藥物制劑工作認(rèn)知專題一藥物劑型制劑與生產(chǎn)

1、藥物制劑工作認(rèn)知專題一藥物劑型制劑與生產(chǎn)2模塊一 藥物制劑工作的認(rèn)知藥物制劑技術(shù)3專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)專題二 藥物制劑的處方工作模塊一 藥物制劑工作的認(rèn)知4掌握劑型、制劑、物料、輔料、藥物傳遞系統(tǒng)等的含義。知道劑型的重要性和劑型的分類方法；知道藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理、衛(wèi)生管理和生產(chǎn)安全；知道藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的劃分。學(xué)會(huì)進(jìn)入潔凈室(區(qū))的更衣標(biāo)準(zhǔn)操作。培養(yǎng)良好的職業(yè)素養(yǎng)、道德素養(yǎng)及團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神，樹立藥品生產(chǎn)的質(zhì)量、衛(wèi)生和安全意識(shí)。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)教學(xué)目標(biāo)5一、藥物劑型和制劑藥物劑型（dosage form），簡(jiǎn)稱劑型，如片劑、注射劑、溶液劑等。藥物根據(jù)使用的目的和藥物的性質(zhì)不同，可

2、制備與人體給藥途徑相適應(yīng)的不同劑型。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)適合于疾病的診斷、治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式如茶堿可制成片劑、膠囊劑，供口服給藥；制成栓劑，用于直腸給藥；制成注射劑，可用于注射給藥6藥物制劑,簡(jiǎn)稱制劑。制劑的研究過程也稱為制劑。有時(shí)也用于總稱，如醫(yī)院制劑、滅菌制劑。成藥一、藥物劑型和制劑專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)按療效確切、應(yīng)用廣泛的處方，將原料藥物加工制成一定劑型和規(guī)格的藥劑，并在其包裝標(biāo)簽上及其說明書中詳細(xì)注明，包括：批準(zhǔn)文號(hào)、品名、規(guī)格、成分、含量、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌癥、注意事項(xiàng)等。根據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)或其他適當(dāng)處方，將具體原料藥物按某種劑型制成具有一定規(guī)格的藥

3、劑，如阿司匹林片等7一、藥物劑型和制劑（一）藥物劑型的重要性1.適應(yīng)臨床需要，便于使用、貯存、保管2.劑型影響藥效 劑型可改變藥物作用的性質(zhì)。 劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度。溶出度、釋放度。 改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用。 某些劑型具有靶向作用。 劑型直接影響藥效。生物利用度、生物等效性。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)8一、藥物劑型和制劑專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（二）藥物劑型的分類9一、藥物劑型和制劑（二）藥物劑型的分類經(jīng)胃腸道給藥劑型非經(jīng)胃腸道給藥劑型 溶液型 膠體溶液型 乳劑型 混懸型氣體分散型 微粒分散型固體分散型 浸出制劑無菌制劑按分散系統(tǒng)按形態(tài)按制法液體劑型氣體劑型固體劑型 半固體

4、劑型按給藥途徑專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)10一、藥物劑型和制劑（三）藥物傳遞系統(tǒng)緩釋制劑、控釋制劑、透皮藥物傳遞系統(tǒng)、粘膜給藥系統(tǒng)、脈沖給藥系統(tǒng)、擇時(shí)給藥系統(tǒng)以及以脂質(zhì)體、微囊、微球、微乳、納米囊、納米球等靶向制劑，提高藥物的治療效果，減少毒副作用，提高患者的順應(yīng)性（compliance）。 專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)各種治療藥物的不同給藥形式，60年代以前的藥劑學(xué)中稱為劑型。隨著科學(xué)的進(jìn)步，劑型的發(fā)展已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越其原有的內(nèi)涵，需要用藥物傳輸系統(tǒng)加以表述。11第一代：傳統(tǒng)片劑、膠囊、注射劑等，約1960年前。第二代：緩釋制劑、腸溶制劑等，以控制釋放速度為目的的第一代DDS。第三代：控釋制劑、

