牛肺表面活性劑

1、1959年，Avery和Mead證實(shí)了肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)缺乏是新生兒死于 新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)的主要原因。1980年日 本Fujiwara首次用從牛肺提取的表面活性劑治療NRDS取得了成功。到1991年，應(yīng)用PS 病例已達(dá)3萬(wàn)例以上，顯著降低了 NRDS的病死率。1990年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)使用PS治 療NRDS。近10年來(lái)，PS的療效已被大量臨床實(shí)踐證實(shí)，成為NRDS的主要治療藥物。一、表面活性物質(zhì)的化學(xué)成分PS是肺泡II型細(xì)胞產(chǎn)生的磷脂蛋白復(fù)合物，在其形

2、成的不同階段和部位，成分不完全 相同。半衰期約為1220小時(shí)。不同哺乳動(dòng)物的PS組成大致相似，其90%為脂類(lèi)，脂類(lèi) 的80%90%為磷脂，磷脂中70%80%為卵磷脂(PC)，PC中60%含雙飽和脂肪酸，主要 是二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)，是降低表面張力的主要成分。在肺泡表面，由于水分子間相互 吸引力大于一端親水、一端疏水的DPPC，因此，在肺泡液DPPC被擠到表面，非極性部分 (飽和脂肪酸)，即有表面活性的一端向外，而極性的親水端(膽醛)向內(nèi)，這樣的排列，使表 面水分子減少，因而液體間的吸引力也減少，從而降低表面張力，防止肺泡萎陷。PS中蛋白質(zhì)占5%10%，與表面活性物質(zhì)相關(guān)的，稱(chēng)表面活性物質(zhì)

3、蛋白(surfactant protein， sp)，分A、B、C、D幾種。其中疏水性蛋白SPB和SPC可促進(jìn)磷脂在肺泡氣一 液界面的吸附和擴(kuò)展，并有助于單分子層的形成和穩(wěn)定。SPB還通過(guò)改變磷脂膜的結(jié)構(gòu)，增 強(qiáng)磷脂表面活性。親水性蛋白SPA、SPD可促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的活性，抵抗?jié)B出到肺泡的 蛋白質(zhì)等對(duì)PS的抑制作用，促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞再吸收PS。二、表面活性物質(zhì)的生理功能降低肺泡氣-液面表面張力當(dāng)肺泡擴(kuò)張時(shí)，表面張力較未擴(kuò)張時(shí)高(25mv/m左右)，PS限制了肺泡的過(guò)度擴(kuò)張，肺 臟回縮時(shí)，肺泡體積(面積)減小，表面張力隨之下降，由于PS的作用，肺泡在呼氣末仍保 持一定的容積而不萎陷，且易于再擴(kuò)

4、張，維持肺的功能，保持肺的順應(yīng)性。肺表面張力增大， 肺泡回縮的結(jié)果會(huì)使肺毛細(xì)血管周?chē)a(chǎn)生負(fù)壓從而使毛細(xì)血管內(nèi)液體流向間質(zhì)，肺泡內(nèi)液體 積聚，PS降低表面張力的作用也是防止發(fā)生肺水腫的重要因素。參與肺的防御功能PS可增加巨噬細(xì)胞向炎癥部位的趨化性，起到調(diào)理素的作用，使細(xì)菌和其他細(xì)胞易被 吞噬。對(duì)肺炎球菌等微生物有溶解作用。維持小氣道穩(wěn)定與肺泡連接的毛細(xì)支氣管末端有來(lái)自肺泡的PS，它的作用同樣可降低該處的表面張力， 防止小氣道萎陷和氣體滯留，保持小氣道的穩(wěn)定。PS還可增加支氣管粘液纖毛系統(tǒng)的運(yùn)輸， 有助于分泌物的排除。三、肺表面活性劑80年代后逐漸有各種制劑投入市場(chǎng)。制備PS原料以哺乳動(dòng)物(?；蜇i

