藥物化學(xué)十性激素和腎上腺皮質(zhì)激素

1、藥物化學(xué)十性激素和腎上腺皮質(zhì)激素第一節(jié) 概述甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素。甾體激素，是在研究哺乳動物內(nèi)分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，具有重要的醫(yī)藥價值。 -在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、對機(jī)體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。 發(fā)展歷程30年代，起步階段，從腺體中獲得雌酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睪酮（1935年）、皮質(zhì)酮（1939年）等純品。 之后闡明了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。40至50年代，研究高潮。結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)和分類 5 系 5 系反式-反型-反式-反型-反式順式-反型-反式-反型-反式5 -系構(gòu)象式5 -系構(gòu)象式甾類藥物的基本母核甾體藥物的分類雄性激素雌性激素孕

2、激素性激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮甾類藥物的命名 孕甾-4-烯-3，20-二酮17-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯 19-去甲基-17-羥基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 17，21-二羥基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯 雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇第二節(jié) 雄性激素及蛋白同化激素（Androgens and Anabolic Agents）概述 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 -雄性副性征。 -促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。內(nèi)源性雄激素是由膽固醇作起始物在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成。1889年，服用睪

3、丸提取物后精力充沛，工作效率提高。1935年，David從公牛睪丸中分離得到睪酮，1噸公牛睪丸只得到270mg睪酮。 睪酮睪酮口服易吸收，但在肝臟迅速被滅活，所以口服實(shí)際無效。怎樣改進(jìn)？睪酮的結(jié)構(gòu)修飾一、酯化 1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，長效二、 17-烴基的引入結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17 -羥基的性質(zhì) 仲醇 叔醇蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。 睪酮曾作為同化激素用于臨床，但有很強(qiáng)的雄激素活性，不是理想的同化激素。蛋白同化激素1、2-取代甲基睪酮類 羥甲

4、烯龍同化活性：3倍雄激素活性：1/2 司坦唑醇同化活性：30倍2、19-去甲基睪丸素類苯丙酸諾龍肌注同化激素諾乙雄龍 乙烯雌醇雄激素拮抗劑（目的：降低體內(nèi)雄性激素的水平）1、抗雄激素（與DHT競爭雄激素受體）環(huán)丙孕酮奧生多龍2、雄激素生物合成抑制劑（ 5-還原酶抑制劑）通過對酶的抑制，降低或阻斷DHT的來源二氫睪丸素美曲孕酮 非那雄胺 雄性激素的構(gòu)效關(guān)系5-雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類骨架是必須的。17-羥基對雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-OH的引入能增強(qiáng)雄激素活性。2位引入羥亞甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性與雄激素活性的比值。第三節(jié) 雌性

5、激素（Estrogens）雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100：10：3。16羥化酶16羥化酶 雌二醇口服無效。原因是被腸道的微生物降解，雖然在腸道被迅速吸收一部分，但在肝臟很快被代謝。結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，1081010mol/L濃度下就有生理作用化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇 炔雌醚長效口服雌激素己烯雌酚（反式）

6、非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一剛性甾體母核二端的富電子基團(tuán)（-OH，2等）之間的距離應(yīng)在0.855nm，而分子寬度應(yīng)為0.388nm。雌激素拮抗劑（目的：糾正生育過程和治療腫瘤等）阻抗型雌激素：與靶組織的雌激素受體相互作用，如雌三醇，由于從受體解離太快，因而不能產(chǎn)生強(qiáng)的雌激素作用。具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素芳香化酶抑制劑 氯米芬 ：治療不孕癥 他莫昔芬：治療乳腺癌雷洛昔芬 三苯乙烯抗雌激素與雌激素受體呈現(xiàn)強(qiáng)且持久的結(jié)合，產(chǎn)生抗雌激素-受體復(fù)合物。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一些藥物能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低循環(huán)中膽固醇水平。雷洛昔芬