5、利用單克隆抗體、脂質(zhì)體、微球等藥物載體制備的靶向給藥制劑，為第二代DDS。第四代：由體內(nèi)反饋情報(bào)靶向于細(xì)胞水平的給藥系統(tǒng)，為第三代DDS。 現(xiàn)代制劑四個(gè)時(shí)代專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)發(fā)展方向： 群體化給藥 、個(gè)體化給藥12 The progress of dosage forms1800s extract, tincture ,dispensing 1800s 1900s conventional 1900s1960s CR, SR, MR 1960s 1980s Targeting, 1980s Transdermal, Inhaler2000s 2000sAssembling,Nano-

6、,Bio-13藥劑學(xué)：研究藥物制劑的基本理理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制與合理應(yīng)用等內(nèi)容的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。制劑學(xué)：研究制劑的生產(chǎn)工藝和理論的科學(xué)。方劑：按醫(yī)師處方專為某一病人配制的或?yàn)橹委熌撤N疾病的，并明確指出用法和用量。調(diào)劑學(xué)：研究方劑調(diào)配、理論、應(yīng)用的有關(guān)技術(shù)和理論的科學(xué)。一、藥物劑型和制劑專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)藥劑學(xué)分支學(xué)科 14藥劑學(xué)分支學(xué)科 物理藥劑學(xué)(理論藥劑學(xué))：以物理化學(xué)原理揭示藥物與制劑的共性，指導(dǎo)藥劑實(shí)踐。如化學(xué)動(dòng)力學(xué)、微粉學(xué)。生物藥劑學(xué)：藥物、劑型和生理因素與藥效間關(guān)系的科學(xué)。 藥物動(dòng)力學(xué)：藥物吸收、分布、代謝與排泄的經(jīng)時(shí)過程，體內(nèi)藥物存在位置、數(shù)量(或濃度

7、)變化與時(shí)間的關(guān)系。工業(yè)藥劑學(xué)：使藥物通過劑型的大量生產(chǎn)，提供理想療效，副作用和毒性小、成本低廉和服用方便的藥劑。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)15一、藥物劑型和制劑1安全性2有效性 3可控性和均一性4穩(wěn)定性5順應(yīng)性（四）藥物制劑的基本要求制劑設(shè)計(jì)、生產(chǎn)時(shí)還應(yīng)考慮降低成本，簡(jiǎn)化制備工藝。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)理想制劑：高效、速效、長(zhǎng)效，定時(shí)、定位、定量。16現(xiàn)代制劑的發(fā)展 1843年：模印片 1847年：硬膠囊劑 德國藥師莫爾的第一本藥劑學(xué)教科書藥劑工藝學(xué)1876年：發(fā)明壓片機(jī) - 機(jī)械化生產(chǎn) 1886年：發(fā)明安瓿 - 注射劑 1947年：緩釋制劑 1970年：緩釋靶向制劑專題一 藥物劑型

8、、制劑與生產(chǎn)17除包裝材料之外，藥品生產(chǎn)中使用的任何物料稱為原輔料，包括原料藥和輔料。原料：藥品生產(chǎn)過程中除輔料外所使用的所有投入物，但不包括包裝材料。包裝材料：直接接觸藥品的包裝材料和外包裝材料、標(biāo)簽和使用說明書等。一、藥物劑型和制劑專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（五）藥物制劑的包裝18藥品包裝保證容器內(nèi)藥物不穿透、不泄漏，阻隔外界空氣、光、水分、熱、異物與微生物等與藥物接觸；防止運(yùn)輸、貯存過程中，免受各種外力的震動(dòng)、沖擊和擠壓。在藥品有效期內(nèi)保護(hù)藥品質(zhì)量，方便醫(yī)療使用，幫助醫(yī)師和病人科學(xué)而安全地用藥，發(fā)揮商品宣傳作用。正常儲(chǔ)運(yùn)條件下，保證合格的藥品在有效期內(nèi)不變質(zhì)。無包裝標(biāo)準(zhǔn)的藥品不得出廠或

