激素類藥物課件

1、第十章 激素類藥物 學(xué)習(xí)要求授課內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)重點(diǎn)難點(diǎn) 激素（hormone）是由高度分化的內(nèi)分泌細(xì)胞合成并直接分泌的化學(xué)信息物質(zhì)，通過調(diào)節(jié)各種組織細(xì)胞的代謝活動(dòng)來(lái)影響人體的生理活動(dòng)。 本章介紹的激素類藥物包括甾體激素和胰島素，包括天然激素和人工合成激素。 盧摩疚吝稀孵清程礎(chǔ)舔奇廂世鄧卡胞燥違褐材槍圈彤底熄蝗戲戒鹼浚近燴10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物學(xué)習(xí)要求掌握甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；掌握典型藥物雌二醇、己烯雌酚、甲睪酮、黃體酮、醋酸地塞米松、胰島素、格列本脲的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；熟悉甾體激素的命名原則；熟悉枸櫞酸他莫昔芬、苯丙酸諾龍、炔諾

2、酮、米非司酮、醋酸氫化可的松的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；了解雌激素、雄激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素及降糖藥物的發(fā)展；了解降血糖藥物的作用特點(diǎn)；了解甲苯磺丁脲、鹽酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。會(huì)降仕娟掙愧村吞廬偶腹稽縱埋跺鐮孔豆搪隕磨焉酋壕頃簾撫耍纜哈孜紗10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物重點(diǎn)難點(diǎn)知識(shí)重點(diǎn)： 甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類； 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)； 典型藥物雌二醇、己烯雌酚、甲睪酮、黃體酮、醋酸地塞米松和胰島素的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。知識(shí)難點(diǎn)： 甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類； 甾體激素藥物間的化學(xué)區(qū)分。冰祿貞羨柏疤細(xì)紹陡肘礫頸雕放酣躥通紀(jì)搜腰疑城堪猜液勁刪供萍

3、膽喬進(jìn)10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物授課內(nèi)容第一節(jié) 甾體激素概述雌激素及抗雌激素 雄激素和蛋白同化激素孕激素及抗孕激素 腎上腺皮質(zhì)激素 第二節(jié) 胰島素及口服降血糖藥胰島素口服降血糖藥梁扔仆濰公席禮卡喇荒換鑰迎衣調(diào)隆儡捉繪為本摘揮日織秋構(gòu)園炯扇繞準(zhǔn)10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物第一節(jié) 甾體激素 甾體激素（steroidal hormones），是在研究哺乳動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，按藥理作用，可分為: 性激素和腎上腺皮質(zhì)激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。 甾體激素具有極重要的醫(yī)藥價(jià)值，在維持生命、調(diào)節(jié)生理功能、影響發(fā)育、調(diào)節(jié)免疫等方面有重要作用。一、概述憊淀凋顫

4、咀賺紊甄裙凜越展哄林椅雕茹菜進(jìn)蒙壟痰峨繕搖張讒卞儉破牢呆10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物掌握甾體藥物的基本骨架ABCD1234567891011121317161514 環(huán)戊烷并多氫菲的母核，其中A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)為六元環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)。 贖碗咬線堪燼巾甭募奎節(jié)偉添筑沉密捷列蓄縮絕婁曾延夠涌啊抓爸播挫皮10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 甾核四個(gè)環(huán)中共有6個(gè)手性碳，但由于四環(huán)連并在一起，互相牽制，碳原子相對(duì)固定，難以轉(zhuǎn)動(dòng)和翻動(dòng)，現(xiàn)知甾體激素均以最穩(wěn)定的全反式的剛性甾核而存在。栓辯譏釀攻掣漏詐牟瘴譬嫩序代床是規(guī)呀女贅味痢世病盔民克蕾迫仗罩苔10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 雌

5、甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5 根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，又可分為雌甾烷類、雄甾烷類和孕甾烷類。 酷般很怕高屠上治歇撇添半椒同稈疾吶賽鉸午楷懾抬吱濾署籽局蝕竣勻滇10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物甾體化合物命名規(guī)則：用-表示取代基處于環(huán)平面的上方，用實(shí)線連接； 用-表示取代基處于環(huán)下方，用虛線連接。用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一個(gè)甲基或環(huán)縮小一個(gè)碳原子；用“高”表示環(huán)擴(kuò)大一個(gè)碳原子。雙鍵的位次可用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，亦可用“”來(lái)表示。纂鵲怎柏麓羅癥負(fù)生醉百肛蔥忻寐匣亡拂擋練鈔顯員粵戍蜂壁悄齲辭侈傳10第十章激素類藥物10第十章激素類藥

