的時(shí)間不同，對(duì)胚胎的致畸影響可分為兩種類型：妊娠早期（妊娠前3個(gè)月）使用而引起香豆素畸形綜合征和妊娠中、后期使用而引起胎兒其它畸形。 香豆素及其衍生物醋硝香豆素（新凝定，acenocoumarol）、苯茚二酮（phenindione）、苯丙香豆素

11、（phenprocoumon）等都可引起胎兒的香豆素畸形綜合征。香豆素類對(duì)人類胚胎的致畸敏感期為妊娠的第69周，誘發(fā)胎兒香豆素畸形綜合征的劑量范圍在15mg/d。妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合征的幾率為25%50%。畸形表現(xiàn)為鼻發(fā)育不全（因鼻軟骨發(fā)育不全而形成的鼻過小并且上聳，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳發(fā)育異常、眼畸形、低體重、智力低下及耳畸形等。 患兒鼻的外觀和功能可隨年齡的增長(zhǎng)而改善，一般僅會(huì)遺留鼻過小并且上聳。妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不會(huì)引起香豆素畸形綜合征，而主要造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。臨床表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、小頭畸形脊柱側(cè)凸、脊柱中段發(fā)育不全、眼萎縮、先天

12、性心臟畸形、肺部畸形、腎臟畸形、先天性失明、先天性耳聾等。 妊娠婦女應(yīng)避免服用香豆素類抗凝藥，如有必要應(yīng)以肝素代替。9 抗惡性腫瘤藥已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代謝藥。甲氨蝶呤在臨床上除了用于治療白血病外，還可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、葡萄胎、絨毛膜上皮癌等。甲氨蝶呤引起畸形的表現(xiàn)為腦積水、脊髓脊膜突出、顱骨骨化遲緩、人字縫骨性連接異常、無頂骨、眼距過寬、眼眶發(fā)育不全、鼻唇溝過短、耳畸形、前臂短小、內(nèi)翻足等。致畸機(jī)制:干擾人體葉酸代謝的結(jié)果，補(bǔ)充適量的葉酸可能有予防作用。即便沒有使用甲氨蝶呤的孕婦，在妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸也有予防畸形的作用。有報(bào)道妊娠期間補(bǔ)充適量的葉

13、酸，可使神經(jīng)管缺陷的再發(fā)率下降71%。美國(guó)最近的研究也證實(shí)了上述結(jié)果。10 糖皮質(zhì)激素 臨床報(bào)道妊娠早期使用糖皮質(zhì)激素的孕婦，其新生兒腭裂的發(fā)病率為1.5%，而腭裂自然發(fā)病率為0.1%。根據(jù)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，地塞米松、倍他米松和去炎松能使小鼠產(chǎn)生腭裂，而強(qiáng)的松龍和氫化可的松很少使小鼠產(chǎn)生腭裂。11 抗甲狀腺藥 硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥可使先天性畸形增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損，但在臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，使用甲狀腺激素治療甲狀腺功能低下的一些病人中,先天性畸形的發(fā)病率也增加，因此有人提出先天性畸形可能由于甲狀腺功能異常所致，而不是抗甲狀腺藥的致畸作用。三、藥物對(duì)新生兒的不良反應(yīng)1 可引起新生兒高膽紅素血癥或

14、核黃疸的藥物磺胺類、硝基呋喃類、水楊酸類、維生素K3和伯氨喹啉等具有氧化作用的藥物均能使患先天性紅細(xì)胞G-6-PD缺乏癥新生兒發(fā)生溶血而致血清中膽紅素升高。新生霉素因抑制肝臟的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性使非結(jié)合性膽紅素增多，不利于其排泄。磺胺類、水楊酸類、維生素K3、吲哚美辛、西地蘭等可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)，導(dǎo)致游離膽紅素增多。游離膽紅素增多到一定程度可進(jìn)入腦細(xì)胞引起核黃疸。2 可引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物 正常紅細(xì)胞中的血紅蛋白被氧化后可不斷被還原為血紅蛋白，兩者維持動(dòng)態(tài)平衡。新生兒的高鐵血紅蛋白還原酶活性較低，具有氧化作用的藥物如磺胺類、對(duì)氨水楊酸、非那西汀等，可引起高鐵血紅蛋白血

15、癥。 3 抗生素對(duì)新生兒的不良影響 氨基苷類、四環(huán)素類及氯霉素可分別造成新生兒第八對(duì)腦神經(jīng)、骨胳和牙齒的損害或及引起“灰嬰綜合征”。 青霉素劑量大時(shí)能引起中樞神經(jīng)的刺激癥狀，肌肉震顫甚至驚厥。 4 抗高血壓藥 利血平及普萘洛爾可引起胎兒心 動(dòng)過緩，這種效應(yīng)能持續(xù)到新生兒 期。利血平由于中樞抑制作用，可 使10%的新生兒出現(xiàn)嗜睡、厭食及鼻 塞，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸抑制。甲基 多巴可使胎兒生長(zhǎng)緩慢。5 解熱鎮(zhèn)痛藥 乙酰水楊酸能抑制血小板聚集， 胎兒期如受到乙酰水楊酸影響，可 使新生兒有出血傾向。乙酰水楊酸 和吲哚美辛可收縮血管，使新生兒 動(dòng)脈導(dǎo)管迅速關(guān)閉而引起肺動(dòng)脈高 壓，造成新生兒死亡率增高。第3節(jié)