9、經(jīng)營（軍隊(duì)特需藥品除外）。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（五）藥物制劑的包裝無菌生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品的無菌灌裝，以及最終滅菌產(chǎn)品的灌裝通常均不視為包裝。待包裝產(chǎn)品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等19內(nèi)包裝：直接與藥品接觸的包裝(如安瓿、注射劑瓶、片劑或膠囊劑泡罩包裝鋁箔等)。外包裝：內(nèi)包裝以外的包裝，按由里向外分為中包裝和大包裝。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（五）藥物制劑的包裝內(nèi)包裝材料、容器(藥包材)的更改，應(yīng)根據(jù)所選用藥包材的材質(zhì)做穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察藥包材與藥品的相容性。外包裝應(yīng)根據(jù)藥品的特性選用不易破損、防潮、防凍、防蟲鼠的包裝，以保證藥品在運(yùn)輸、貯藏過程中的質(zhì)量。201.藥品包裝必須

10、符合國家標(biāo)準(zhǔn)、專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，適合藥品質(zhì)量的要求。凡直接接觸藥品的包裝材料、容器必須無毒，與藥品不發(fā)生化學(xué)作用，不發(fā)生組分脫落或遷移到藥品當(dāng)中，保證和方便患者安全用藥。除抗生素原料藥用的周轉(zhuǎn)包裝容器外，直接接觸藥品的包裝材料容器均不準(zhǔn)重復(fù)使用。包裝上必須注明藥品名稱、產(chǎn)地、出廠日期，并附有質(zhì)量合格證。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（五）藥物制劑的包裝藥品包裝材料：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料，不包括發(fā)運(yùn)用的外包裝材料。藥品包裝的基本要求：212. 每個(gè)最小銷售的單元包裝、標(biāo)簽必須印有標(biāo)簽和附有說明書。標(biāo)簽和說明書上必須注明藥品的通用名稱、成份、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、批號(hào)、生產(chǎn)日期、

11、有效期、主治功能、用法用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。3.藥品包裝、標(biāo)簽必須按照SFDA規(guī)定要求印刷，其文字和圖案不得加入任何未經(jīng)審批同意的內(nèi)容。藥品包裝、標(biāo)簽內(nèi)容不得超出SFDA批準(zhǔn)的藥品說明書所限定的內(nèi)容。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（五）藥物制劑的包裝藥品包裝的基本要求：224.麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品等特殊管理的藥品，外用藥品、非處方藥品在其大包裝、中包裝、最小銷售單元和標(biāo)簽上必須印有符合規(guī)定的標(biāo)志，對(duì)儲(chǔ)存有特殊要求的藥品，必須在包裝、標(biāo)簽上的醒目位置明顯標(biāo)注。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（五）藥物制劑的包裝藥品包裝的基本要求：235.包裝廠房應(yīng)適合所包藥品的包裝

12、操作要求，流程布置必須防止藥品的混雜和污染。6.藥品生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)新藥鑒定和新產(chǎn)品報(bào)批前，必須向所在省、市、自治區(qū)醫(yī)藥管理部門報(bào)送所采用的包裝材料容器裝藥的穩(wěn)定性、滲漏性、透氣性、遷移性以及與包裝材料、容器之間的配合試驗(yàn)數(shù)據(jù)和測(cè)試方法的報(bào)告，并附包裝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)批準(zhǔn)后才能申報(bào)鑒定。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（五）藥物制劑的包裝藥品包裝的基本要求：凡有藥品直接暴露在空氣中的包裝區(qū)域，必須達(dá)到GMP規(guī)定的潔凈度要求。24基本理論 制劑組方、工藝、質(zhì)量控制、合理應(yīng)用等。新劑型 速溶片；緩釋、控釋和靶向制劑等。新技術(shù) 微囊、固體分散、包合、脂質(zhì)體等。新輔料 對(duì)新劑型與新技術(shù)的發(fā)展起著關(guān)鍵作用。中藥新