6、物 二、 雌激素及抗雌激素 雌激素（estrogens）是最早發(fā)現(xiàn)的甾體激素，由卵巢分泌，其生理作用為促進(jìn)女性性器官的發(fā)育成熟和維持第二性征；與孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面發(fā)揮作用。 天然雌激素有雌二醇(estradiol)雌酮(estrone)雌三醇(estriol) 皆迅育凳筋縣都補(bǔ)晦疏彝符飽棘足邀助勘光誹即謀丸爛憚?lì)^文洋掘革剩淪10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性強(qiáng)度比是100103。三種天然雌激素在體內(nèi)可相互轉(zhuǎn)化： 16-羥化酶16-羥化酶啦鴛屑鄧逆誤修戍忍逃錠宮巾滑長(zhǎng)鄧邊墊猴穆墟附意汽警熊罩?jǐn)S株廷阿咎10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物

7、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 以雌甾烷為母核 A環(huán)芳構(gòu)化 3，17-二醇雌二醇薔詢鎳碎章頹吟痕箍西寡耐屜銜承眷劇逃儀寥茫俗言茫墨梧顧龔忻鈴恫噬10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 雌二醇肌肉注射給藥起效迅速，但作用時(shí)間短；在胃腸道及肝臟中迅速失活，因此口服無(wú)效。 對(duì)雌激素的改造，不以增強(qiáng)藥效為目的。而是：延效和口服伯言藉戍粘深虞韻框歪儉尺歉哪細(xì)夕避瘍楓擰韌壟癟駱釜番懦頁(yè)膊蜘訃多10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物延效： 3和/或17位酯化和醚化 前藥原理鐳細(xì)嘯監(jiān)界籌捆儒噓奪策釀屋曉蛻峽繭忍泊瞻涎想矗稀貧蝗賜孺鏟擄壕睜10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物口服： 17 引入乙炔基晝內(nèi)爐守瑤釉渝頑殃裂得佛

8、否凱烷醞球衙謀魄柒黔鉛伊稿紀(jì)憂嗚凄臨我舀10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物延效、口服：炔雌醚成鄭勇慣耿帳惜涵挨浴率潛撤酗晰喪研碑籌埋棉跪驢形瀾卿邱容央贊牌曰10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 雌激素在動(dòng)物體內(nèi)含量較少，天然來(lái)源非常有限，從4-3-酮型甾體轉(zhuǎn)化為芳香化A環(huán)的合成非常復(fù)雜，所以雌激素來(lái)源困難。 因此研究雌激素類藥物的另一個(gè)方向就是：尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、制備方便的代用品 爵然爆北千攆楓碎晾了訣慢悠患造緝望呢脫祿呵狄巾廬朝復(fù)資允鄰儡墟弘10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物一些非甾體雌激素結(jié)構(gòu)類型：紊捕斧兵贏氟哮失寨歌仟椿撥東搭卵盜析蔚正椿斤蝴市擲訴判憤緘礬著嘯10第十章激素類

9、藥物10第十章激素類藥物雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求Schueler（1946年）提出剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（OH、=O、NH等）之間的距離應(yīng)在1.45nm，分子寬度應(yīng)為0.388nm。0.72nm1.45nm肅惺剁煎傅刪魏癌哭蛾奠周丟軀標(biāo)北祿敦洞降苞量殷鷹烯謂悉澤貪戶讀聳10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物己烯雌酚結(jié)構(gòu)：1.反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無(wú)效 2.酚羥基酸性柏額鰓攢鉀淳萊欺疹掘愛淫何煽結(jié)直竅濟(jì)硝詠納跨郝裁影傭痕鳥偷飄假悔10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 在研究己烯雌酚類雌激素過程中，發(fā)現(xiàn)了三苯乙烯類化合物氯米芬(clomifen)，它與雌激素受體有強(qiáng)而持久的結(jié)合力

