丙型肝炎治療新進(jìn)展_北京丙肝醫(yī)院

1、丙型肝炎進(jìn)展(jnzhn)北京武警總隊(duì)第三(d sn)醫(yī)院肝病診療中心共七十二頁(yè) l HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因l起病隱匿，臨床表現(xiàn)輕微，常導(dǎo)致慢性肝炎。l全球約1.7億人感染過(guò)HCVl1%2%的美國(guó)人有HCV感染l我國(guó)乙型肝炎仍占大多數(shù)l HBV重疊HCV感染的臨床表現(xiàn)及病理(bngl)改變更 加嚴(yán)重 概述(i sh)共七十二頁(yè)HCV的發(fā)現(xiàn)(fxin)l 70年代中期(zhngq)發(fā)現(xiàn)為非甲非乙型肝炎l 約2/3輸血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致l 1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型確定是由病毒 引起l 病毒生物學(xué)分子特性與黃病毒相似，后被命名 為HCV共七十二頁(yè)HCV基因(jyn)結(jié)

2、構(gòu) 5NC 3010-3033aa 3NC 341nt27.43nt (A)nor )nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB 衣殼 高變區(qū) 包膜 疏水膜 解旋酶 疏水 膜蛋白 RNA多聚酶 蛋白(dnbi) 蛋白(dnbi) 蛋白(dnbi) HCV基因結(jié)構(gòu)模擬圖 共七十二頁(yè)l 3NCR-高度變異、Poly(u)、Poly(u/c)及98個(gè) 堿基高度保守區(qū)組成l 5NCR-340核苷酸組成，形成一個(gè)環(huán)柄桿結(jié) 構(gòu)(stem-loop)l兩端中間為開(kāi)放讀框(ORF)-9000個(gè)核苷酸l E1編碼的糖蛋白可能不是單一蛋白，而有二 種或更多l(xiāng) 3端的ORF編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白，至少包括6

3、種 蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多種RNA聚合 酶及調(diào)節(jié)肽等l 4a基因產(chǎn)生的調(diào)節(jié)肽具有(jyu)多種功能共七十二頁(yè)HCV基因(jyn)結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性 E1區(qū)域，又稱第一高變區(qū)(Hypervariable region ,HVR1)90nt有些病毒存在(cnzi)著第二高變區(qū)(HVR2)，即在E2/NS1區(qū)域近3-末端處21nt 共七十二頁(yè)基因型(Genotype) Okamoto-1,2,3,4型 Enomoto-PT,K1,K2a,K2b型 Simmonods-1a,1b,2a,2b型l HCV至少存在6個(gè)基因型l HCV亞型已超過(guò)50個(gè)，最常見(jiàn)的為1a,1b,2a,2b亞型1,2,3 型及其

4、亞型分布世界各地： 4型主要(zhyo)分布在非洲，是扎伊爾及埃及的主要(zhyo)基因型l 5型是南非的主要基因型l 6型及其亞型主要發(fā)現(xiàn)在亞洲共七十二頁(yè)HCV慢性感染與體液(ty)免疫 HCV不能誘導(dǎo)保護(hù)性免疫 HCV感染后恢復(fù)期的黑猩猩不能防止8種同種或異種HCV再感染 HCV慢性感染的人或黑猩猩可多次發(fā)生急性(jxng)丙肝或異種HCV重疊感染共七十二頁(yè)HCV誘導(dǎo)的持續(xù)(chx)慢性的機(jī)理 宿主因素，如不能誘發(fā)保護(hù)性免疫 病毒因素，如病毒變異 與HCV-RNA整和到宿主基因無(wú)關(guān) HCV誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)不能預(yù)防及清除(qngch)HCV感染共七十二頁(yè)HCV準(zhǔn)基因(jyn)株(

5、Quacispecies) 大多數(shù)RNA病毒在復(fù)制過(guò)程中，易出錯(cuò) 在同一個(gè)體內(nèi)很難找到完全相同的RNA基因基因之間關(guān)系甚密，這就是所謂準(zhǔn)基因株 病毒準(zhǔn)基因圍繞主要基因，數(shù)量以主要基因?yàn)橹?感染某一時(shí)期，各基因的分布狀態(tài)代表宿主與病毒之間的最佳(zu ji)狀態(tài) 主要基因起主要地位，是由于主要基因復(fù)制率較高之故 免疫靶基因不單是主要基因，而是基因的復(fù)合體 共七十二頁(yè)RNA病毒基因變異(biny)生物學(xué)作用 免疫逃避作用，導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染 耐藥病毒株的產(chǎn)生 疫苗(ymio)失敗 減毒活疫苗恢復(fù)致病性等 HCV-RNA基因復(fù)雜程度與相關(guān)肝病進(jìn)展有密切關(guān)系 準(zhǔn)基因越復(fù)雜，干擾素療效也越差 共七十二頁(yè)

