抗心律失常藥物課件

1、抗心律失常藥物動作電位(action potential)：定義：細胞受刺激，在靜息電位基礎(chǔ)上發(fā)生的一次可沿膜傳播的電位波動。是細胞興奮的標志。AP組成及產(chǎn)生機制：上升相：去極化相，Na+內(nèi)流至平衡電位。 Na+通道阻斷劑：局麻藥下降相：復(fù)極化相， Na+ 通道關(guān)閉，K+外流。后電位：鈉泵活動以完成離子重新分布。+350-55-70時間（ms）閾電位AP模式圖mv動作電位的特點：具有“全或無”現(xiàn)象。不隨刺激強度增強而加大。不衰減性傳導脈沖式產(chǎn)生。動作電位互不融合。 興奮的引起閾電位 (threshold)：AP產(chǎn)生的細胞膜電位臨界值。（鈉通道大量開放）。局部反應(yīng) (local response

2、)：閾下刺激引起Na+少量內(nèi)流，細胞膜電位微弱去極化。Threshold and local response興奮在同一細胞上的傳導 以局部電流的形式進行傳導 興奮在細胞間的傳遞 通過突觸傳遞二、正常心臟的電生理學基礎(chǔ) 工作細胞: 特殊傳導系統(tǒng)： 竇房結(jié)、房室交界、 房室束支（His束）、 浦肯野纖維心肌細胞正常心肌電生理心肌細胞 自律細胞：竇房節(jié)、房室節(jié)和傳導系統(tǒng)心肌細胞； 非自律細胞：心房和心室肌細胞。心肌細胞特性： 自律性 傳導性 興奮性 收縮性1.靜息電位 （resting membrane potential ，RMP） 細胞在靜息時，膜電位呈外正內(nèi)負的極化狀態(tài)，所測得的電位差為靜息

3、膜電位。2.動作電位（action potential，AP）心肌細胞興奮引起膜去極和復(fù)極過程形成動作電位。 心肌細胞膜電位K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV01234mv30 0-70-900相Na+內(nèi)流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內(nèi)流3相K+外流4相APD0-90-70+20+40 Ap的形成機制 0期：Na+快速內(nèi)流Na+ 1期：K+ 外流(Ito)K+ 2期: Ca2+內(nèi)流 K+ 外流達平衡K+Ca2+3期：K+ 外流 K+ 4期： Na

4、+ - K+交換 Ca2+-Na+ 交換 Na+Ca2+K+Na+SA 結(jié)細胞膜電位 (mV)0 -50200 msecCa2+ 內(nèi)流K+ 外流竇房結(jié)細胞AP的形成K+外 , Ca2+, Na+ 內(nèi)心臟生理動作電位心臟各種纖維細胞的電生理曲線不同。它們的去極化和復(fù)極化，有效不應(yīng)期和動作電位有很大差別，但又協(xié)調(diào)一致，構(gòu)成正常的心律。1）自律性：4相自動除極速率決定自律性 快反應(yīng)自律細胞：心房傳導組織、房室束、浦氏纖維除極是快速Na+內(nèi)流所致。 慢反應(yīng)自律細胞： 竇房結(jié)、房室結(jié)等，除極由緩慢Ca2+內(nèi)流所致。2）傳導性 0相去極化速率決定傳導性； 速度快,幅度大 傳導快 心肌細胞電生理特性3）不應(yīng)

5、期（與興奮性） ERP (effective refractory period)ERP有效不應(yīng)期 0期 -60mv 絕對不應(yīng)期 0期 -55mv 0 Na+通道失活局部反應(yīng)期 -55 -60mv 極低 少數(shù)Na通道恢復(fù)相對不應(yīng)期 -60 -80 mv 低 部分Na+通道恢復(fù)超常期 -80 -90mv 高 大部分Na+通道恢復(fù)時間 興奮性 原因抗心律失常藥心律失常發(fā)病和治療 發(fā)?。汉芏嗉膊】梢?，25%使用強心苷，50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美國每年因心律失常猝死者約有45-60萬人； 治療問題： 不同的心律失常治療方法不同； 抗心律失常藥物控制心律失常，但亦可導致心律失常。正常心律