5、)肺最為常用?？?將全肺制成組織勻漿提取，也可自肺灌洗液制備。通過(guò)高速離心或柱層析將有效成分分離后 用有機(jī)溶劑萃取，制劑以冷凍干粉或混懸液形式供臨床應(yīng)用?；瘜W(xué)合成制劑主要是DPPC， 并加其他輔助成分，但不含蛋白質(zhì)，目前效果不如動(dòng)物制劑。PS制劑成分與新生兒體內(nèi)的 肺表面活性物質(zhì)相似，但不完全相同。不同動(dòng)物來(lái)源的肺表面活性劑中各種磷脂成分種類(lèi)相 同，含量各有差異，蛋白總含量只占1%2%，明顯低于自然的肺表面活性物質(zhì)，且只有 SPB或SPC。衡量PS制劑的表面活性方法是測(cè)定其表面特性或表面張力，一個(gè)合格的制劑 在表面壓縮40%后，表面張力應(yīng)能很快降到10mv/m以下。目前，國(guó)內(nèi)研制的PS已適用于

6、 臨床，治療NRDS取得了與國(guó)外制劑同樣的效果，但尚未正式上市。常用的國(guó)外試劑主要 有以下幾種：Surfactant-TA:最早應(yīng)用于臨床的制劑，全牛肺提取，東京田邊制藥株式會(huì)社生產(chǎn)， 商品名Surfactan。同樣制劑在美國(guó)生產(chǎn)的商品名為Beractant (Survanta)。BLSE伽拿大生產(chǎn))和CLSE(美國(guó)生產(chǎn))：分別由6月齡及新生小牛肺灌洗液提取，制 備工藝基本一致。后者由美國(guó)Ony公司生產(chǎn)，商品名Infasurf。SFRII：由德國(guó)Thomae公司生產(chǎn)，商品名Alreofact，自牛肺灌洗液提取。Curosurf:意大利chiesi Farmaceutici公司生產(chǎn)，由全豬肺提取

7、。Exosurf:美國(guó)Burroughs Wellcome公司生產(chǎn)，由DPPC加16烷醇和四丁酚醇制成。四、肺表面活性劑治療新生兒呼吸窘迫綜合征NRDS是由于肺發(fā)育不成熟，PS不足所致，用其進(jìn)行替代治療是最合理的治療方法。 已公認(rèn)能降低病死率，減少氣胸(PTX)及慢性肺疾病(CLD)的發(fā)生率。1 .給藥時(shí)機(jī)一旦診斷NRDS后應(yīng)盡早應(yīng)用。目前多用于NRDSII期以上機(jī)械通氣的患兒，當(dāng)常規(guī)機(jī) 械通氣時(shí)，動(dòng)脈-肺泡氧分壓比值(a/Apo2)0.22者。對(duì)高危新生兒進(jìn)行預(yù)防性用藥時(shí)間為生后2小時(shí)內(nèi)。對(duì)預(yù)防性用藥意見(jiàn)不一，目前有不 主張預(yù)防性用藥的傾向，認(rèn)為生后即向氣道內(nèi)注入大量液體不利于復(fù)蘇，且約半數(shù)

8、早產(chǎn)兒并 不發(fā)生NRDS，故只在羊水測(cè)定L/S比值確已證實(shí)有肺不成熟者，有必要進(jìn)行預(yù)防性用藥。給藥方法氣管滴入法是常規(guī)給藥方法。PS以混懸液形式，通過(guò)氣管插管，經(jīng)細(xì)導(dǎo)管滴入肺內(nèi)。用前先吸清 氣道分泌物，確認(rèn)氣管插管位置正確。PS分成4等分，將5F胃管插入氣管插管內(nèi)，從左、 右側(cè)位并分別抬高或降低頭位4種不同體位完成左上、下及右上、下肺部注藥。每部位每次 注入時(shí)間510秒，每注完一部位后手控通氣12分鐘，并進(jìn)行拍背，使PS均勻分布至 該肺，4部肺注藥時(shí)間共計(jì)10分鐘，注畢全量后再進(jìn)行機(jī)械通氣。注藥后24小時(shí)不作氣 管內(nèi)吸引。也有人通過(guò)氣管插管接頭側(cè)孔向氣管內(nèi)緩慢滴入給藥，給藥時(shí)間不改變體位，不