13、劑型 從傳統(tǒng)劑型邁進(jìn)現(xiàn)代劑型。制劑設(shè)備 封閉、高效、多功能、連續(xù)化和自動(dòng)化。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)藥物制劑技術(shù)運(yùn)用藥劑學(xué)理論，指導(dǎo)藥物制劑的處方與工藝設(shè)計(jì)、制備與生產(chǎn)和質(zhì)量控制等的綜合性應(yīng)用技術(shù)制劑技術(shù)、輔料、制劑設(shè)備是制備優(yōu)質(zhì)制劑的三大支柱25二、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理一般制劑生產(chǎn)的工作過程：接受生產(chǎn)指令，確定制劑生產(chǎn)任務(wù)制定生產(chǎn)方案（處方工藝制法）實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量檢查包裝、貯存專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)26現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)原料、輔料品種多，消耗大；機(jī)械化生產(chǎn)方式，較復(fù)雜的技術(shù)裝備；藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；生產(chǎn)管理法制化。藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理專題一 藥物劑型、制劑與生

14、產(chǎn)27二、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理（一）藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（三）藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生管理專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)國家通過藥品標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，以保證公眾用藥的安全性和有效性。28二、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理（一）藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)國家為保證藥品質(zhì)量可控、確保人民用藥安全有效而依法制定的藥品法典藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和管理都必須嚴(yán)格遵守的法定依據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的核心，是開展國際交流與合作的重要內(nèi)容。藥典(pharmacopoeia)專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)國家記載藥品規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)的法典。由國家組織的藥典委員會(huì)編寫，并由政府頒布實(shí)施，具有法律的約束力。29（一

15、）藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)藥典(pharmacopoeia)收載藥效確切、副作用小、質(zhì)量較穩(wěn)定的常用藥物及其制劑規(guī)定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制備要求、鑒別、雜質(zhì)檢查與含量測(cè)定等，作為藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)與使用的依據(jù)。一定程度上反映國家藥品生產(chǎn)、醫(yī)療和科學(xué)技術(shù)的水平302010年版中國藥典主要特點(diǎn)一部，將色譜指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用到藥品標(biāo)準(zhǔn)中，以反映中藥內(nèi)在質(zhì)量的整體變化情況，保證質(zhì)量的穩(wěn)定均一。二部，采用了離子色譜法和毛細(xì)管電泳法；紅外光譜在原料藥和制劑鑒別中的應(yīng)用擴(kuò)大；總有機(jī)碳測(cè)定法和電導(dǎo)率測(cè)定法用于純化水、注射用水等標(biāo)準(zhǔn)中等。三部，逐步采用體外方法替代動(dòng)物試驗(yàn)用于生物制品活性/效價(jià)測(cè)定，采

16、用靈敏度更高的病毒滅活驗(yàn)證方法等。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)新中國編制的第九版藥典，收載品種4600余種，新增1300余種。 31新修本草又稱唐本草 唐顯慶4年(公元659年)頒布，世界上最早的一部全國性藥典。 太平惠民和劑局方 我國第一部官方頒布的成方規(guī)范。1953年，我國第一部 中華人民共和國藥典，簡(jiǎn)稱中國藥典，收載各類藥品531種。美國藥典USP、英國藥典BP、日本藥局方JP、歐洲藥典EP、國際藥典PhInt，WHO編纂。藥典外標(biāo)準(zhǔn)國家藥監(jiān)局藥品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)院制劑規(guī)范等。藥典附屬出版物藥品IR集專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)32（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理檢查對(duì)象：人、生產(chǎn)環(huán)境和藥品生產(chǎn)的全過程。