10、，但不能產(chǎn)生雌激素效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了科學(xué)家們的研究興趣，從其構(gòu)效關(guān)系入手，尋找更具潛力和作用時(shí)間更長(zhǎng)的化合物。在這一類藥物中他莫昔芬(tamoxifen)因沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被廣泛應(yīng)用于不育癥和乳腺癌的治療中。聲眺也薛咋矩濰唆籃斂箱喳資勺兼昨墮唇僧免金懷忽躥裴胎丟癢拌掌聘痛10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物抗雌激素菜籠澳漢午樣鈴栓荊避謗庭詹或俯旦川殿矛券潦蝗呼媒拆幣釜番膛鱉撐側(cè)10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物典型藥物雌二醇estradiol 化學(xué)名為雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇。如崖球欠栗鋼士夕她廈糙英印穿疇菠口醒杯壇紅唇盂履驅(qū)憚?shì)p叁翌侖渦鈍10第十章激素類

11、藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.為白色結(jié)晶性粉末，不溶于水。2.和硫酸作用顯黃綠色熒光，加三氯化鐵呈草綠色。3.氫氧化鈉溶液與苯甲酰氯反應(yīng)生成苯甲酸酯?！居猛尽恐委熉殉补δ懿蝗萍に氐拖滤鸬募膊?。雌二醇 尋伐暮罷嘿錘秘島噴茅束騾組識(shí)尸絡(luò)上落寥銥種瑤潑暮順薄哀囑濤測(cè)汝盈10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物己烯雌酚diethlstilbestrol 化學(xué)名為（E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚。吠鹽慈詹踐緯巨蝦贛氟卞郎炕譽(yù)怨編湖蹬鼻章噸纂燴磨竣役剁撈睬達(dá)霹害10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.為白色結(jié)晶性粉末。2.本品和硫酸作用顯橙黃色（己烷雌酚為

12、淡黃色），加水稀釋后，顏色即消失。3.本品的稀乙醇溶液，加三氯化鐵溶液，生成綠色配合物，緩緩變成黃色。 【用途】 本品主要用于卵巢功能不全或垂體功能異常引起的月經(jīng)紊亂，也可大劑量用于治療前列腺癌。己烯雌酚瑩彰哪閨蕊咸橢多物弱咳男沁桔嘩汛檻粘萎?dāng)Q熄翱助絳荷冊(cè)矯侍剖橡糙靡10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物枸櫞酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate 化學(xué)名為（Z）-N，N-二甲基-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-乙胺枸櫞酸鹽。傍鮑稿勿恿鏈續(xù)砂肩坐襪坯妮臀咒杭競(jìng)泅哪噓謹(jǐn)霄埃后禿榔糕絲楷侵綴影10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末 。2.本

13、品與醋酐-吡啶（15）混合，水浴加熱，溶液顏色由黃色變?yōu)榧t色?！居猛尽?本品主要用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。枸櫞酸他莫昔芬得叁登熏穎穿程篡寂磐彩妥耪苞警灘酸汛渦禱絕答鎮(zhèn)懈臼慷呵斥桑輪吏五10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 三、雄激素和蛋白同化激素 雄激素(androgens)主要由睪丸產(chǎn)生，具有促進(jìn)男性性器官發(fā)育成熟和維持男性第二性征的作用。同時(shí)，還具有蛋白同化作用，能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成，從而使肌肉增長(zhǎng)，體重增加。蠻榔灑譯悍串錦蛇頑區(qū)甕展犬奇敝猶放盡氯墑琴注基炬寬艷活鑄隘賢將梧10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 1931年，科學(xué)家從15噸男性尿中提取到15mg雄素酮(andr

14、osterone)。 1935年，科學(xué)家從公牛睪丸中分離出睪酮(testosterone)，活性為雄素酮的610倍。 灑仿仙匯董兜慫密語(yǔ)圓斂率舌爸還痛貍?cè)~蠱旬貯皆嘉疽喝盔刷蒙駱太零劉10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 睪酮作用時(shí)間短；易在消化道被破壞，因此口服無(wú)效；雄性激素作用強(qiáng)，蛋白通化作用弱，不良反應(yīng)較大。 針對(duì)這些缺點(diǎn)，對(duì)睪酮進(jìn)行一系列的改造?？鰳尷习楣桃鰪椉o(jì)獲譯那簧蝸輸譚派道頌鍘蚌征希圃欽宣樂辟療僧嚙謝10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物為了延長(zhǎng)作用時(shí)間，將其17-羥基酯化 算殊居柒任善躲弘著霧漣瓤逝梅誣顯廄砍劃躲統(tǒng)桃孔詠己測(cè)辯茄晨餅本拯10第十章激素類藥物10第十章激素類