9、停用呼吸機(jī)，藥物隨吸氣相進(jìn)入雙肺。近幾年來(lái)，有報(bào)道經(jīng)氣管插管給予單劑PS后拔管經(jīng)鼻CPAP，治療體重1500g以上中 等病情的NRDS，可減少呼吸機(jī)的應(yīng)用，因所需設(shè)備簡(jiǎn)單，為我國(guó)廣大基層醫(yī)院應(yīng)用PS治 療NRDS提供了可能。霧化法霧化法吸入給藥肺內(nèi)分布比較均勻，所需劑量比滴入法少(滴入給藥劑量的1/10)。但較 多藥物沉落在大氣管，不能發(fā)揮作用，藥物也難以進(jìn)入肺順應(yīng)性差、吸氣時(shí)未能開(kāi)放的肺泡， 因此在呼吸氣道沉落和從呼出氣損失的量很大，試驗(yàn)治療者實(shí)際用量遠(yuǎn)大于滴入給藥法。如 果藥品價(jià)格下降，霧化方式有所改進(jìn)，或許該法有發(fā)展前景。給藥劑量正常新生兒肺泡池PS含量為100mg/kg, NRDS患兒

10、僅為10mg/kg, PS替代治療，應(yīng)使 其能達(dá)到正常新生兒水平，臨床應(yīng)用劑量應(yīng)在100mg/kg左右。根據(jù)其有效成分，不同制劑 應(yīng)用劑量在60mg/kg200mg/kg，相應(yīng)容積在1.3ml/kg5ml/kg。理想的PS制劑應(yīng)能以較 小的劑量和體積，較低的濃度，達(dá)到較好的治療效果。第一次給藥812小時(shí)可重復(fù)給藥， 最多可應(yīng)用四次，一般給藥12次即可。外源性PS用后48小時(shí)內(nèi)約有1/2被清除，隨著 內(nèi)源性PS的產(chǎn)生，即可維持肺泡的穩(wěn)定性，但NRDS患兒肺泡內(nèi)常有可溶性蛋白及其他抑 制PS物質(zhì)，有時(shí)單次給藥難以維持療效。治療效果應(yīng)用PS后510分鐘內(nèi)，由于萎陷的肺泡擴(kuò)張，減少了肺內(nèi)分流，改善了通

11、氣血流比 例失調(diào)的狀況，使換氣功能改善，血氧分壓迅速上升，a/APO2上升。肺順應(yīng)性改善，通氣 功能改善，二氧化碳分壓下降。肺片充氣改善，機(jī)械通氣參數(shù)也因肺部情況好轉(zhuǎn)而下調(diào)。經(jīng) 大量臨床資料統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用PS后降低了 NRDS的病死率，使NRDS成活率由50%60%上升 為80%，縮短了機(jī)械通氣時(shí)間。目前PS制劑較為昂貴，但由于縮短了重癥監(jiān)護(hù)及機(jī)械通氣 時(shí)間，總住院費(fèi)用是降低的。對(duì)NRDS并發(fā)癥的影響及注意事項(xiàng)氣壓傷：在機(jī)械通氣治療NRDS時(shí)，氣壓傷是主要并發(fā)癥之一。應(yīng)用PS后肺順應(yīng)性 改善，機(jī)械通氣所需壓力降低，患兒PTX和CLD發(fā)生率都有明顯下降。但如果滴入PS在 肺內(nèi)分布不均勻，呼吸機(jī)壓力在

12、肺部順應(yīng)性好轉(zhuǎn)時(shí)不能及時(shí)調(diào)整，也有可能發(fā)生氣壓傷。故 在滴入PS前確保氣管插管位置，在氣管隆突上12cm，過(guò)深可能使PS僅進(jìn)入右下肺，過(guò) 淺則易將注入藥液涌出。每側(cè)注藥后手控通氣并適當(dāng)拍背，使藥液進(jìn)入該部位。當(dāng)注藥后換 氣、通氣功能改善后，及時(shí)下調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)，防止過(guò)度通氣及不適當(dāng)用氧。動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放：用PS后是否會(huì)增加動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放的發(fā)生率，意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。近年資 料表明，并非普遍現(xiàn)象。機(jī)械通氣治療NRDS的以往資料也曾報(bào)道，隨著肺部病變的好轉(zhuǎn)， 肺血管阻力下降，肺動(dòng)脈壓力也降低，有的病例出現(xiàn)動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放，甚至發(fā)生肺水腫、肺出 血。用PS后肺泡擴(kuò)張，肺血管阻力下降，可能導(dǎo)致左向右分流增加和動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)