6、HCV準(zhǔn)基因(jyn)株與宿主免疫反應(yīng) 宿主體液及細(xì)胞免疫壓力 病毒(bngd)復(fù)制出錯(cuò) HCV基因變異 逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊作用 HCV持續(xù)感染共七十二頁(yè)HCV準(zhǔn)基因(jyn)株與宿主免疫反應(yīng)產(chǎn)生中和抗體 中和抗體清除病毒的能力極有限 對(duì)所分離的病毒有作用 對(duì)準(zhǔn)基因(jyn)復(fù)合體無(wú)效 HCV中和抗體主要作用部位在HVR1區(qū) HVR1基因的變化是體液免疫作用的結(jié)果 最近又發(fā)現(xiàn)E2保守區(qū)（HVR1外區(qū)域）分離到中和抗體 共七十二頁(yè)丙型肝炎實(shí)驗(yàn)室診斷(zhndun) HCV抗體測(cè)定 HCV抗體測(cè)定的其他試驗(yàn) 分子生物學(xué)的檢測(cè)(jin c) 定性試驗(yàn)：檢測(cè)血清中是否有HCV-RNA的存在 定量HC

7、V-RNA測(cè)定：估計(jì)患者血清中HCV-RNA含量 HCV-RNA基因分型：確定HCV-RNA基因性質(zhì)組織培養(yǎng)分離出的病原體對(duì)診斷非常有用共七十二頁(yè)篩選試驗(yàn)(shyn)HCV抗體測(cè)定 第一代HCV抗體 抗體檢測(cè)用酶免疫測(cè)定法（EIA）-優(yōu)點(diǎn)多，方便、重復(fù)性好、成本低 EIA-1是用HCV-NS4基因段重組(zhn z)抗原，命名為C100-3-敏感性及特異性均不理想 僅80%患者HCV抗體陽(yáng)性 假陽(yáng)性很高 共七十二頁(yè)篩選試驗(yàn)(shyn)HCV抗體測(cè)定 第二代HCV抗體 EIA-2(1992)試驗(yàn)含有(hn yu)NS4、核心及NS3基因抗原-代表了多種抗原 敏感性及特異性有改善 HCV血清陽(yáng)轉(zhuǎn)平

8、均窗口期（window periods）明顯縮短 血清陽(yáng)轉(zhuǎn)的平均時(shí)間 EIA-周左右 EIA-1-16周 陽(yáng)性率為95% 共七十二頁(yè)篩選試驗(yàn)HCV抗體(kngt)測(cè)定第三代HCV抗體(kngt)測(cè)定 EIA-3含有重建核心和NS3抗原及NS5抗原 敏感性有增加(97%) 血清陽(yáng)轉(zhuǎn)時(shí)間為2-3周 共七十二頁(yè)HCV抗體測(cè)定(cdng)的其他試驗(yàn) 第二代RIBA-抗HCV補(bǔ)充性試驗(yàn)(shyn) 內(nèi)含抗原與EIA-2相同 但以免疫印跡形式 結(jié)果可解釋為陽(yáng)性、可疑及陰性 高危人群中的抗HCV陽(yáng)性標(biāo)本，沒(méi)有必要行補(bǔ)充試驗(yàn) 第三代補(bǔ)充試驗(yàn)（RIBA-3）其特異性更好共七十二頁(yè)HCV-RNA定性(dng xn