17、專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)GMP管理的軟件，關(guān)鍵管理對(duì)象GMP管理的硬件，必要條件GMP認(rèn)證目的：使人為產(chǎn)生的錯(cuò)誤減小到最低；防止對(duì)醫(yī)藥品的污染和低質(zhì)量醫(yī)藥品的產(chǎn)生；保證產(chǎn)品高質(zhì)量的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，使產(chǎn)品符合所期望的質(zhì)量要求與標(biāo)準(zhǔn)，保證公眾用藥的安全有效。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacture practice，GMP） 33二、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)過程涉及從原料進(jìn)廠到成品制造、出廠等許多環(huán)節(jié)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量的不合格。生產(chǎn)過程管理：生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件管理生產(chǎn)過程技術(shù)管理和批號(hào)管理。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法

18、和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）必須按GMP要求執(zhí)行34（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理（1）生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件管理生產(chǎn)工藝規(guī)程為各部門提供必須共同遵守的技術(shù)準(zhǔn)則，確保每批藥品盡可能與原設(shè)計(jì)一致，且在有效期內(nèi)保持規(guī)定的質(zhì)量。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個(gè)或一套文件。內(nèi)容：品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操作要求，中間產(chǎn)品，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及儲(chǔ)存注意事項(xiàng)，理論收得率、收得率和實(shí)際收得率的計(jì)算方法、成品容器，包裝材料要求等。35（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理崗位操作法：對(duì)各具體生產(chǎn)操作崗位的生產(chǎn)操作、技術(shù)、質(zhì)量等方面所作的進(jìn)一步

19、詳細(xì)要求。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）：經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)生產(chǎn)操作法，重點(diǎn)操作復(fù)核、復(fù)查，半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制規(guī)定，安全防火和勞動(dòng)保護(hù)，異常情況處理和報(bào)告，設(shè)備使用、維修情況，技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算，工藝衛(wèi)生等對(duì)某一項(xiàng)具體操作的書面指令，組成崗位操作法的基礎(chǔ)單元，主要是操作方法及程序。（1）生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件管理生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件不得隨意更改，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。36（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)SOP的格式示例部門：題目：共 頁第 頁文件編碼：新訂：替代：起草：審查部門：QA審閱：批準(zhǔn)：執(zhí)行日期：變更記載：修記號(hào)： 批準(zhǔn)日期： 執(zhí)行日期：變更

20、內(nèi)容及目的：以下分別為：1.目的。2.范圍； 3.責(zé)任。4.程序。37制劑崗位職責(zé)（以壓片崗位為例）1.執(zhí)行壓片崗位操作法、壓片設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、壓片設(shè)備的清潔保養(yǎng)操作規(guī)程、場(chǎng)地清潔操作規(guī)程等。2.負(fù)責(zé)壓片所用設(shè)備的安全使用及日常保養(yǎng)。3.按生產(chǎn)指令生產(chǎn)，核對(duì)壓片所有物料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、形狀等，確保不發(fā)生混藥、錯(cuò)藥等。4.認(rèn)真檢查壓片機(jī)是否清潔干凈，清場(chǎng)狀態(tài)是否符合規(guī)定。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)38制劑崗位職責(zé)（以壓片崗位為例）5.壓片過程中不得擅自離崗，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行排除并上報(bào)。6.認(rèn)真如實(shí)填好各生產(chǎn)記錄，做到字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整、不得任意涂改和撕毀。7.工作結(jié)束或更換品種

21、時(shí)應(yīng)及時(shí)做好清場(chǎng)工作，認(rèn)真填寫相應(yīng)記錄。8.做到生產(chǎn)崗位各種標(biāo)識(shí)準(zhǔn)確、清晰明了，及時(shí)準(zhǔn)備填寫各生產(chǎn)記錄。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)39（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理（2）藥品生產(chǎn)過程的技術(shù)管理 專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)準(zhǔn)備階段：生產(chǎn)指令下達(dá)、領(lǐng)料、存放及記錄，操作階段：操作前生產(chǎn)場(chǎng)地、儀器、設(shè)備準(zhǔn)備和物料準(zhǔn)備，生產(chǎn)操作和結(jié)束：技術(shù)管理、中間站管理、待包裝中間品管理、包裝后產(chǎn)品與不合格產(chǎn)品管理、物料平衡、生產(chǎn)記錄管理。物料平衡（Reconciliation）：產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差范圍。40（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理專題