13、放，可及 時(shí)應(yīng)用前列腺素關(guān)閉導(dǎo)管。顱內(nèi)出血：由于換氣功能改善，組織氧合并發(fā)癥如缺氧缺血性顱內(nèi)出血等應(yīng)明顯降 低，但有的資料顯示與未用PS組無(wú)明顯差異。有人認(rèn)為NRDS窒息時(shí)的治療，使氧合血紅 蛋白及腦血容量變化過(guò)大引起，在PS治療過(guò)程中，應(yīng)盡可能不增加心臟和呼吸的不穩(wěn)定性。為確保PS的治療效果，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用。連續(xù)監(jiān)測(cè)經(jīng)皮氧分壓或氧 飽和度、血壓、心率等，并根據(jù)患兒的臨床狀況和血?dú)夥治黾皶r(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)及其他綜合 治療措施。如心血管及腦等重要臟器的維護(hù)、合理的營(yíng)養(yǎng)支持、免疫支持、對(duì)環(huán)境溫濕度的 提供、代謝紊亂的糾正及抗感染等。肺表面活性物質(zhì)治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)肺表面活性物質(zhì)屬

14、于生化藥物，不良反應(yīng)一般比較少，但作為藥物總會(huì)存在可能發(fā)生的不良 反應(yīng)或合并癥，應(yīng)注意這些問(wèn)題。1、免疫反應(yīng)：天然型PS從牛、豬肺中制備，含有1-2%的異種蛋白，進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)刺激機(jī) 體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，可能會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。但迄今還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新生兒PS治療后肺組織發(fā)生明 顯的免疫損傷。2、PS對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)的影響：曾有少數(shù)報(bào)道PS治療NRDS后顱內(nèi)出血（IVH）發(fā)生率增 加，這引起人們對(duì)PS治療后腦血流變化的關(guān)注。多數(shù)研究采用Doppler超聲或近紅外線(xiàn)測(cè) 定PS治療前后患兒腦血流動(dòng)力學(xué)的變化，結(jié)果顯示PS治療后短時(shí)間內(nèi)，腦血流動(dòng)力學(xué)會(huì) 有變化，一般在給PS后10分鐘內(nèi)腦血流速度增快或血流量增加，在3

15、0分鐘后恢復(fù)正常。3、PS對(duì)肺血流動(dòng)力學(xué)的影響：:NRDS患兒發(fā)生肺動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）與肺成熟度、缺氧、 酸中毒、肺病變程度、肺功能改變、體液平衡等多種因素有關(guān)。PS治療后肺病變及全身狀 況改善，應(yīng)該有利于PDA的關(guān)閉，但PS治療后肺病變及肺順應(yīng)性的改善，使肺動(dòng)脈壓力 下降，PDA由原先的右向左分流，轉(zhuǎn)為左向右分流，這是NRDS恢復(fù)過(guò)程中的暫時(shí)現(xiàn)象， 如果不用PS治療而恢復(fù)者，亦有類(lèi)似情況。4、隨訪(fǎng)結(jié)果及長(zhǎng)期不良反應(yīng)觀(guān)察：為了解PS治療后是否有長(zhǎng)期不良反應(yīng)，必須進(jìn)行追蹤 隨訪(fǎng)，在迄今報(bào)道中隨訪(fǎng)期多為1-2年，僅少數(shù)隨訪(fǎng)5年，Courtney 等10總結(jié)1540例患兒 隨訪(fǎng)結(jié)果，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PS

16、長(zhǎng)期不良反應(yīng)。許多隨訪(fǎng)報(bào)告嚴(yán)密觀(guān)察兩組病例哮喘、皮膚過(guò)敏、食物過(guò)敏等過(guò)敏性疾病發(fā)生率，一些天然 PS治療隨訪(fǎng)報(bào)告還定期做皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)，測(cè)血清抗PS免疫復(fù)合物、抗PS抗體、特異性 免疫球蛋白、IgE、補(bǔ)體等指標(biāo)，隨訪(fǎng)6-24個(gè)月不等，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)顯著意義五、肺表面活性劑治療其它疾病多種嚴(yán)重的呼吸道疾病的產(chǎn)生和發(fā)展都與PS分泌不足或功能不良有關(guān)，為PS治療其 它呼吸道疾病提供了依據(jù)。急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）ARDS亦稱(chēng)成人型呼吸窘迫綜合癥。與NRDS不同，繼發(fā)于肺損傷，PS發(fā)生了質(zhì)和量 的變化，導(dǎo)致肺功能下降。由于肺II型細(xì)胞受損，PS合成及分泌減少；肺泡一毛細(xì)血管膜 的損傷，毛細(xì)血管