9、g)試驗(yàn) 逆轉(zhuǎn)錄PCR RT-PCR方法各家不一，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化 有許多因素影響著PCR方法，如標(biāo)本處理(chl)及儲(chǔ)存形式，引物設(shè)計(jì)、擴(kuò)增倍數(shù)、反應(yīng)條件、DNA產(chǎn)物的污染、擴(kuò)增后產(chǎn)物檢測(cè)系統(tǒng)等 嚴(yán)格的質(zhì)控、操作人員的熟練程度尤為重要 藥盒并不能完全保證結(jié)果的可靠性 共七十二頁(yè)HCV-RNA定量(dngling)試驗(yàn) 估價(jià)血清(xuqng)中HCV-RNA水平 反映感染機(jī)體的病毒復(fù)制率及清除率 在未治療的慢性丙肝機(jī)體內(nèi)病毒負(fù)荷相對(duì)穩(wěn)定 目前有二種方法可定量HCV-RNA水平，即靶擴(kuò)增技術(shù)如定量PCR方法及信號(hào)擴(kuò)增技術(shù)如支鏈DNA法 共七十二頁(yè)HCV基因型測(cè)定(cdng) 檢測(cè)基因型方法一般分為二類

10、 ： 檢測(cè)HCV基因的點(diǎn)突變的篩選試驗(yàn) 評(píng)估HCV基因更大片段的驗(yàn)證性試驗(yàn) HCV基因型的篩選試驗(yàn)有 ： (1)對(duì)HCV高度保守的5-NC區(qū)域行限制性片段長(zhǎng)度多 型性分析（RFLP） (2)對(duì)HCV-5NC區(qū)域行逆轉(zhuǎn)錄斑點(diǎn)雜交分析，又名 LIPA方法 (3)用型特異(ty)的引物對(duì)HCV核心基因巢式PCR。在臨 床應(yīng)用中RFLP與LIPA差異較小。 (4)病毒蛋白抗原性分型 評(píng)估HCV基因更大片段的驗(yàn)證性試驗(yàn)-序列分析 共七十二頁(yè)丙肝的臨床(ln chun)診斷 抗HCV（EIA-2）+ 確診(quzhn) RIBA-2 PCR 肝穿 陰性 可疑 陽(yáng)性 陽(yáng)性 陰性 排除 PCR 肝穿 隨訪 排

11、除 共七十二頁(yè)肝病嚴(yán)重(ynzhng)程度的評(píng)估 肝活檢-黃金標(biāo)準(zhǔn) ALT水平-不能反映肝病的嚴(yán)重程度 血清(xuqng)HCV-RNA水平-不能評(píng)價(jià)肝病的嚴(yán)重程度 HCV基因型-HCV-1b型與嚴(yán)重肝病之間無(wú)關(guān)系 共七十二頁(yè)肝活檢(hu jin)在丙肝中的作用 適應(yīng)癥 : (1) 持續(xù)性或間歇性ALT異常6月 (2) 疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等 禁忌癥： (1)凝血功能嚴(yán)重異常 (2)終末期肝病 肝活檢的不利因素 : (1) 產(chǎn)生(chnshng)并發(fā)癥 (2) 患者拒絕 (3) 費(fèi)用 共七十二頁(yè)肝炎(n yn)活動(dòng)度的評(píng)價(jià) 丙肝的組織學(xué)特征 : 脂肪變性 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或淋巴濾泡

12、形成 膽管損傷 非絕對(duì)(judu)，偶出現(xiàn)在慢乙肝或自體免疫性肝病中所有報(bào)道的特征性改變有所差異 共七十二頁(yè)Knodell肝組織(zzh)評(píng)分半定量方法 ,包括4個(gè)特征 : 匯管區(qū)周圍壞死（碎屑?jí)乃溃┌橛谢虿话橛?橋樣壞死 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷 匯管區(qū)炎癥 纖維化 評(píng)價(jià)(pngji)肝炎癥及纖維化的分級(jí)和分期系統(tǒng) 即（G0-G4）（S0-S4） Knodell積分常用來(lái)排除主觀因素，但在實(shí)際應(yīng)用 中并不能完全排除 共七十二頁(yè)肝活檢(hu jin)的重要性 是評(píng)價(jià)慢性丙肝自然史 為治療(zhlio)方案的選擇提供依據(jù) 預(yù)示干擾素治療的反應(yīng)率 決定何時(shí)開(kāi)始、推遲或終止治療 如果知道HCV感染時(shí)間，肝穿刺