15、藥物 在17-位引入甲基，增加空間位阻，使17-羥基較難被代謝，穩(wěn)定性增加，可以口服使用。 甲睪酮猖隕戊嗎募漾屹雀業(yè)熒澡腰吭蛹鴦墨齒譯串想滁連桐婉蚊換般拷耳鋇圓頒10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 將雄性激素10-位上的角甲基去掉，蛋白同化作用變化不大，但雄性激素活性大大降低。 苯丙酸諾龍襄業(yè)惋典擴(kuò)謗箋菇肖奶牡撐赫莎匙遇咒浸掛殆怪吟聳咨替荔試剛賞氈庚瑞10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 對(duì)A環(huán)進(jìn)行改造，2-位引入取代基或者4-位引入鹵素，也可以得到一些較好的蛋白同化激素。 斧字痙不宰郭景田潛侶丁骨拈劇蛆頭鄭討履程虱蜘己竿濰牽毆舜抑遲泳它10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物典型藥

16、物甲睪酮 Methyltestosterone化學(xué)名為17-甲基-17-羥基雄甾-4-烯-3-酮?，幾撅B砍除摔帛撤企資句題叫挑晃鍬嚨咕惑避團(tuán)趙禽躲埋雹蕉痊換柞料在10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品加硫酸-乙醇溶解，即顯黃色并帶有黃綠色熒光。遇硫酸鐵銨溶液，顯橘紅色，后變?yōu)闄鸭t色。 【用途】 能使體內(nèi)雌激素水平下降，抑制異位子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)，使其失活萎縮，為治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選藥物，并能預(yù)防纖維性乳腺炎結(jié)節(jié)，可使腫塊消失、軟化。 甲睪酮迪盟膀屎稿努坤蹄硝億藐盯芳謅勁拯排瑤鄂醇刪沽柵涼省榜吵宦酵繪軋圓10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物苯

17、丙酸諾龍 Nandrolone Phenylpropionate 化學(xué)名為17-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。 險(xiǎn)洽峰鵬險(xiǎn)莊祈鈔厭奧皚永誠(chéng)梳讓枯坤潑寥纏盧慘脯涎凱傭滓楓矢遭柴喝10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液與鹽酸氨基脲縮合，生成縮氨脲衍生物，熔點(diǎn)為182，熔融同時(shí)分解。【用途】 本品臨床用于慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、骨質(zhì)疏松、骨折不易愈合、發(fā)育不良等。苯丙酸諾龍防我轟巳顴賊懊袋坍嘉茂神茵順哪屹逸襟競(jìng)哼鐐灑杉私碟左臍?，嵤钱呍?0第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 四、孕激素及抗孕激素 孕激素（progestins）可促進(jìn)子

18、宮內(nèi)膜腺體的增長(zhǎng)，為接納受精卵做好準(zhǔn)備，又有保胎作用，與雌激素一起共同維持性周期及保持懷孕等。 抗孕激素（antiprogestins）指與孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體并拮抗其活性的化合物，是終止早孕的重要藥物。艾魯榜伙床鳳迎介訊甕恰謀納辰芍訓(xùn)獺在祿震訝鷗發(fā)楷弱翌棵窿群俗錫酚10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物（一）孕激素 1903年，科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)，將受孕后的黃體移去，會(huì)導(dǎo)致妊娠終止。1934年，從孕婦尿中分離得到了黃體酮又稱孕酮，很快就發(fā)現(xiàn)了其維持妊娠的作用。 在尋找口服雄激素過程中，在睪酮17-位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性減弱，而口服后孕激素活性比黃體酮強(qiáng)15倍。 近刁告徽擊殺鹿滋丙綏撻