16、生殖毒性及其評(píng)價(jià)生殖毒性作用的評(píng)定生殖毒性試驗(yàn)可以全面反映藥物對(duì)性腺功能、發(fā)情周期、交配行為、受孕、妊娠過程、分娩、授乳以及幼仔斷奶后生長(zhǎng)發(fā)育可能發(fā)生的影響。評(píng)定的主要依據(jù)是交配后母體受孕情況、妊娠過程情況、子代動(dòng)物分娩出生情況、授乳哺育情況以及斷奶后發(fā)育情況等。還可同時(shí)觀察出生幼仔是否有畸形出現(xiàn)。一般生殖毒性試驗(yàn),致畸敏感期生殖毒性試驗(yàn),圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)試驗(yàn)方法原則生殖毒性試驗(yàn)多用性成熟大鼠，也可用小鼠或家兔。大鼠自然受孕率較小鼠為高，較為理想。一般設(shè)三個(gè)劑量組，另設(shè)對(duì)照組。高劑量組:劑量應(yīng)該超過預(yù)期人類實(shí)際接觸水平，希望能使親代動(dòng)物出現(xiàn)輕度中毒，但不出現(xiàn)死亡或死亡率不超過10%，也不能完

17、全喪失生育能力。低劑量組:親代動(dòng)物不應(yīng)觀察到任何中毒癥狀。中劑量組:應(yīng)僅能出現(xiàn)極為輕微的中毒癥狀。中間劑量與高劑量和低劑量應(yīng)呈等比級(jí)數(shù)。最高劑量組輕度中毒的概念是進(jìn)食量顯著減少，體重明顯下降。要求最高劑量組出現(xiàn)輕度中毒的目的是表明在已能引起中毒劑量下，如仍不致影響正常生殖過程，則表示該受試物確實(shí)不具有生殖毒性作用。反之，如劑量過低，則難于確定受試物是否確實(shí)不具有生殖毒性，有可能因劑量不足，未達(dá)到最小有作用劑量。劑量的確定可用少數(shù)動(dòng)物進(jìn)行預(yù)試，如已進(jìn)行過亞慢性和急性毒性試驗(yàn)，則最高劑量也可略高于亞慢性毒性試驗(yàn)中最大無作用劑量，或相當(dāng)于LD50的1/10左右。最低劑量可相當(dāng)于最高劑量的1/30。如

18、經(jīng)多次試驗(yàn)確實(shí)證實(shí)1 000mgkg體重劑量對(duì)生育力無損害作用，或最高劑量可引起親代動(dòng)物表現(xiàn)一般毒性作用，但對(duì)生育力無不利影響，則可不進(jìn)行其它劑量試驗(yàn) 動(dòng)物接觸受試物的方式應(yīng)參照人類實(shí)際接觸途徑。一般可混入飼料或飲水中，由動(dòng)物攝??；也可采用灌胃或膠囊法。試驗(yàn)期間每周應(yīng)根據(jù)動(dòng)物體重并參照進(jìn)食量（大鼠可按每日1520g，小鼠每日510g計(jì)算）和要求的攝入劑量（mg/kg體重日）調(diào)整飼料中應(yīng)混入受試物的數(shù)量。應(yīng)始終保持達(dá)到動(dòng)物應(yīng)攝入的劑量。第4節(jié) 發(fā)育毒性及其評(píng)定 一、 基本概念（一）發(fā)育毒性某些外來化合物可干擾胚胎以及胎兒的發(fā)育過程，影響正常發(fā)育。具體表現(xiàn)可分為：1生長(zhǎng)遲緩。即胚胎與胎仔的發(fā)育過程

19、在外來化合物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。2致畸作用。由于外來化合物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時(shí)，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)。 3功能不全或異常。即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動(dòng)及行為的缺陷或異常。功能不全或異常往往在出生后一定時(shí)間才被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檎Ｇ闆r下，有些功能在出生后一定時(shí)間才發(fā)育完全。4胚胎或胎仔致死作用。某些外來化合物在一定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對(duì)胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。具體表現(xiàn)為天然流產(chǎn)或死產(chǎn)、死胎率增加。在一般情況下，引起胚胎或胎仔死亡的劑量較致畸作用的劑量為高，而造成發(fā)育遲緩的劑量往往低于胚胎毒性作用