13、結(jié)果則可 推知其肝病進(jìn)展概率 有助于證實(shí)其他肝病 ，如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便適當(dāng)治療 共七十二頁(yè)丙肝治療(zhlio)后肝活檢 目前仍沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)。因此，除非特別需要（如第二次治療開(kāi)始(kish)），一般不作常規(guī)治療后肝穿刺 共七十二頁(yè)ALT、HCV-RNA與肝組織學(xué)關(guān)系(gun x) ALT異常者肯定有慢性肝病的存在，但ALT正常者不能保證肝組織正常 ALT水平不能預(yù)示肝病嚴(yán)重程度 ALT水平不能預(yù)示肝組織內(nèi)匯管區(qū)浸潤(rùn)、淋巴濾泡形成、膽管損傷及脂肪變性程度 HCV-RNA水平與肝組織學(xué)改變之間無(wú)相關(guān)，不能預(yù)示肝病程度的嚴(yán)重性 關(guān)于血液檢查各參數(shù)缺乏與肝組織相關(guān)的機(jī)理仍不清楚 ：

14、肝組織學(xué)改變的形成是動(dòng)態(tài)因素(yn s)與靜態(tài)因素(yn s)綜合之結(jié)果 ，而外周血參數(shù)的檢測(cè)，只反應(yīng)檢測(cè)當(dāng)時(shí)的情況 。共七十二頁(yè)丙型肝炎與肝細(xì)胞癌 共七十二頁(yè)HCV相關(guān)(xinggun)HCC流行病學(xué) HCV相關(guān)HCC主要發(fā)生在HCC發(fā)生率為中等的地區(qū)，如北歐及日本在HCC發(fā)生率較高地區(qū)，HCC仍以HBV感染為主 在意大利、西班牙及日本，約50-75%的HCC與HCV感染有關(guān) 少數(shù)北歐國(guó)家如希臘，抗HCV陽(yáng)性(yngxng)的HCC不到20% 美國(guó)各地區(qū)差異很大 來(lái)自南佛羅里達(dá)洲一份報(bào)告，50%以上的HCC中抗HCV陽(yáng)性，許多患者為拉丁美洲人 來(lái)自Alaska報(bào)告，僅極少數(shù)HCC中可查到抗H

15、CV，HCC的主要原因仍為HBV感染 Baltimore研究報(bào)道，約16%HCC患者抗HCV陽(yáng)性，并且大多數(shù)患者HCV-RNA陽(yáng)性 los Angelos的非亞洲的HCC患者約33%抗HCV陽(yáng)性 共七十二頁(yè)HCV引起(ynq)HCC的機(jī)理 確切機(jī)理仍不清楚 HCV核心蛋白在體外具有某些直接(zhji)致癌作用 ： 能使鼠胚胎纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞 具有抑制凋亡作用 HCV基因型對(duì)HCC的作用不一 HCV相關(guān)HCC的發(fā)生與肝硬化有關(guān) 在各種原因所致的肝硬化中，其致HCC的危險(xiǎn)性不一 共七十二頁(yè)HCV相關(guān)其他(qt)危險(xiǎn)因素 HBV與HCV同時(shí)感染：發(fā)生HCC的相對(duì)危險(xiǎn)為82.5，而單純HCV感

16、染其相對(duì)危險(xiǎn)性僅為6.6 飲酒：加劇慢性丙肝過(guò)程，加速發(fā)展成肝硬化，酒精可增加(zngji)循環(huán)中HCV-RNA含量 卟啉病 共七十二頁(yè)臨床表現(xiàn) HBV相關(guān)HCC發(fā)病(f bng)較HCV相關(guān)HCC為年輕 HBV相關(guān)HCC中常伴有肝硬化，而HCV相關(guān)HCC中幾乎所有病例合并肝硬化 HBV相關(guān)HCC其癌腫常為單個(gè)，而HCV-HCC則開(kāi)始就為多中心 共七十二頁(yè)HCC發(fā)生率 如果60%HCV感染患者發(fā)生慢性肝炎，其中(qzhng)20%患者在10年內(nèi)發(fā)生肝硬化，則HCV感染患者的12%將發(fā)生肝硬化。如估計(jì)HCC每年發(fā)生的危險(xiǎn)性為1-4%，則20年后，約1.2-4%的HCV感染者將發(fā)生HCC，而1.9