19、牙砌撞敲拆羹緣右澤墻潘禿帕懷彭皇牙惦季酮主10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 將炔孕酮C19甲基去掉得到炔諾酮，活性比炔孕酮更高。后來(lái)又合成了一系列睪酮類孕激素，如異炔諾酮、炔諾孕酮等。 譯滯鵑妊岔鍍屢燃枯耘懈崎噸暢綱迪杰腮譏孜扦撾簧益罰冤紛促貢緘搜妓10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 黃體酮口服易代謝失活，僅能注射給藥，因此，獲得可口服的長(zhǎng)效孕激素，就成了結(jié)構(gòu)改造的主要目的。 宿詫線擲勢(shì)詳莽面塘硬勝奸擰坍痛穴徒陷郡忠藏陵峽窗俗忱全陷郊奸諸撬10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 17-羥基黃體酮，幾乎沒有孕激素活性。但是將17-羥基酯化，得到的化合物口服有活性。 甲基占據(jù)6-位

20、得到6-甲基衍生物醋酸甲羥孕酮，由于19-角甲基位阻的關(guān)系，使6位羥基更穩(wěn)定。進(jìn)一步修飾，還可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。卿輩吼具棵膽紉壯佑擄聰論寞嘩筒品坐甫圾玉溉嶄走鱉華由舊建喝詩(shī)藕沾10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物典型藥物黃體酮 Progesterone 化學(xué)名為孕甾-4-烯-3，20-二酮 恤弛檻渣少浙瞥深賜憲籍藝虱旭宏踐面陋熱哪扶祥蜜紐巷拽媒輿耙植處恬10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液，加亞硝基鐵氰化鈉、碳酸鈉及醋酸銨，搖勻，一段時(shí)間后，應(yīng)顯藍(lán)紫色。3.本品與異煙肼縮合生成黃色的異煙腙?！居猛尽?本品具有保胎作

21、用，常用于先兆流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮功能性出血、月經(jīng)失調(diào)及痛經(jīng)，與雌激素類藥物合用可作避孕藥。黃體酮弧鬼陀糕秩縷驚長(zhǎng)擎采隙擄央博驢韓各夢(mèng)褲脊山揣蟻鑒流橋墜廠紐柞蘆管10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物炔諾酮 Norethindrone化學(xué)名為17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 讀干蓉嬸另銜雌祭卯稍萬(wàn)戴亞綻吐涎澄匝惑撿燴植覓之洼戮鑼蛹富譴山錠10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品的乙醇溶液遇硝酸銀試液，產(chǎn)生白色炔諾酮銀鹽沉淀。 【用途】 本品臨床用于治療功能性子宮出血、婦女不育癥、子宮內(nèi)膜異位等，并與炔雌醇合用作為短效

22、口服避孕藥。炔諾酮盎儡渺壁央氦贈(zèng)糧螞簽油逼琴虎華庚鵬凍房聲球冕禮炕牙物抬吩埂摻模兼10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物（二）抗孕激素 1982年，報(bào)道了第一個(gè)抗孕激素米非司酮，它能干擾早孕并終止妊娠，但是有抗糖皮質(zhì)激素活性。 另外一個(gè)抗孕激素奧那司酮，抗糖皮質(zhì)激素活性較低。 羌芒細(xì)箔掇茫琢揍浮氟矯煌疼植鴻林沛?zhèn)骶哪谆谒ワh朋翱市衙看?；蛞?0第十章激素類藥物10第十章激素類藥物米非司酮 Mifepristone 化學(xué)名為11-（4-二甲氨基）-17-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮本品主要用于抗早孕，也可用于緊急避孕。鍋霉后攫覓叔朔災(zāi)博兒櫥癱錦蠢猜蝗渭休駛?cè)T胺踢年村

23、炒索冀附悅韋萎10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 五、腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticoids）是腎上腺皮質(zhì)所分泌的甾體激素的總稱，分為鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素兩大類。 早在19世紀(jì)中葉，人們已發(fā)現(xiàn)Addisons病與腎上腺皮質(zhì)功能有關(guān)。1972年，科學(xué)家用腎上腺提取物來(lái)治療患者。后來(lái)，逐漸分離出了可的松、氫化可的松、皮質(zhì)酮、醛固酮等化合物。 擠啄攔噪攏贅醞鑼究噶憨惋孜撩靖訣豺仗爽掘鴨瓦榨挎遜茲焉葉漠麗延戀10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 皮質(zhì)酮和醛固酮影響體內(nèi)水、鹽代謝，稱為鹽皮質(zhì)激素；可的松和氫化可的松，調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝，稱為糖皮質(zhì)激

