修訂的藥品說明書樣稿

1、PAGE PAGE 10修訂的藥品說明書樣稿1、規(guī)格：10mg核準日期：修訂日期：海正注射用鹽酸表柔比星說明書 （請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用）【藥品名稱】通用名稱：注射用鹽酸表柔比星商品名稱：艾達生英文名稱：Epirubicin Hydrochloride For Injection 漢語拼音：Zhusheyong Yansuan Biaoroubixing 【成 份】化學(xué)名稱：本品的主要成份為鹽酸表柔比星，化學(xué)名為（8S10S）-10-(3-氨基-2,3,6-三脫氧-L-阿拉伯吡喃糖基)氧-6,8,11-三羥基-8-（羥基乙?；?1-甲氧基-7,8,9,10-四氫并四苯-5,12-

2、二酮鹽酸鹽。（原描述：化學(xué)名為（7S9S）-9-羥乙?；?4-甲氧基-7,8,9,10-四氫-6,7,9,11-四羥基-7-O-（2,3,6-三去氧-3-氨基a-L-阿拉伯吡喃糖基）-5,12-萘二酮鹽酸鹽。）化學(xué)結(jié)構(gòu)式：原化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C27H29NO11HCl分子量：579.98輔 料：乳糖【性狀】本品為紅色（原描述：鮮紅色）或橙紅色疏松塊狀物或粉末（增加內(nèi)容）；有引濕性?！具m應(yīng)癥】用于治療惡性淋巴瘤、乳腺癌 、肺癌 、軟組織肉瘤、食道癌、胃癌 、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病。膀胱內(nèi)給藥有助于淺表性膀胱癌、原位癌的治療和預(yù)防其經(jīng)尿道切除術(shù)后的復(fù)發(fā)。

3、（增加內(nèi)容）【規(guī)格】10mg（按C27H29NO11HCl計） 【用法用量】（原海正說明書：表柔比星單獨用藥時，成人劑量為按體表面積一次6090mg /m2，聯(lián)合化療時，每次5060mg /m2，靜脈注射根據(jù)病人血象可間隔21天重復(fù)使用）常規(guī)劑量：表柔比星單獨用藥時，成人劑量為按體表面積一次60120mg /m2，當表柔比星用來輔助治療腋下淋巴陽性的乳腺癌患者聯(lián)合化療時，推薦的起始劑量為100120mg/m2靜脈注射，每個療程的總起始劑量可以一次單獨給藥或者連續(xù)2-3天分次給藥。根據(jù)患者血象可間隔21天重復(fù)使用。優(yōu)化劑量：高劑量可用于治療肺癌和乳腺癌。單獨用藥時，成人推薦起始劑量為按體表面積一

4、次最高可達135mg/m2，在每療程的第1天一次給藥或在每療程的第1、2、3天分次給藥，3-4周一次。聯(lián)合化療時，推薦起始劑量按體表面積最高可達120mg/m2，在每療程的第1天給藥，3-4周一次。靜脈注射給藥。根據(jù)患者血象可間隔21天重復(fù)使用。膀胱內(nèi)給藥：表柔比星應(yīng)用導(dǎo)管灌注并應(yīng)在膀胱內(nèi)保持一小時左右。在灌注期間，患者應(yīng)時常變換體位，以保證膀胱粘膜能最大面積地接觸藥物。為了避免藥物被尿液不適當?shù)南♂?，?yīng)告知患者灌注前12小時不要飲用任何液體。醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)患者在治部結(jié)束時排空尿液。淺表性膀胱癌，表柔比星50mg溶于25至50ml注射用水中，每周一次，灌注8次。對于有局部毒性（化學(xué)性膀胱炎）的病例

5、，可將每次劑量減少至30mg，患者也可接受50mg每周一次共4次、然后每月一次共11次的同劑量藥物膀胱灌注。醫(yī)生可根據(jù)患者病情調(diào)整給藥次數(shù)。*本品高劑量下中國患者使用數(shù)據(jù)有限， 須在有經(jīng)驗的抗腫瘤醫(yī)生指導(dǎo)下使用。（增加內(nèi)容）【不良反應(yīng)】1與多柔比星（原描述：阿霉素）相似，但程度較低，尤其是心臟毒性和骨髓抑制毒性；2其他不良反應(yīng)有：脫發(fā)，6090的病例可發(fā)生，一般可逆，男性有胡須生長受抑；黏膜炎，用藥的第510天出現(xiàn)，通常發(fā)生在舌側(cè)及舌下粘膜；胃腸功能紊亂，如惡心、嘔吐、腹瀉；曾有報道偶有發(fā)熱、寒顫、蕁麻疹、色素沉著、關(guān)節(jié)疼痛。【禁忌】1禁用于因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者（原描述：病人