17、-6.7%得慢性肝炎及9.6-33.5%的肝硬化患者將發(fā)生HCC。共七十二頁(yè)丙型肝炎的治療(zhlio) 共七十二頁(yè)干擾素治療(zhlio) 具有抗病毒、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)作用 抗HCV的確切(quqi)機(jī)理仍不清楚 目前常用的有四種-干擾素，即-2a、-2b、-nI及-C 其他類型干擾素尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià) 共七十二頁(yè)-干擾素 -2b干擾素是用人白細(xì)胞-2b基因通過(guò)重組DNA技術(shù)產(chǎn)生而成 -2a干擾素也是人白細(xì)胞基因經(jīng)重組DNA技術(shù)產(chǎn)生，但其基因結(jié)構(gòu)與-2b只相差一個(gè)氨基酸 -nI干擾素是人淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生的9個(gè)干擾素亞型的復(fù)合物 -C干擾素(a-consensus interferon)是通過(guò)篩選

18、(shixun)各種干擾素亞型，保留其相同的氨基酸，形成一致的分子結(jié)構(gòu)，然后根據(jù)此序列合成DNA，再進(jìn)行克隆產(chǎn)生 共七十二頁(yè)干擾素應(yīng)用(yngyng)對(duì)象 HCV抗體陽(yáng)性或HCV-RNA陽(yáng)性的慢性肝炎(n yn)患者 ALT升高在正常上限的1.5倍以上 無(wú)嚴(yán)重其他并發(fā)癥及精神異常 治療前一年內(nèi)曾行肝穿刺檢查 共七十二頁(yè)治療效果(xiogu)的標(biāo)志 ALT被認(rèn)為是一種理想的反應(yīng)被定義(dngy)為治療結(jié)束后ALT正常持續(xù)在6個(gè)月以上 HCV-RNA消失也作為一個(gè)有效反應(yīng)的指標(biāo) 共七十二頁(yè)治療(zhlio)反應(yīng) 一般(ybn)以三個(gè)時(shí)期來(lái)評(píng)價(jià) ： 治療過(guò)程中 治療結(jié)束后 隨訪過(guò)程中共七十二頁(yè)干擾素

19、治療(zhlio)的結(jié)局無(wú)反應(yīng)（無(wú)效）：ALT或HBV-DNA或 HCV-RNA 6月內(nèi)沒(méi)有降致正?；蛳?xiosh)部分反應(yīng)： ALT或HBV-DNA或HCV-RNA 治療后有下降但沒(méi)有至正常范圍或停藥后各 指標(biāo)又出現(xiàn)異常完全反應(yīng)（有效）： ALT或HBV-DNA或 HCV-RNA 治療后正常或消失，停藥后6個(gè) 月內(nèi)仍正常復(fù)發(fā)：完全反應(yīng)患者以后又始出現(xiàn)各指標(biāo)異常共七十二頁(yè)在治療過(guò)程(guchng)中可發(fā)生另外兩種情況 ： 突破(breakthrough)，開(kāi)始ALT降至正常 或HCV-RNA消失，而后ALT又開(kāi)始 升高 或HCV-RNA轉(zhuǎn)陽(yáng)。 ALT水平在治療中始終不正常 復(fù)發(fā)是治療過(guò)程中

20、ALT正?；騂CV-RNA轉(zhuǎn)陰，停藥后ALT升高或HCV-RNA轉(zhuǎn)陽(yáng) 組織學(xué)上的改變對(duì)干擾素治療效果的評(píng)定也是相當(dāng)重要的 共七十二頁(yè)另外情況即 1)治療結(jié)束后ALT接近正常，然后(rnhu)降至正常，這些患者按定義為無(wú)反應(yīng)者，但其很可能有病毒學(xué)上的反應(yīng) 2)有些患者為完全反應(yīng)，但其HCV-RNA不消失，這些患者按定義為反應(yīng)者，但很有可能復(fù)發(fā)。有些患者為部分反應(yīng)，即ALT水平降低，但不正常，組織學(xué)有改善，血清病毒不消失等 共七十二頁(yè)首次治療(zhlio)的反應(yīng)率 以6個(gè)月為一療程的治療中,一般認(rèn)為，治療末反應(yīng)率(ETR)為35%50%，持續(xù)反應(yīng)率(SR)為8%21%，病毒ETR為27%35%，S