17、通透性改變及肺水腫的產(chǎn)生，滲到肺泡內(nèi)的纖維蛋白降解產(chǎn)物、纖維蛋白 原、球蛋白、白蛋白、氧自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化物和磷脂酶等加速了 PS的裂解。外源性PS 的加入可減輕或抵消抑制的影響。臨床報(bào)道應(yīng)用劑量50mg/kg200mg/kg，最高達(dá)300mg/kg， 最多用藥15次，最長(zhǎng)時(shí)間38天，取得一定效果。因需要量大，用藥次數(shù)多，時(shí)間長(zhǎng)，目前 尚未廣泛應(yīng)用，無(wú)大量的臨床資料。胎糞吸入綜合癥胎糞的化學(xué)刺激引起肺炎，直接損傷肺II型細(xì)胞，使PS生成減少；滲漏到肺泡的蛋白 抑制PS的活性；胎糞中的游離脂肪酸抑制PS也是重要原因。國(guó)外多中心對(duì)照結(jié)果證實(shí)， PS的早期應(yīng)用可縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，減少氣胸的

18、發(fā)生及膜肺的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)多中 心對(duì)照亦已開(kāi)始。嬰兒肺炎患肺炎時(shí)缺氧及炎癥對(duì)肺II型細(xì)胞造成損傷，從而影響了 PS的分泌；從肺毛細(xì)血管滲 出的蛋白質(zhì)對(duì)PS有抑制作用。肺炎時(shí)出現(xiàn)的一系列病理生理改變與PS功能不足有關(guān)。PS 應(yīng)用對(duì)重癥肺炎肺順應(yīng)性改善可能有效。阻塞性肺疾病毛細(xì)支氣管表面有PS覆蓋，可在低壓力時(shí)保持小氣道的穩(wěn)定，防止小氣道萎陷和氣體 滯留，幫助支氣管分泌物的清除和液體平衡，不讓液體阻塞氣道，從而保持氣道通暢。動(dòng)物試驗(yàn)及個(gè)別病例報(bào)告，霧化吸入PS對(duì)哮喘和慢性支氣管炎有治療作用。其應(yīng)用價(jià)值評(píng)定， 尚待進(jìn)一步的臨床研究。應(yīng)用指南肺表面活性物質(zhì)制劑根據(jù)PS蛋白不同分為三種。含有自然的PS蛋白S

19、P-B和SP-C，從?；蜇i的肺灌洗液或全肺提取。含有人工合成蛋白，包括合成多肽SP-B與卵磷脂組成的Sufaxin(KL-4)和含有基因重組SP-C 及磷脂的 venticute不含蛋白的制劑，如Exosurf，由磷脂，十六烷醇和四丁酚醛組成。肺表面活性物質(zhì)制劑肺表面活性物質(zhì)制劑應(yīng)用效果不同PS制劑治療效果有差異，主要與含有PS蛋白和磷脂成分有關(guān)。含有自然PS蛋白制劑的治療效果優(yōu)于不含PS蛋白的制劑。含有自然PS蛋白制劑經(jīng)過(guò)二十余年應(yīng)用，未見(jiàn)報(bào)告關(guān)于蛋白的免疫原性問(wèn)題和傳染疾病問(wèn) 題。含有人工合成蛋白制劑臨床應(yīng)用效果與自然PS蛋白制劑大致相同，但產(chǎn)量不受限制。歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南目