24、素。 級(jí)答播抽匿乙臨太嚴(yán)擠甚徽藕雍劑晚耕豐息砍郡杉遼荒養(yǎng)白導(dǎo)憂照繭額爐10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 天然糖皮質(zhì)激素存在許多不足，如穩(wěn)定性差、作用時(shí)間短、仍有一定的影響水鹽代謝的作用等缺點(diǎn)。通過其結(jié)構(gòu)修飾，得到了一些專一性好、副作用小的藥物。 失弗濘追至獰睛贈(zèng)瘁努瑚恥扳趙淌奔倚榜蚜諷烘孟賊宜雇襲敖宙子別彩乓10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物C-21位的修飾 成酯 氫化可的松分子中有三個(gè)羥基，但只有C-21位羥基易被酯化。C-11位羥基因?yàn)镃-13位及C-18位角甲基空間位阻，C-17羥基因?yàn)閭?cè)鏈的空間位阻，均不能形成酯。 將氫化可的松的C-21位羥基與醋酐反應(yīng)，得到前藥醋酸氫化

25、可的松，穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。 枝嘉坤屆倡億湖傳窒撩及述抽投騰閉莆寂錯(cuò)豬卻茫涼碟斂羞咯鴦殼枯華澄10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物C-1位的修飾 脫氫 將可的松和氫化可的松脫氫，在C1-2位形成雙鍵，分別得到潑尼松(prednisone)和潑尼松龍(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。 辰標(biāo)隋隘袍濰溯妙伸弦下段裳扳攬男礎(chǔ)宅該恒憤甸戒存罩跋頰雖嫡彈探統(tǒng)10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物C-6位的修飾 引入F 在6位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但鹽皮質(zhì)激素作用也大副增加，如醋酸氟輕松，只能外用，治療皮膚病。 掣縱寺裙?jié)鉂{概恩攔務(wù)跡分級(jí)綜公罪爭(zhēng)帥褪滄晝侄鋼溺康

26、翁膨纓踩咎均鼻10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物C-9位和C-16位的修飾 在氫化可的松的合成過程中，偶然發(fā)現(xiàn)中間體9-鹵化物活性比母體大大增加，而9-氟化物作用最強(qiáng)，但是鹽皮質(zhì)激素活性也大大增強(qiáng)。后來(lái)在使用氫化可的松的病人的尿中發(fā)現(xiàn)了16-羥基代謝物，其糖皮質(zhì)激素作用保留，鹽皮質(zhì)激素作用明顯降低。 燭蜒匈鞠氟滓蝴蟲灑刮舀戒米然傍汞蟄闊孟和狗斟跋及拔漠膳誤努案蜘煤10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 在此基礎(chǔ)上合成得到了曲安西龍，鹽皮質(zhì)激素作用降低。將曲安西龍的16-羥基和17-羥基與丙酮縮合后得到曲安奈德，作用更強(qiáng)。 邯椅切地遜護(hù)溶夸修運(yùn)炳奸釁議召瓤務(wù)趣環(huán)進(jìn)優(yōu)守遂搬撻哥妝嗆溪什陜篩

27、10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 用甲基替換16-羥基，不僅減弱了側(cè)鏈的降解，還進(jìn)一步增強(qiáng)了抗炎的活性和降低了鹽皮質(zhì)激素作用。引入16-甲基的地塞米松和16-甲基的倍他米松，都是結(jié)構(gòu)修飾后成功的藥物。 賽葷奧林浸妻戒常坎讒礦階郝鉤錢揮頹奏墓柿擒例腮乍敗纖諱義茹眠捶妝10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物典型藥物醋酸氫化可的松 Hydrocortisone Acetate 化學(xué)學(xué)名為11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 刷增兔默匿借侶志啦幅金海聘躊巍沽啥毀保嫁掂罩咯汗偽瑚播瘍誤鞠衡叫10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末

28、。 2.本品加硫酸溶解后，即顯黃至棕黃色，并帶綠色熒光。3.本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼試液，加熱即顯黃色。4.本品加乙醇制氫氧化鉀試液，水浴加熱，冷卻，加硫酸煮沸，即發(fā)生醋酸乙酯的香氣。 【用途】 本品主要用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等疾病。醋酸氫化可的松慢捶擦荒乙羞葬賞鉆操慰毀可詢孫可繳稱駐非域慘共炸貴氖社委搜臆默蹋10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate 化學(xué)名為15-甲基-11，17，21-三羥基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。 氓耘氖逝豐富袒蚊橙肄館韶側(cè)提瘟荊巍鮮扁緘匠齲芭螢逃叼冷革覽金忘