21、R為8%12% 以12月為一療程中，ETR與6月療法無(wú)差異，但其復(fù)發(fā)率明顯減少，SR為19%42%，2倍于6月療法 近年來(lái)對(duì)干擾素治療隨機(jī)研究進(jìn)行Meta分析認(rèn)為首次(shu c)治療的最佳方案為3Mu，3/w12月 共七十二頁(yè)肝硬化患者(hunzh)干擾素資料 約20%30%HCV感染人群進(jìn)展成肝硬化 肝硬化患者應(yīng)用干擾素其反應(yīng)率明顯低于慢性肝炎 常規(guī)劑量干擾素在肝硬化中副作用明顯增加 26個(gè)研究結(jié)果(ji gu) 1315患者 ALT復(fù)常率 HCV-RNA消除率肝硬化占434(31%) 27% 5%10% 慢性肝炎884(67%) 53% 20%35% 共七十二頁(yè)ALT正常的慢性肝炎(n

22、yn)干擾素治療 一般認(rèn)為ALT異常的慢性丙肝列入干擾素治療，但對(duì)ALT正常的慢性丙肝是否應(yīng)用(yngyng)干 擾素治療尚不清楚 共七十二頁(yè)干擾素再治療(zhlio) 對(duì)無(wú)反應(yīng)患者再治療 13組報(bào)道共591例無(wú)反應(yīng)患者再接受(jishu)不同類型-干擾素治療 ETR SR 3Mu6月 5% 0% 3Mu6月 13% 3% 6月 11% 2%共七十二頁(yè)干擾素再治療(zhlio)復(fù)發(fā)患者的再治療 1）復(fù)發(fā)患者再治療的ETR為77%87% 2）SR分別為15%、29%及43% 3）3Mu6u6月治療與3Mu或/和6月療 效相差(xin ch)不大 4）一般認(rèn)為復(fù)發(fā)的再治療有益，以 3Mu12月為佳

23、共七十二頁(yè)急性(jxng)丙型肝炎 急性丙肝的早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療有防止(fngzh)慢性丙肝發(fā)生的作用 兒童丙肝 兒童丙肝對(duì)干擾素反應(yīng)率與成人相似,但令人擔(dān)心的干擾素副作用如發(fā)育延遲(retardation)等共七十二頁(yè)其他 ：免疫抑制治療的丙肝患者，如腎移植、肝移植患者 1）有導(dǎo)致臟器排斥的可能 2）一般采用低劑量治療或加用其他抗病毒藥物 伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治療 1）如采用干擾素治療可使自身免疫性肝炎加劇 2）在此應(yīng)使用免疫抑制劑治療 伴有精神(jngshn)癥狀的丙肝患者一般不用干擾素治療 共七十二頁(yè)利巴韋林(Ribavirin) 利巴韋林是口服鳥(niǎo)苷類似物沒(méi)有誘生干擾素的作用能抑

24、制RNA和DNA病毒復(fù)制對(duì)HCV感染的治療有一定作用 1. 使ALT正常 2. 組織學(xué)改善(gishn)，炎癥好轉(zhuǎn) 3. 約30%40%患者有反應(yīng) 共七十二頁(yè)干擾素與利巴韋林聯(lián)合(linh)應(yīng)用 干擾素a-2b3MuTiw6月及利巴韋林1000mg/日624月，平均18月，結(jié)果：治療6月時(shí)，100%患者ALT正常，60%HCV-RNA消失，另外5例HCV-RNA水平有下降。隨訪17月后，除1例ALT異常外，其余病例ALT均保持正常，并且組織學(xué)上有改善，沒(méi)有1例發(fā)生肝排斥(pich)反應(yīng)及膽管消失。以上結(jié)果提示二藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肝移植后丙肝治療有良好的前景。 共七十二頁(yè)派羅欣PEG-INTEFERO

25、N2a共七十二頁(yè)聚乙二醇化（PEG)干擾素的特點(diǎn)(tdin) PEG = Polyethylene Glycol polymers惰性，無(wú)毒, 水溶性Pegylation（聚乙二醇化）將聚乙二醇與干擾素共價(jià)結(jié)合在一起，改善其生物(shngw)活性PEG與水分子結(jié)合，體積增大，形成保護(hù)“屏障” 阻止蛋白酶降解 防止腎小球?yàn)V過(guò) 減少免疫原性共七十二頁(yè)第二代PEG干擾素：真正(zhnzhng)的一周干擾素02550 75150時(shí)間(shjin)（小時(shí)）025507510012515000 812普通干擾素Interferon-a (U/mL) 4125100小分子線性PEG干擾素16812 kDa