22、一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)為了保證工序處于受控狀態(tài)，在一定的時(shí)間和一定的條件下，在產(chǎn)品制造過程中需重點(diǎn)控制的質(zhì)量特性、關(guān)鍵部位或薄弱環(huán)節(jié)將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同樣的常規(guī)生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過程。質(zhì)量控制點(diǎn)返工41（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理（3）批和批號(hào)的管理 專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品 用于識(shí)別一個(gè)特定批次的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合 每批藥品均應(yīng)編制唯一的生產(chǎn)批號(hào)。除另有法定規(guī)定外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝

23、（封）前經(jīng)最后混合的操作日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。 42（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理物料經(jīng)嚴(yán)格檢驗(yàn)達(dá)到規(guī)定制藥標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)培訓(xùn)符合上崗標(biāo)準(zhǔn)的人員，嚴(yán)格按生產(chǎn)部門下達(dá)生產(chǎn)指令和SOP進(jìn)行生產(chǎn)操作，如實(shí)記錄操作過程及數(shù)據(jù)。各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束，轉(zhuǎn)換品種、規(guī)格或換批號(hào)前，應(yīng)徹底清場(chǎng)。依法環(huán)境保護(hù)。專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)車間常用狀態(tài)標(biāo)志：1.生產(chǎn)藍(lán)色2.清場(chǎng)合格證藍(lán)色3.繼續(xù)清場(chǎng)紅色4.被控制黃藥（物料）5.合格藍(lán)色（物料）6.不合格紅色（物料）7.取樣證白色 8.銷毀紅色43專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)GLP（Good Laboratory Practice），藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，亦

24、稱臨床前研究。在實(shí)驗(yàn)室條件下，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行非臨床（非人體）的各種毒性實(shí)驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)以及與藥品安全性的評(píng)價(jià)有關(guān)的其他毒性試驗(yàn)。GCP（Good Clinical Practice），藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用及不良反應(yīng)等。GLP、GCPGSP、GAP、GPP？44二、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理（三）藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生管理2.藥品的微生物限度檢查1. 藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生管理專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)45專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)2006年7月27日，青海省發(fā)現(xiàn)患者在使用華源生物藥業(yè)公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸

25、酯葡萄糖注射液(欣弗) 后，出現(xiàn)了胸悶、寒戰(zhàn)、腹痛、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。廣西、浙江、黑龍江、山東等地也有報(bào)告。SFDA調(diào)查結(jié)果：華源公司在生產(chǎn)過程中生產(chǎn)記錄不完整，未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果?！靶栏ナ录睂?dǎo)致11人死亡，上百人病危。欣弗事件【案例】46專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生、廠房環(huán)境衛(wèi)生和倉儲(chǔ)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生等 工藝衛(wèi)生包括物料衛(wèi)生、生產(chǎn)過程衛(wèi)生和設(shè)備衛(wèi)生 人員衛(wèi)生人是藥品生產(chǎn)中最大的污染源和最主要的傳播媒介 1. 藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生管理（三）藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生管理“衛(wèi)生”在GMP中是指生產(chǎn)過程中使用的物料、產(chǎn)品和過程保持潔凈。生產(chǎn)衛(wèi)生

26、監(jiān)督應(yīng)包括微生物檢測(cè)，以及可能影響生產(chǎn)工藝的各種因素的監(jiān)測(cè)。47專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)微生物限度檢查是用于判斷非規(guī)定滅菌制劑及原料、輔料是否符合藥典的規(guī)定，也可用于指導(dǎo)制劑、原料、輔料的微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，及指導(dǎo)生產(chǎn)過程中間產(chǎn)品微生物質(zhì)量的監(jiān)控。（三）藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生管理2.藥品的微生物限度檢查檢查項(xiàng)目包括細(xì)菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)及控制菌檢查。48專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)2010年版中國藥典藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)制劑限度標(biāo)準(zhǔn)口服給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g 不得過1000cfu。每1ml 不得過100cfu霉菌和酵母菌數(shù)每1g 或1ml 不得過100cfu大腸埃希菌每1g 或1ml 不得檢出局部