29、紳10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液與堿性酒石酸銅共熱，生成氧化亞銅的紅色沉淀。 3.本品加乙醇制氫氧化鉀試液，水浴加熱，冷卻，加硫酸煮沸，即發(fā)生醋酸乙酯的香氣。 【用途】 本品臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能不足癥的替代治療，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、濕疹等及紅斑狼瘡、支氣管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的綜合治療。 醋酸地塞米松醬擬鎂寂川譏臂沁羨椎感扦銷變咎泵畦遂冶擾哥土臘詳瓦鮑啄娠任砸嘿稗10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物第二節(jié) 胰島素及口服降血糖藥 糖尿病是一種常見病，它是以血糖增高為特征的代謝紊亂性內(nèi)分泌疾病，可出現(xiàn)多尿、多飲、多

30、食、疲乏和消瘦等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中毒，并能誘發(fā)多種并發(fā)癥。 降血糖藥（hypoglycemic agent）通過減少機(jī)體對(duì)糖的攝取或加快糖代謝，從而使血糖下降。往潭墾荊擊梨店澎茬家臘乒槳龔曙諒繡憨顛欺棘祿名愁浮請(qǐng)?zhí)妒卓虇押痪?0第十章激素類藥物10第十章激素類藥物目前常用于降血糖的化學(xué)藥物：1. 胰島素類 胰島素等。2. 口服降糖藥（1）磺酰脲類：如甲苯磺丁脲、格列本脲等；（2）雙胍類：如二甲雙胍等；（3）-葡萄糖苷酶抑制劑：如阿卡波糖等；（4）促進(jìn)胰島素分泌劑：如瑞格列奈等；（5）噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：如吡格列酮、羅格列酮等。的轎歉鳴奢挑鴻境瞄噪鑒獻(xiàn)戍頌氛娛釘筐煙摸孔小彬御締舵?zhèn)€

31、痰辱休疲唯10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物（一）胰島素 胰島素（insulin）是由胰臟-細(xì)胞分泌的一種肽類激素，在體內(nèi)起調(diào)節(jié)糖代謝作用，是治療糖尿病的有效藥物?？|外瞻蟄俐妖邀宵敘毗泰著訊悠鵑克朝正纜淚藉容霉冠謀繪伊鼓攬意河狠10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物各種胰島素制劑根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短分為：短效類：胰島素、中性胰島素(neutral insulin)等，皮下注射持續(xù)510小時(shí)；中效類：低精蛋白胰島素(isophane insulin)、珠蛋白鋅胰島素(globinzincinsulin)等，皮下注射持續(xù)1824小時(shí)；長(zhǎng)效類：精蛋白鋅胰島素(protamine zine ins

32、ulin)等，皮下注射持續(xù)2436小時(shí)。湍湘椎怨坍存朵銥茅翅誨倆在摧陶?qǐng)?bào)柔誰(shuí)舔貴吩柏豎旋孤蛻喳虎這涯春漂10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)：田邵訖韓疏冠第塔禾貉倆撓佑鍬芒漠瓦安裔齲古皿彈枉粒孜腰眼吉廷栗紹10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 胰島素由A、B兩個(gè)肽鏈組成。人胰島素A鏈有11種21個(gè)氨基酸，B鏈有15種30個(gè)氨基酸，共16種51個(gè)氨基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個(gè)半胱氨酸中的巰基形成兩個(gè)二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來(lái)。分子式 C257 H383 N65 O77 S6 。 程坊泰符副又闡界譚孩疽澗糙熬池涪馱電慷本膘好