26、PEG-IFN (ng/mL)0.51.01.5Mo Tu We Th Fr Sa SuMo Tu We Th Fr Sa Su201510 5 0 分支狀大分子PEG干擾素（40KD) 派羅欣40 kDa PEG-IFN (ng/mL)0 25 50 75 100 125 150 168 時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)）17共七十二頁(yè)長(zhǎng)效干擾素(Pegasys)聚乙二醇化 聚乙二醇分子在干擾素分子外面形成一個(gè)分子屏障，降低其免疫原性，保護(hù)其免受酶的分解體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng) 聚乙二醇干擾素吸收入血后，代謝速度緩慢，半衰期為40100 h，在用藥168h后，仍能維持(wich)較高的血濃度，可以每周1次給藥代

27、謝途徑 聚乙二醇干擾素30經(jīng)腎臟代謝、其余大部分或與干擾素受體結(jié)合，或經(jīng)肝臟的非特異性代謝而排出。共七十二頁(yè)聚乙二醇化技術(shù)(jsh)可以克服傳統(tǒng)干擾素IFN 的缺陷聚乙二醇化IFN-2a (40KD) (派羅欣) 治療HCV感染的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)IFN新的HCV治療(zhlio)藥物 派羅欣共七十二頁(yè)鐵負(fù)荷減少(jinsho)對(duì)HCV的影響 共七十二頁(yè)鐵對(duì)肝組織損傷(snshng)作用及加重肝炎的機(jī)理 非特異性作用 1) 增加氧化作用 2) 增加脂質(zhì)過(guò)氧化作用 3) 耗盡肝細(xì)胞保護(hù)因子及巰基 4） 加劇(jij)免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 對(duì)病毒作用 1) 加速病毒復(fù)制 2） 加速病毒變異 共七十二頁(yè)對(duì)

28、宿主免疫作用 1) 損害鐵負(fù)荷抗原呈遞細(xì)胞功能 2) 損害細(xì)胞免疫 a. 抑制Th1和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞克隆效能 b. 阻止T淋巴細(xì)胞增生及成熟 c. 損害炎癥前細(xì)胞反應(yīng)(proinflammation cell) d. 損害殺傷細(xì)胞依賴的感染(gnrn)細(xì)胞溶解作用 3) 體液免疫：損害血漿抗體和補(bǔ)體依賴 調(diào)理素活性作用共七十二頁(yè)鐵負(fù)荷減少(jinsho)對(duì)丙肝的治療作用 靜脈切開(kāi)放血術(shù)，能使丙肝患者ALT水平降至正常(zhngchng) 聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單用干擾素治療 但對(duì)HCV-RNA變化的研究尚無(wú)報(bào)道 38例丙肝隨機(jī)分二組 N ETR SR 干擾素 21 29% 5% 聯(lián)合組 17 5

29、9% 29%減少鐵負(fù)荷包括：靜脈放血術(shù)及使用鐵螯合物， 共七十二頁(yè) 細(xì)胞因子及免疫(miny)調(diào)節(jié)劑 GM-CSF及左旋咪唑與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，不提高干擾素的反應(yīng)(fnyng)率，相反增加其副作用 胸腺素-1，是一短肽(28氨基酸)，來(lái)源于胸腺，具有免疫調(diào)節(jié)作用 胸腺肽(thymosin)是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，與干擾素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)丙肝治療有益 抗氧化劑及巰基供體 其他藥物 共七十二頁(yè)對(duì)丙肝治療(zhlio)良好反應(yīng)的預(yù)示因素 常規(guī)反應(yīng)定義 ETR為治療結(jié)束后血清ALT水平降至正常以下 SR為治療結(jié)束后ALT持續(xù)保持正常值6月以上(yshng) 近來(lái)已采用HCV-RNA消失與否評(píng)價(jià)干擾素治 療后的ETR及SR 共七十二頁(yè)HCV-RNA HCV-RNA水平(shupng) ETR SR1106基因/m 68.4% 50.5%1106基因/ml 51.1% 17.3%ETR: 9個(gè)研究中，共536例患者SR: 在11個(gè)研究中，共652例患者 共七十二頁(yè)HCV基因型 ETR SRHCV-I型 41.2% 18.1%非HCV-I型 57.8% 54.9%ETR: 10個(gè)相關(guān)(xinggun)研究SR: 15個(gè)研究共七十二