20、前，有確切的實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)證明PS治療新生兒RDS和與肺不成熟有關(guān)的疾病是 有效的。PS應(yīng)用減少了呼吸支持需要，減少了發(fā)生間質(zhì)性肺氣腫和氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。其他早產(chǎn)的并發(fā)癥例如壞死性小腸炎，顱內(nèi)出血，支氣管肺發(fā)育不良或慢性肺疾病和動(dòng)脈導(dǎo) 管未閉在應(yīng)用PS后沒(méi)有受影響。歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南對(duì)于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS):推薦用藥。自然或改良的自然PS治療是有效的。肺發(fā)育不全：允許給PS。胎糞吸入綜合征：允許給PS，病情嚴(yán)重時(shí)推薦用藥，可能需要大劑量和更多次數(shù)用藥。肺炎：允許給PS，病情嚴(yán)重時(shí)推薦用藥，給PS后效果不如新生兒RDS明顯。歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南關(guān)于子宮內(nèi)給藥需要

21、進(jìn)一步研究。對(duì)于存在RDS風(fēng)險(xiǎn)早產(chǎn)兒出生后10 15分鐘給予PS為預(yù)防用藥。對(duì)于孕齡小于3 0周的早產(chǎn)兒預(yù)防給藥比延遲給藥效果好。但也存在10-40%不必給藥的可 能。建議在產(chǎn)房中給予小于2 8周同時(shí)存在RDS風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒預(yù)防用藥。歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南小于28周的早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前未用或未全程應(yīng)用激素男性圍產(chǎn)期窒息出生時(shí)需要?dú)夤懿骞芷矢巩a(chǎn)雙胞胎或多胞胎母親糖尿病家族易感體質(zhì)建議存在3個(gè)或3個(gè)以上高危因素可用PS預(yù)防歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南晚期給藥又稱(chēng)“搶救”給藥：根據(jù)臨床，實(shí)驗(yàn)室和呼吸支持指征，盡可能早期給PS。早期給 藥比晚期給藥效果好。在給予PS治療同時(shí)應(yīng)用呼吸機(jī)或持續(xù)正壓

22、通氣(CPAP)。歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南推薦劑量：根據(jù)PS制劑和應(yīng)用指征不同，給藥劑量從50-300mg/kg。一般預(yù)防或早期給藥推薦應(yīng)用100 mg/kg，晚期搶救治療應(yīng)用200 mg/kg。歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南對(duì)于NRDS以外的急性呼吸道疾病如胎糞吸入綜合征，肺炎等因存在PS失活，需要較大劑 量和更多次數(shù)給藥。對(duì)于胎糞吸入綜合征，有人先應(yīng)用稀釋的PS液清洗胎糞等抑制物，然后給予PS。歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南給藥次數(shù)：首次給藥后應(yīng)根據(jù)給藥后反應(yīng)，NRDS病程，病情，特點(diǎn)和并發(fā)癥情況決定是 否再次給藥。不超過(guò)2-3次給藥是需要的。更多次給藥沒(méi)有顯示有更好效果。存在

23、并發(fā)癥如PDA,氣胸和間質(zhì)性氣腫應(yīng)除外或治療后再給藥。歐洲2 0 0 1年P(guān)S應(yīng)用指南沒(méi)有科學(xué)依據(jù)證明最好的間隔給藥時(shí)間，對(duì)于NRDS傳統(tǒng)間隔12小時(shí)，如果真正需要，推 薦間隔4-6小時(shí)。強(qiáng)調(diào)在有必要設(shè)備和有資質(zhì)和經(jīng)過(guò)很好訓(xùn)練過(guò)的ICU醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)院應(yīng)用PS。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議(2005年)加拿大兒科協(xié)會(huì)提供資料來(lái)源 Cochrane Collaboration 和 Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness(DARE).MEDLINE （1986-2003）加拿大新生兒PS應(yīng)用建議證據(jù)水平1a隨機(jī)控制臨床實(shí)驗(yàn)（RCT）的系統(tǒng)回顧1

24、b單獨(dú)隨機(jī)控制臨床實(shí)驗(yàn)2a Cohort研究的系統(tǒng)回顧2b單獨(dú)Cohort研究（隨訪(fǎng)率小于80%）3a個(gè)例控制研究的系統(tǒng)回顧3b單獨(dú)個(gè)例控制研究4個(gè)例-系列研究5沒(méi)有明確標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的專(zhuān)家意見(jiàn)加拿大新生兒PS應(yīng)用建議推薦級(jí)別A符合1級(jí)水平研究B符合2級(jí)或3級(jí)水平研究C4級(jí)水平研究D5級(jí)水平證據(jù)或不符合或沒(méi)有結(jié)論的任何水平的研究加拿大新生兒PS應(yīng)用建議根據(jù)指南，無(wú)論產(chǎn)后患兒是否能得到PS治療，小于34周存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦產(chǎn)前應(yīng)給與激 素治療。（A級(jí)）大的cohort研究提示PS和激素聯(lián)合治療比只用PS治療更有效。RCTs證實(shí)產(chǎn)前激素治療減少了患兒不良轉(zhuǎn)歸，減少了 RDS，增加了不需呼吸支持的存活率 和