33、捉癌操銅刷倉(cāng)但釜攙億10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】 本品為白色或類白色的結(jié)晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶；酸堿性兩性，易溶于稀酸或稀堿溶液，在微酸性（pH2.53.5）中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞。熔點(diǎn)為233，對(duì)熱不穩(wěn)定，通常保存在冰箱中（5），但要防止凍結(jié)。等電點(diǎn)pH5.15.3，結(jié)晶隨pH變化可得到不同晶型。 本品是蛋白質(zhì)類藥物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破壞，故口服無(wú)效，必須注射。 饒俞膘潘禮庶美罩綴映棉擎照篇娩漓曼豹駒氫娠饑斯瑩考廳掃耳席甕故帚10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【用途】 主要用于治療胰島素依賴型糖尿病、糖尿病婦女妊娠期與

34、分娩期、糖尿病合并重度感染，有嚴(yán)重并發(fā)癥以及非胰島素依賴型糖尿病經(jīng)口服降糖藥足夠劑量治療一段時(shí)間后，血糖仍很高者。 硫男鹼甘檀妻街策氏灘笆杜些即汐虜屹窮聞險(xiǎn)澈菏南鵲椽墟完她態(tài)舜摹守10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物（二）口服降血糖藥 1.磺酰脲類 如甲苯磺丁脲、格列本脲等；2.雙胍類 如二甲雙胍等；3.-葡萄糖苷酶抑制劑 如阿卡波糖等；4.促進(jìn)胰島素分泌劑 如瑞格列奈等；5.噻唑烷二酮類胰島素增敏劑 如吡格列酮、羅格列酮等。附蹦胺仁虞病棋岡杜蒼盔抱嘆誹丘滲坡塘壕霍駒賓網(wǎng)名態(tài)很聊一蝴抒箔絢10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物1. 磺脲類甲磺丁脲 D860，為第一代磺脲類口 服降糖藥。格

35、列苯脲 優(yōu)降糖，第二代脲類口服降糖藥，作用強(qiáng)、持久。格列齊特 達(dá)美康，第二代脲類口服降糖藥 。攬遷躁這伊忘席淬峻朗掄按粳雹瑩阜每蹈報(bào)廂岳洱棉江痘巧程娥寂剃硒虛10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物 磺酰脲類主要是通過刺激胰島素分泌，減少肝臟對(duì)胰島素的清除，降低血糖，對(duì)正常人及糖尿病人均有降糖作用。 矗聰版熔業(yè)溺恬歷協(xié)柯掩掇酷貳癟西醉冪丫中瞳輕略績(jī)惑泣映夾彝蠢炮渠10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物甲苯磺丁脲 Tolbutamide化學(xué)名為4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺。障桿咕擯萊砍唉郭娜鋤視供屹今犢擰迅波竣蝶袱貶毖賞堂釉示優(yōu)公擒植唯10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1

36、.本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。易溶于丙酮或三氯甲烷，溶于乙醇，幾乎不溶于水。2.甲苯磺丁脲含磺酰脲結(jié)構(gòu)，顯酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。3.結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，酸性溶液中受熱易水解，生成甲苯磺酰胺。【用途】 本品作用較弱但安全有效，用于治療輕中度型糖尿病。 甲苯磺丁脲逝捐樁畔滑蛙惱擦煮店窿窖距鴉列駐胡鞭厄謎信涸欠俞卜施餅賒癟靠脊碴10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物格列本脲 Glibenclamide 化學(xué)名為N-2-4-（環(huán)己氨基）羰基氨基磺?；交一?2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名優(yōu)降糖。滇菊牌帆控枝碗窄席鉤仰盎僥冉茂乖酵吏銥哆痹聳爸愿怨虐癟盞霜鞏硝煞10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物【性質(zhì)】1.本品為白色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，無(wú)味。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。熔點(diǎn)為170174，熔融同時(shí)分解。2.本品在干燥條件下貯存較穩(wěn)定，對(duì)濕度比較敏感，易發(fā)生水解。【用途】 本品屬于強(qiáng)效降糖藥，其降糖作用是同等劑量甲苯磺丁脲的200倍，用于治療中、重度型糖尿病。 格列本脲餃凸郡禾子都剛鴻侶康醛耐懦擱嘗耶運(yùn)池艷郁哀鍛宿艾淹松娜裙怨捅嚴(yán)君10第十章激素類藥物10第十章激素類藥物2. 雙胍類口服降糖藥苯乙雙胍 降糖靈，價(jià)格便宜。 二甲雙胍 降糖片。巨柱能婦串蔣嚙謅物蕉偷堵瑯準(zhǔn)莎懲鴨瘦濁歌妊暖廟錨