27、給藥制劑眼部給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g 或1ml 不得過10cfu霉菌和酵母菌數(shù)每1g 或1ml 不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌每1g或1ml不得檢出耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g、1ml 或10cm2 不得過100cfu霉菌和酵母菌數(shù)每1g、1ml 或10cm2 不得過10cfu金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、1ml 或10cm2 不得檢出大腸埃希菌鼻及呼吸道給藥的制劑，每1g、1ml 或10cm2不得檢出陰道、尿道給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g、1ml 或10cm2 不得過100cfu霉菌和酵母菌數(shù)每1g、1ml 或10cm2 應(yīng)小于10cfu金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白

28、色念珠菌每1g、1ml或10cm2不得檢出直腸給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g 不得過1000 個(gè)。每1ml 不得過100cfu霉菌和酵母菌數(shù)每1g 或1ml 不得過100cfu金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g 或1ml 不得檢出其他局部給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g、1ml 或10cm2 不得過100cfu霉菌和酵母菌數(shù)每1g、1ml 或10cm2 不得過100cfu金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、1ml 或10cm2不得檢出49三、藥物制劑的生產(chǎn)安全在生產(chǎn)過程中機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)出現(xiàn)小故障時(shí)，有人會(huì)在不關(guān)機(jī)的狀況下去直接解決問題，而忽略自身的安全。某片劑生產(chǎn)車間，一操作工在制粒機(jī)運(yùn)行中將手指伸入機(jī)內(nèi)，四指被絞碎。案

29、例1專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)50三、藥物制劑的生產(chǎn)安全某制粒車間在中藥乙醇制粒后，放入烘房烘干，因排放不暢，烘房?jī)?nèi)乙醇味很重，于是一工人去斷電，電火花引爆乙醇，斷電工人嚴(yán)重?zé)齻?，醫(yī)治無效死亡，另兩人不同程度燒傷。該工人在乙醇味很濃的情況下，開關(guān)電閘是違規(guī)操作。事后調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，該車間廢氣排放不暢，未安裝易燃易爆氣體報(bào)警器，烘箱、電路開關(guān)不符合防爆要求。案例2專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)51德國人帕布斯海恩認(rèn)為，任何嚴(yán)重事故都是有征兆的，每個(gè)事故征兆背后，還有300次左右的事故苗頭，以及上千個(gè)事故隱患。事故案件的發(fā)生看似偶然，其實(shí)是各種因素積累到一定程度的必然結(jié)果。“海恩法則”與“墨菲定律”專

30、題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)美國人墨菲認(rèn)為“只要存在發(fā)生事故的原因，事故就一定會(huì)發(fā)生”，而且“不管其可能性多么小，但總會(huì)發(fā)生，并造成最大可能的損失”。52四、藥品生產(chǎn)環(huán)境與條件專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（1）合理的劑型選擇、處方設(shè)計(jì)和工藝流程（2）合格的原輔料與包裝材料（3）優(yōu)越的生產(chǎn)環(huán)境與條件（4）嚴(yán)格的生產(chǎn)和質(zhì)量管理。優(yōu)質(zhì)藥品生產(chǎn)四要素53專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（一）藥品生產(chǎn)廠址選擇和工藝布局 廠房：對(duì)藥品質(zhì)量無有害因素，衛(wèi)生條件較好的區(qū)域?？偲矫娌贾茫鹤裱瓏矣嘘P(guān)工業(yè)企業(yè)總體設(shè)計(jì)原則，按照不對(duì)藥品生產(chǎn)產(chǎn)生污染，營造整潔的生產(chǎn)環(huán)境的原則確定。生產(chǎn)廠房：按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈級(jí)別要求