7、：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受體，激動骨雌激素受體，用于治療骨質(zhì)疏松癥。 雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制劑雌酮雌二醇芳香化酶抑制劑雄烯二酮衍生物三唑衍生物來曲唑雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基， 17-羥基是必須的，且保持一定距離甾類母核不是必須的第四節(jié) 孕激素及甾類避孕藥（Progestins and Steroitic Affecting Fertility） 天然來源的孕激素是由黃體合成和分泌。 黃體酮、孕酮孕激素和雌激素共同維持女性生殖周期和女性生理特征。目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕藥。也用在雌激素替補(bǔ)治療中，減少副作用。黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所

8、以只能用油劑注射。如何解決？孕激素結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系（一）黃體酮的衍生物無孕激素活性1、C17 -OH酯化（長效）17-乙酰氧基黃體酮 己酸羥孕酮 （有一定口服活性） （臨床用注射給藥，長效）2、C 6 取代（代謝障礙化，可以口服）醋酸甲羥孕酮 醋酸氯地孕酮醋酸甲地孕酮（二）17-孕甾化合物妊娠素為了尋找口服雄激素，在睪酮的17位引入乙炔基，所得化合物呈現(xiàn)孕激素活性，是一個有效的口服孕激素。1944年，發(fā)現(xiàn)黃體酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相當(dāng)或高于黃體酮?；钚裕?倍炔諾酮的活性是黃體酮的75倍，被用于治療孕激素紊亂，與雌激素合用成為重要的口服避孕藥。炔諾酮炔諾孕酮活性是炔諾酮的510

9、倍。最早實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾類激素。抗孕激素：與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物。米非司酮（Ru-486）20世紀(jì)80年代由法國羅氏公司（Roussel-Uclaf）開發(fā)(米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產(chǎn)率)避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于婦女臨床上長期使用，安全、有效第五節(jié) 腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticoids） 概況和發(fā)展腎上腺皮質(zhì)所分泌。1855年發(fā)現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)的生理學(xué)重要性。激素分泌減少：虛弱、低血壓、精神壓抑。激素分泌過多：柯興氏病。1927腎上腺提取物主要天然腎上腺皮質(zhì)激素

10、及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氫化可的松可的松皮質(zhì)酮去氫皮質(zhì)酮去氧皮質(zhì)酮17-OH-去氧皮質(zhì)酮醛固酮鹽皮質(zhì)激素：留鈉排鉀作用，影響體內(nèi)鹽水 平衡。糖皮質(zhì)激素：調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，有抗炎活性。治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，自身免疫性疾病，變態(tài)反應(yīng)性疾病。 氫化可的松可的松(11)-11,17,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮糖皮質(zhì)激素 化學(xué)結(jié)構(gòu)改造 提高藥物的選擇性，加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用，減少和消除鹽皮質(zhì)激素作用副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫，引起一些并發(fā)癥，產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥等。酯化：前藥氫化可的松醋酸酯氫化可的松琥珀酸鈉地塞米松磷酸鈉C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)

11、激素活性。氫化潑尼松潑尼松A 環(huán)（1位雙鍵引入）它們抗類風(fēng)濕和抗變態(tài)活性強(qiáng)于母體,而副作用較低。6 -甲基氫化潑尼松6 氟氫化潑尼松B 環(huán)（6位取代有效，增強(qiáng)抗炎活性）9 -氟氫化可的松B 環(huán)（9位F代）C環(huán)C11-OH是必須的，C11也可以是羰基醋酸曲安奈德醋酸膚輕松D環(huán)1、C16 羥基化地塞米松 倍他米松D環(huán)2、C16 甲基的引入為了穩(wěn)定17-酮醇側(cè)鏈第六節(jié) 甾類藥物的合成甾類藥物的獲得： 動物臟器提取法-已成為歷史 全合成法-僅限于個別化合物 常用方法： -仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過17步反應(yīng)得到 -以植物皂甙為原料的半合成法 -全合成法甾類藥物的合成醋酸孕甾雙烯醇酮和醋酸去氫表雄酮的合成雄性激素的合成雌激素合成黃體酮的合成氫化可