6、）。2已用過大劑量蒽環(huán)類藥物（如多柔比星或柔紅霉素）的患者禁用。（原描述：病人）3近期或既往有心臟受損病史的患者禁用。（原描述：病人）4禁用于血尿患者膀胱內(nèi)灌注。（增加內(nèi)容）【注意事項】1關(guān)于心臟毒性（1）可導(dǎo)致心肌損傷，心力衰竭。動物實驗和短期人體實驗表明，表柔比星的心臟毒性比它的同分異構(gòu)體多柔比星（原描述：阿霉素）小。比較性研究表明，表柔比星和多柔比星（原描述：阿霉素）引起相同程度心功能減退的蓄積劑量之比為2：1。在表柔比星治療期間仍應(yīng)嚴密監(jiān)測心功能，以減少發(fā)生心力衰竭的危險（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發(fā)生，并可能對相應(yīng)的藥物治療無效）；（2）對目前或既往接受縱隔、心包區(qū)合并放療

7、的患者（原描述：病人），表柔比星心臟毒性的潛在危險可能增加；（3）在確定表柔比星最大蓄積劑量時，與任何具有潛在心臟毒性藥物聯(lián)合用藥時應(yīng)慎重；（4）在每個療程前后都應(yīng)進行心電圖檢查。蒽環(huán)類，尤其是多柔比星（原描述：阿霉素）所引起的心肌病，在心電圖上表現(xiàn)為QRS波群持續(xù)性低電壓、收縮間期的延長超過正常范圍（PEP/LVET），以及射血分數(shù)減低。對接受表柔比星治療的患者（原描述：病人），心電監(jiān)護是非常重要的，可以通過無創(chuàng)傷性的技術(shù)如心電圖、超聲心動圖來評估心臟功能。如有必要，可通過放射性核素血管造影術(shù)測量射血分數(shù)。（5）當表柔比星總累積劑量超過900mg/m2時進展性充血性心力衰竭（CHF）的發(fā)生率

8、明顯增高，超過該累積劑量的使用需要非常小心。當表柔比星總累積劑量超過900mg/m2時有引起原發(fā)性心肌癥的風(fēng)險，超過該累積劑量的使用需要非常小心。發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險因素包括活動的或者非活動性的心血管疾病、目前或既往接受過縱膈/心臟周圍區(qū)域的放射治療，之前用過其他蒽環(huán)類藥物或者蒽二酮藥物、同時使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或者具有心臟毒性的藥物（例如曲妥珠單抗）。除非患者的心功能得到嚴密的檢測，否則蒽環(huán)類藥物包括表柔比星不能與其他具有心臟毒性的藥物同時使用?；颊咴谕Ｖ故褂闷渌哂行呐K毒性的藥物（特別是具有長半衰期的藥物如曲妥珠單抗）之后接受蒽環(huán)類藥物治療可能也會增加發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險。曲妥珠單抗

9、的半衰期約為28.5天并且在血循環(huán)中可以持續(xù)至24周。因此，如果可能，醫(yī)師應(yīng)該在停用曲妥珠單抗之后的24周內(nèi)避免使用以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的治療。如果在該時間之前需要使用蒽環(huán)類抗生素，須仔細監(jiān)測心功能。（增加內(nèi)容）2關(guān)于肝腎功能影響（1）由于表柔比星經(jīng)肝臟系統(tǒng)排泄，故肝功能不全者應(yīng)減量，以免蓄積中毒。中度肝功能受損者（膽紅素1.43mg/100ml或BSP滯留量915），藥量應(yīng)減少50。重度肝功能受損者（膽紅素大于3mg/100ml或BSP滯留量大于15）藥量應(yīng)減少75；（2）中度腎功能受損患者無需減少劑量，因為僅少量的藥物經(jīng)腎臟排出。表柔比星和其它細胞毒藥物一樣，因腫瘤細胞的迅速崩解而引起高尿酸