6、： 竇性心律 頻率：60-90次/分 規(guī)則：一般每2個心動周期間隔時間均相等心律失常分類 緩慢型(100次/分）房性早搏、心動過速、 心房纖顫、心房撲動、 陣發(fā)性室上性心動過速 室性早搏、 室性心動過速、 心室顫動。心律失常對循環(huán)的影響心率變化： 心動過速舒張期縮短冠脈供血； 心動過緩心搏量外周重要臟器供血 心動規(guī)律變化： 房室收縮不協(xié)調(diào),傳導阻滯等心室充盈量心臟收縮功能喪失： 房顫心室舒張期充盈量 心搏量； 室顫功能上等于停搏。二、心律失常的發(fā)生機制(一)沖動形成障礙 1. 自律性異常 2. 后除極與觸發(fā)活動(二)沖動傳導障礙 1. 單純性傳導障礙 2. 折返激動(三)分子機制(一)沖動形成

7、障礙1. 自律性異常：正常自律機制改變：植物神經(jīng)、電解質(zhì)、缺氧等速率；異常自律機制改變：非自律細胞RP減小到-60mV以下，也會出現(xiàn)異常自律性，向周圍組織擴布發(fā)生心律失常。(一)沖動形成障礙2.后除極和觸發(fā)活動（triggered activity） 后除極：在一個AP中，繼0相除極后的除極。 頻率較快、振幅較小的振蕩性波動，易引起異 常沖動發(fā)放，引起觸發(fā)活動。 根據(jù)后除極發(fā)生時間的不同分為： 早后除極（early afterdepolarization, EAD）遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）早后除極 (EAD ) 特點： 發(fā)生在完全復(fù)極之前的2

8、相或3相中； 主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起 最大舒張電位水平較高（負值較小), 除極頻率快，振幅小。C早后除極與觸發(fā)活動ABBA 1000ms 60/min 750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動遲后除極 (DAD) 特點： 發(fā)生在完全復(fù)極的4相中（舒張早期）； 細胞內(nèi)Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致； 最大舒張電位水平較低（負值大), 除極振幅較大。(二)沖動傳導障礙1.單純性傳導障礙 可能與鄰近細胞不應(yīng)期長短不一或病變引起傳導減慢有關(guān)。2.折返激動（reentry）病理基礎(chǔ)：解剖上的環(huán)形通路(reentry circuit) 某分支發(fā)生單向阻滯鄰近心肌細胞的ER

9、P長短不一（從回路傳遞來的激動時程必須比原已興奮的心肌的不應(yīng)期為長）33折返激動（reentry）發(fā)生機制正常心肌單向傳導阻滯折返形成降低自律性 4相自動除極 鈉、鈣通道阻滯減少后除極 縮短APD 鈉、鈣通道阻滯打斷折返 改變傳導性，延長ERP 鈉、鈣通道阻滯三、抗心律失常藥物作用機制SA 結(jié)細胞膜電位 (mV)0 -50200 msecCa2+ 內(nèi)流K+ 外流竇房結(jié)細胞AP的形成K+外 , Ca2+, Na+ 內(nèi)mv30 0-70-900相Na+內(nèi)流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內(nèi)流3相K+外流4相APD不應(yīng)期 ERP (effective refractory period)ERP四、

10、抗心律失常藥物分類 根據(jù)Vaughan Williams分類法，分為以下幾類：類：鈉通道阻滯藥，又分Ia、Ib、Ic 三個亞類 Ia 適度阻鈉；奎尼丁、普魯卡因胺 Ib 輕度阻鈉；利多卡因、苯妥英鈉 Ic 重度阻鈉；氟卡尼、普羅帕酮類：受體阻斷藥；普萘洛爾類：延長APD的藥物；胺碘酮、索他洛爾、溴芐胺類：鈣通道阻滯藥；維拉帕米、地爾硫卓其他類：腺苷類 鈉通道阻滯藥a類 共性：適度阻滯鈉通道；K+、Ca2+通透性，延長ERP；膜穩(wěn)定/局麻奎尼?。≦uinidine）普魯卡因胺（Procainamide）丙吡胺（disopyramide)硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate IA類鈉通道阻

11、滯劑，膜穩(wěn)定作用藥物。從金雞納樹皮提取的生物堿。 奎尼?。≦uinidine）【藥理作用】低濃度：阻滯鈉通道、鉀通道; 高濃度：阻滯鉀通道 鈣通道 ;抗膽堿;阻斷受體自律性傳導不應(yīng)期：延長APD及ERP。取消折返。 負性肌力喹尼丁 對心室肌細胞APD,ERP和 ECG 的影響：給藥前：給藥后奎尼?。≦uinidine）【臨床應(yīng)用】廣譜 治療各種快速心律失?！静涣挤磻?yīng)】1. 消化道癥狀2. 各種心律失常：室性心動過速，室顫“奎尼丁暈厥” 搶救措施:異丙/阿托品/電復(fù)律3. 金雞納反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴、惡心、腹瀉、視力模糊等4. 低血壓：阻斷-受體，心肌收縮力。 心率60次/分；SBP 90mm