25、明顯減少了顱內(nèi)出血。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管的RDS患兒應(yīng)得到外源性PS治療。（A級(jí)）無(wú)論預(yù)防還是搶救的自然PS治療均減少了 RDS患兒缺氧，肺氣漏（包括氣胸和間質(zhì)性肺 氣腫）和應(yīng)用呼吸機(jī)時(shí)間；增加了存活率（沒(méi)有合并BPD或慢性肺疾?。s短了住院時(shí) 間，節(jié)省了費(fèi)用，沒(méi)有增加神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面疾病。（Ia）加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管的MAS患兒應(yīng)得到外源性PS治療。（A級(jí)）外源性PS能對(duì)抗白蛋白，胎糞，血液等對(duì)PS活性的抑制，兩次大的RCTs顯示PS治療效 果。一次是MAS患兒在吸入100%氧時(shí)氧合指數(shù)大于15,另一次是吸50%氧時(shí)動(dòng)脈/肺泡氧 分壓小于0.22給予PS，死亡率和氣

26、胸治療組和對(duì)照組無(wú)差別，但是治療組明顯減少了 ECMO治療例數(shù)。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議重癥肺炎新生兒當(dāng)氧合指數(shù)大于15時(shí)應(yīng)得到外源性PS治療。（C級(jí)）對(duì)于重癥肺炎新生兒應(yīng)用PS治療尚未進(jìn)行充分的研究。Lotze的RCT顯示了合并膿毒癥 的急性呼吸衰竭新生兒應(yīng)用PS治療減少了 40%需要ECMO治療例數(shù)。也有一些個(gè)例系列 研究顯示PS治療的益處。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管新生兒因肺出血導(dǎo)致病情惡化時(shí)應(yīng)得到PS治療，它是臨床治療的一部分。（C級(jí)） Raju的研究顯示PS應(yīng)用增加了肺出血的發(fā)生率。但是因?yàn)檠t蛋白和纖維蛋白原等其它血 液成分對(duì)PS有抑制作用，PS已經(jīng)用于肺出血以對(duì)抗這種抑制。

27、胎齡很小的早產(chǎn)兒肺出血 發(fā)生率高達(dá)28%。有一個(gè)回顧性的Cohort研究顯示PS明顯改善了肺出血患兒的氧合。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議自然的PS優(yōu)于任何人工合成的PS（A級(jí)，指文章發(fā)表時(shí)）和人工合成的PS相比，自然PS減少了病死率，降低了用氧需求和呼吸機(jī)時(shí)間和氣漏的發(fā) 生。（level 1a）以上人工合成PS不含有PS蛋白，新一代包括合成多肽SP-B與卵磷脂組成的Sufaxin（KL-4） 和含有基因重組SP-C及磷脂的Venticute等，已應(yīng)用于臨床，效果與自然PS相當(dāng)，需要進(jìn) 一步RCTs證實(shí)。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議存在明顯RDS風(fēng)險(xiǎn)的患兒在氣管插管后幾分鐘內(nèi)，情況穩(wěn)定下盡早給予自然PS預(yù)防治療。（A級(jí)）目前還沒(méi)有前瞻性的RCT來(lái)評(píng)價(jià)合成PS預(yù)防治療的效果。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議所有的PS替代治療都是從氣管內(nèi)滴入的。僅有一個(gè)小的臨床試驗(yàn)比較了緩慢滴入和一下子 推入PS的作用，治療效果沒(méi)有差別。目前沒(méi)有證據(jù)支持應(yīng)用PS治療時(shí)使患兒采取不同的體位。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議不同臨床實(shí)驗(yàn)中，單次劑量從25-200mg磷脂/kg。固爾