10、血癥。應(yīng)檢查血尿酸水平，通過藥物控制此現(xiàn)象的發(fā)生；另外，在用藥12天內(nèi)可出現(xiàn)尿液紅染。3關(guān)于骨髓抑制：可引起白細胞及血小板減少，應(yīng)定期進行血液學(xué)監(jiān)測。4關(guān)于給藥說明（1）靜脈給藥，用注射用水（原描述：滅菌注射用水）稀釋，使其終濃度不超過2mg/ml。（2）建議先注入生理鹽水檢查輸液管通暢性及注射針頭確實在靜脈內(nèi)之后，再經(jīng)此通暢的輸液管給藥。以此減少藥物外溢的危險，并確保給藥后靜脈用鹽水沖洗；（3）表多柔比星注射時溢出靜脈會造成組織的嚴重損傷甚至壞死。小靜脈內(nèi)注射或反復(fù)注射同一血管會造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注較好；（4）不可肌肉注射和鞘內(nèi)注射。5繼發(fā)性白血?。河袌蟮朗褂幂飙h(huán)類藥物（包括表柔

11、比星）的患者出現(xiàn)了繼發(fā)性白血病，可伴或不伴白血病前期癥狀。下列情況下出現(xiàn)繼發(fā)性白血病更為常見：當與作用機制為破壞DNA結(jié)構(gòu)的抗癌藥合用時；或患者既往多次使用細胞毒藥物治療；或蒽環(huán)類治療劑量有所提升時。此類白血病的潛伏期一般為1-3年。（增加內(nèi)容）6對生殖系統(tǒng)的影響：表柔比星能破壞精子染色體，正在接受表柔比星治療的男性患者應(yīng)采取有效的避孕方法。表柔比星可能引起絕經(jīng)前婦婦閉經(jīng)或絕經(jīng)期提前。（增加內(nèi)容）7免疫抑制效應(yīng)/增加對感染易感性：對于接受化療藥物包括表柔比星而導(dǎo)致免疫妥協(xié)的患者接種活疫苗或者減毒活疫苗可能會產(chǎn)生嚴重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者應(yīng)該避免接種活疫苗?？梢越臃N死疫苗或者滅活

12、疫苗，但是對這些疫苗的免疫應(yīng)答可能會降低。（增加內(nèi)容）【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚無定論性資料說明表柔比星對人的生育力是否有不利影響，以及對胎兒是否有致畸作用或其他有害影響。但有實驗資料提示表柔比星與大多數(shù)抗腫瘤藥物和免疫抑制劑類似，在特定試驗條件下，在動物身上表現(xiàn)出致突變性和致癌性。可以降低胎兒的成活率。因此在妊娠期間不主張使用本品，哺乳期婦女禁用?！緝和盟帯績和盟師o特殊要求?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏昊颊甙樾墓δ軠p退者宜慎用或減量?！舅幬锵嗷プ饔谩?表柔比星可與其他抗腫瘤藥物合用，但表柔比星用量應(yīng)減低。聯(lián)合用藥時，不得在同一注射器內(nèi)使用。2表柔比星不可與肝素混合注射，因為二者化學(xué)性質(zhì)不配伍，在

13、一定濃度時會發(fā)生沉淀反應(yīng)。3表柔比星主要在肝臟代謝，伴隨治療中心任何能引起肝功能改變的藥物將會影響表柔比星的代謝、藥動、療效和/或毒性。（增加內(nèi)容）4、在表柔比星給藥前使用紫杉醇類藥物會引起表柔比星藥物原形及代謝物血藥濃度升高，其中代謝物既沒有活性也沒有毒性。當紫杉醇或多西紫杉醇類藥物和表柔比星聯(lián)合用藥時，先給表柔比星則對其藥代動力學(xué)沒有影響。（增加內(nèi)容）【藥物過量】本品總限量為按體表面積550800mg/m2。9411名使用表柔比星治療的患者，其中大部分為實體瘤晚期患者，當累積劑量達到550mg/m2時臨床上出現(xiàn)明顯充血性心力衰竭的患者約為0.9%；當累積劑量達到700mg/m2時臨床上出現(xiàn)

14、充血性心力衰竭的患者約為1.6%；當累積劑量達到900mg/m2時臨床上出現(xiàn)明顯充血性心力衰竭的患者約為3.3%。使用表柔比星輔助治療乳腺癌，臨床試驗中最大累積劑量為720mg/m2。（增加內(nèi)容）【臨床試驗】 以上主要來自國外臨床研究資料。早期乳腺癌患者的輔助治療兩項隨機、 開放、 多中心臨床研究評估了表柔比星100120mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺與氟脲嘧啶， 輔助治療腋下淋巴陽性不伴遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者 （或期） 。 MA-5研究對表柔比星每個療程120mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺與氟脲嘧啶 （CEF-120） 方案進行了評估， 該研究將伴有1個或以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期女性患者隨機分為含有表