20、劑量，但高于致畸作用的劑量（二）畸形、畸胎和致畸物 器官形態(tài)的異常稱為畸形。 具有畸形的胚胎或胎仔，稱為畸胎。 凡在一定劑量下，能通過母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物稱為致畸物或致畸原。致畸作用是外來化合物發(fā)育毒性的一種具體表現(xiàn)，對(duì)存活后代機(jī)體影響較為嚴(yán)重，往往是一種不可逆過程。有些文獻(xiàn)中將致畸作用稱為發(fā)育毒性，可以理解為發(fā)育毒性的俠義概念。（三）胚胎毒性作用外來化合物引起的胎仔生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和功能缺陷不全的損害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。（四）母體毒性作用母體毒性作用是指外來化合物在一定劑量下，對(duì)受孕母體產(chǎn)生的損害作用。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨

21、床癥伏、直至死亡。母體毒性作用可分為輕度和嚴(yán)重母體中毒。輕度母體中毒的表現(xiàn)應(yīng)限于母體體重下降，正常增長(zhǎng)受到抑制。抑制程度，不超過不接觸受試物對(duì)照組動(dòng)物的10%。肝重可略有增加，但生殖機(jī)能正常；嚴(yán)重母體中毒可出現(xiàn)體重增長(zhǎng)大幅度抑制、持久性嘔吐、過度安靜或活動(dòng)過度、呼吸困難、生育機(jī)能明顯受損及其它中毒癥狀，甚至死亡。 （五）母體毒性作用與致畸作用關(guān)系外來化合物的母體毒性作用與致畸作用的關(guān)系有下列幾種：1. 具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。表明此種外來化合物的致畸作用具有特定的作用機(jī)理，與母體毒性無關(guān)。此種受試物致畸作用往往較強(qiáng)，應(yīng)特別注意。2出現(xiàn)致畸作用的同時(shí)也表現(xiàn)母體毒性。此種受試物可能既對(duì)胚胎

22、有特定的致畸機(jī)理，同時(shí)也對(duì)母體具有損害作用，但二者并無直接聯(lián)系。3不具有特定致畸作用機(jī)理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)，以致對(duì)胚胎具有非特異性的影響，并造成畸形。4僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。5在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。此種情況并不能確定受試物確實(shí)不具致畸作用?？赡苁莿?dòng)物接觸的劑量未達(dá)到致畸作用的最小有作用劑量，即致畸閾劑量，并非真正不具有致畸作用。在對(duì)一種外來化合物進(jìn)行致畸試驗(yàn)時(shí)，如未觀察到致畸作用，也無母體毒性表現(xiàn)，應(yīng)在動(dòng)物可能耐受條件下，最大限度地增加劑量，使其遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人類實(shí)際可能接觸的水平，如仍未出現(xiàn)致畸作用，才可做出結(jié)論。 二、致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)（一）器官發(fā)

23、生期的胚胎對(duì)致畸物最敏感 具有發(fā)育毒性的藥物與發(fā)育中的胚胎或胎仔接觸，可因胚胎或胎仔所處的發(fā)育階段不同而呈現(xiàn)不同的敏感性。著床前的胚胎對(duì)胚胎致死作用較為易感，對(duì)致畸作用并不如此。在胚胎發(fā)育后期和新生兒期，最容易表現(xiàn)的發(fā)育毒性是生長(zhǎng)遲緩和神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)機(jī)能的改變。胎仔或胎兒對(duì)胚胎致死作用的易感性雖較胚胎為低，但仍有一定數(shù)目的死產(chǎn)胎發(fā)生。在致畸作用中，對(duì)致畸物最敏感的階段是器官發(fā)生期，一般稱為危險(xiǎn)期或關(guān)鍵期。在常用試驗(yàn)動(dòng)物中，自受精日計(jì)算，大鼠器官發(fā)生期約為917天，小鼠器官發(fā)生期為16天，家兔為1120天。在器官發(fā)生期中，致畸物與胚胎接觸可能造成形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，但如在著床前胚泡形成階段接

24、觸致畸物，則往往出現(xiàn)胚胎死亡，畸形極少。大鼠著床前胚泡形成期，自受精日計(jì)算，約為34天，開始著床日約為6天；小鼠分別為34天和5天；家兔分別為34天和7天。同一劑量的一種致畸物在敏感期中與胚胎接觸，可因胚胎所處發(fā)育階段不同而出現(xiàn)不同的畸形。例如，以20mg/kg體重劑量環(huán)磷酰胺在受精后第812天期間，每日分別給予小鼠，雖然畸形多出現(xiàn)于前肢趾部，但畸形種類，則可因給予的日期不同而分別為多趾，并趾，缺趾和無趾。如將大量維生素A在受精后第8天給予大鼠，主要出現(xiàn)骨骼畸形；如在第12天給予，則誘發(fā)腭裂。同樣劑量砷酸鈉在小鼠受精第7天和第9天分別給予，前者主要出現(xiàn)臍疝，后者主要為露腦。 發(fā)育中的胚胎對(duì)致畸作用的敏感期雖然主要在器官發(fā)生期，但在此期間，各種不同器官還各有特別敏感的時(shí)間。大鼠器官發(fā)生期為受精后917天，但眼的最敏感