12、Hg；停藥！普魯卡因胺（Procainamide）【藥理作用】：特點（與奎尼丁比較）對心肌作用與奎尼丁相似；無抗受體及膽堿作用?！九R床應(yīng)用】：主要用于室性心動過速，作用快；iv【不良反應(yīng)】：較奎尼丁少且輕b類（輕度阻滯鈉通道）共性：抑鈉促鉀；膜穩(wěn)定/局麻利多卡因 (lidocaine)【藥理作用】主要作用于希-浦系統(tǒng) 機制: Na+ ，K+ ; 1. 自律性： K+外流最大舒張電位遠離閾電位自律性 Na+內(nèi)流4相去極斜率-自律性 利多卡因（lidocaine）2. 傳導性： 治療量:無影響 高濃度:傳導3. APD和ERP： K+外流復(fù)極加快- APD； 2相少量Na+內(nèi)流 2相平臺期縮短-

13、ERP K+外流輕度2相Na+內(nèi)流-APDERP ERP/ APD比值（相對延長）（折返）Lidocaine 對心室肌細胞APD 和ERP及ECG的影響 ：給藥前：給藥后-85mV0mV利多卡因（lidocaine）【體內(nèi)過程】首過消除明顯，靜脈給藥【臨床應(yīng)用】 主要用于室性心律失常，如急性心?；驈娦能罩卸舅率倚孕膭舆^速或室顫?！静涣挤磻?yīng)】1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：2 心臟抑制：過量心率、房室傳導阻滯、低血壓3 禁用于、度房室傳導阻滯。苯妥英鈉 phenytoin sodium【藥理作用】膜穩(wěn)定作用（Na+，K+） 1.僅作用于希-浦系統(tǒng)；自律性，APD、ERP 2.增加房室結(jié)0相除極速率，加快傳導

14、 3.加快強心苷中毒所致0期除極減慢，改善傳導【臨床應(yīng)用】 主要用于室性心律失常，特別是強心苷中毒所致室性心律失常（首選）【不良反應(yīng)】靜注過快可引起低血壓、竇性心動過緩孕婦禁用（致畸）。 又稱慢心律、脈律定 化學結(jié)構(gòu)和電生理作用與利多卡因似，可口服，常用于維持利多卡因的療效。美西律 （mexiletine）c類（重度阻滯鈉通道）普羅帕酮 （propafenone，心律平）【藥理作用】具局麻作用 1. 浦氏纖維自律性； 2. 心房、心室、浦氏纖維傳導速度； 3. 延長APD和ERP； 4. 輕度腎上腺素受體阻斷作用和鈣通道阻滯普羅帕酮 propafenone【體內(nèi)過程】 首過效應(yīng)明顯，血漿蛋白結(jié)

15、合率90%【臨床應(yīng)用】 室上性和室性早搏、心動過速；預(yù)激綜合征伴發(fā)心動過速或心房纖顫。【不良反應(yīng)】 消化道反應(yīng)；嚴重可致傳導阻滯，心衰加重；由于其減慢傳導程度超過延長ERP程度，抑制折返，引發(fā)心律失常。 類 延長動作電位時程藥共性：又稱鉀通道阻滯藥，延長APD和ERP，對AP幅度和去極化速率影響小。鹽酸胺碘酮 化學名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽，又名乙胺碘呋酮，又名安律酮。 【藥理作用】 阻滯鉀通道，非競爭性阻斷、受體。抑制Na+、Ca2+通道 1.竇房結(jié)和浦氏纖維自律性； 2.房室結(jié)、浦氏纖維傳導速度； 3.顯著APD和ERP； 4.擴張血管，冠狀A(yù)，冠脈血流量，心肌耗氧量胺碘酮胺碘酮 amiodarone【臨床應(yīng)用】廣譜 用于房顫、房撲、室上性心動過速效果好，對預(yù)激綜合征引起者效更佳。 對室性心動過速，室早亦有效?！静涣挤磻?yīng)】 常見竇性心動過緩，房室傳導阻滯，Q