15、柔比星的CEF-120組或CMF組。 GFEA-05研究則評估了表柔比星每個療程100mg/m2聯(lián)合氟脲嘧啶與環(huán)磷酰胺 （FEC-100） 方案， 將絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性患者隨機分為FEC-100組或較低劑量的FEC-50組。 GFEA-05研究入組患者要求伴有4個或以上淋巴結(jié)陽性，或，如果陽性淋巴結(jié)為1-3個， 則要求患者雌激素和孕酮受體為陰性， 而且腫瘤組織學(xué)為3級或2級。 這兩項研究共入選1281名婦女，腫瘤組織學(xué)4級的患者均未入選。表1列出各治療方案， 試驗的主要終點指標為無復(fù)發(fā)生存時間 （包括發(fā)生局部或區(qū)域復(fù)發(fā)、 遠處轉(zhuǎn)移或疾病相關(guān)性死亡的時間）。最后一次隨訪時記錄是否發(fā)生對側(cè)乳腺癌、

16、患第二種原發(fā)性腫瘤或非乳腺癌導(dǎo)致的死亡。表1. 早期乳腺癌患者期臨床研究治療方案1.對于乳腺腫瘤切除術(shù)的患者， 在化療完成后繼續(xù)給予放療。 2.化療期間曾用磺胺及喹諾酮預(yù)防性抗生素治療。3.化療后全部患者均接受了乳腺放療。MA-5研究中， 患者中位年齡45歲， 腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3個占60%， 4個或以上占40%。 GFEA-05研究中，中位年齡51歲，近半數(shù)為絕經(jīng)后患者，腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3個占17%，4個或以上占80%。 每項研究兩組的人口統(tǒng)計學(xué)及腫瘤特征均相近。兩項研究的療效學(xué)指標為意向性治療（ITT）患者的無復(fù)發(fā)生存時間（RFS）及總體生存期（OS），采用Kaplan-Meier方法分

17、析。 隨訪5年時進行了首次分析，結(jié)果見表2及下文， 隨訪10年的分析結(jié)果列于表2。 MA-5研究中，含有表柔比星的聯(lián)合治療方案 （CEF-120） 無復(fù)發(fā)生存率顯著高于CMF方案 （5年無復(fù)發(fā)生存率分別為62%和53%，logrank分層分析p=0.013），5年復(fù)發(fā)風(fēng)險降低24%。表柔比星為主聯(lián)合治療方案（CEF-120）的總體生存率也高于CMF （5年總生存率分別為77%和70%，logrank分層分析p=0.043；logrank未分層分析p=0.13）。5年的死亡風(fēng)險降低29%。在GFEA-05研究，高劑量表柔比星治療（FEC-100）患者5年無復(fù)發(fā)生存率和總體生存率均顯著高于低劑量組

18、 （FEC-50），兩組5年無復(fù)發(fā)生存率分別為65%和52% （logrank檢驗p=0.007），總體生存率分別為76%和65% （logrank檢驗p=0.007） 。 5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低32%，死亡風(fēng)險降低31%。MA-5和GFEA-05 10年隨訪（中位隨訪時間分別為8.8年和8.3年)的結(jié)果見表2。雖然沒有設(shè)定亞組分析， 但是在MA-5研究中， 伴有1-3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和4個及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中， CEF-120方案治療的無復(fù)發(fā)生存時間和總體生存期均優(yōu)于CMF。在GFEA-05研究中， 絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者接受FEC-100方案治療的無復(fù)發(fā)生存時間和總體生存期也均優(yōu)于接受FEC-50

19、方案治療者。表2 早期乳腺癌期研究結(jié)果*Kaplan-Meier分析*MA-5組中患者按照淋巴結(jié)狀況(1-3,4-10和10個)、 首次手術(shù)的方式 （乳腺腫瘤切除術(shù)或乳房切除術(shù)） 以及激素受體情況ER或PR陽性 （10fmol） 、 雙陰性 （10fmol） 或不詳進行分層分析。 GFEA-05研究則按照淋巴結(jié)狀況 （1-3， 4-10和10個） 分層分析。風(fēng)險比 ：MA-5研究為CMF CEF-120， GFEA-05研究為FEC-50 FEC-100。MA-5研究無復(fù)發(fā)生存時間和總體生存期的Kaplan-Meier曲線見圖1和圖2， GFEA-05研究無復(fù)發(fā)生存時間和總體生存期的Kaplan-Meier曲線見