31、合理布局。制藥工藝布局：按生產(chǎn)流程要求做到布置合理、緊湊，有利于生產(chǎn)操作，防止人流、物流之間的混雜和交叉污染；藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)域：設(shè)置相適應(yīng)的備料室、原輔材料、中間體、半成品、成品存放區(qū)域。54專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)藥品生產(chǎn)廠址選擇和工藝布局 1藥品生產(chǎn)工廠的廠址選擇原則（1）大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好，對(duì)藥品質(zhì)量無有害因素，衛(wèi)生條件較好的區(qū)域。（2）遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場(chǎng)等有嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動(dòng)和噪音干擾的區(qū)域。（3）目前和可預(yù)見的市政區(qū)域規(guī)劃，不會(huì)使廠址環(huán)境產(chǎn)生不利于藥品質(zhì)量的影響。（4）水、電、燃料、排污、

32、物資供應(yīng)和公用服務(wù)條件較好。55專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)藥品生產(chǎn)工廠的總平面布置原則（1）生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理、不得互相妨礙。（2）生產(chǎn)廠房應(yīng)布置在廠區(qū)環(huán)境清潔區(qū)域，廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸不應(yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染。（3）在符合消防安全和盡量減少互相交叉污染的原則下，宜減少獨(dú)立廠房幢數(shù)，建立聯(lián)合廠房，以減少廠區(qū)道路及其造成的污染，減少廠區(qū)運(yùn)輸量和縮短運(yùn)輸線路。 （4）應(yīng)考慮產(chǎn)品的工藝特點(diǎn)和防止交叉污染，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)置于制劑區(qū)的下風(fēng)側(cè)。藥品生產(chǎn)廠址選擇和工藝布局 56專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（6）危險(xiǎn)品庫應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并有防凍、隆溫、消防措施；麻醉藥品和劇毒藥品

33、應(yīng)設(shè)專用倉庫，并且防盜措施。（7）廠區(qū)布置和主要道路應(yīng)貫徹流與貨流分流的原則。廠區(qū)道路面應(yīng)選用整體性好、灰塵少的材料。廠房與道路之間應(yīng)有一定距離的衛(wèi)生緩沖帶，緩沖帶可種植草坪，嚴(yán)禁種花，綠化設(shè)計(jì)做到“土不見天” 。（8）藥品生產(chǎn)廠房周圍不宜設(shè)置排水明溝。（9）車輛的停車場(chǎng)應(yīng)遠(yuǎn)離藥品生產(chǎn)廠房。（10）生產(chǎn)廢棄物的回收應(yīng)獨(dú)立設(shè)置。藥品生產(chǎn)工廠的總平面布置原則藥品生產(chǎn)廠址選擇和工藝布局 57專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)四、藥品生產(chǎn)環(huán)境與條件 （二）藥品生產(chǎn)區(qū)域的規(guī)定要求藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)可分4個(gè)級(jí)別：A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通

34、常用層流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。B級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)：指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。58專題一 藥物劑型、制劑與生產(chǎn)（二）藥品生產(chǎn)區(qū)域的規(guī)定要求藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度分為四個(gè)等級(jí)級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米浮游菌沉降菌（f90mm）表面微生物靜態(tài)動(dòng)態(tài)cfu/m3cfu /4小時(shí)接觸碟（f55mm）5指手套0.5m5m0.5m5mcfu /碟cfu /手套A級(jí)3520203520201111B級(jí)352029352000290010555C級(jí)35200029003520000290001005025D級(jí)3520000

35、29000不作規(guī)定不作規(guī)定2001005059無菌藥品生產(chǎn)操作的潔凈度分區(qū) 潔凈度級(jí)別無菌藥品的生產(chǎn)操作最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）。C級(jí)產(chǎn)品灌裝（或灌封）；高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的配制和過濾；眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級(jí)軋蓋；灌裝前物料的準(zhǔn)備；產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）；直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B級(jí)背景下的A級(jí)處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(4)等；灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B