銅促進芳基硼酸與硒氰酸酯的偶聯(lián)反應制備

1、浙江工業(yè)大學2015屆本科畢業(yè)論文本科畢業(yè)設計說明書（論文）（2015屆）題目： 銅促進芳基硼酸與硒氰酸酯的偶聯(lián)反應 制備有機硒醚的研究 學生姓名 學 號 指導教師 專業(yè)班級 所在學院 提交日期 2015年6月 IV I銅促進芳基硼酸與硒氰酸酯的偶聯(lián)反應制備 有機硒醚的研究摘要芳基硒醚是一類重要的有機化合物，廣泛地應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領域。因此研究一種高效方便的合成有機硒醚的路線具有重要意義。通過金屬催化的氧化交叉偶聯(lián)生成碳-雜鍵是最有效率的線路之一，當前已被用于合成各式各樣的結構單元和生物活性天然產(chǎn)物，其中包括直接通過C-H硒化形成C-Se鍵制備含硒類化合物的反應。本課題采用在銅鹽促進下

2、，通過Chan-Lam偶聯(lián)反應構成C-Se鍵，研發(fā)一種高效合成芳基苯基不對稱硒醚。實驗以芳基苯硼酸與芐基硒氰酸酯為反應底物，通過銅鹽催化氧化偶聯(lián)反應制備了芳基芐基不對稱硒醚，考察了不同催化劑、溶劑等對反應的影響。實驗結果表明：當苯硼酸與芐基硒氰酸酯的摩爾比為1.5 : 1時，以50 mol%的Cu(TFA)2為促進劑，10 mol%的8-羥基喹啉（8-HQ）為配體，3當量的K2CO3為堿，CH3CN為反應溶劑，在回流條件下反應2 h，偶聯(lián)產(chǎn)物苯基芐基硒醚的分離收率最佳可達90%。本研究路線所使用的起始原料易得，來源豐富，反應條件溫和，操作簡便，芳基硒醚的制備提供了一種簡便的方法。關鍵詞：芳基苯

3、硼酸，芐基硒氰酸酯，硒醚，銅促進STUDY ON THE SYNTHESIS OF ARYL SELENIDES BY CROSS-COUPLING REACTIONS UNDER THE CATALYSIS OF COPPER SALTSABSTRACTAryl selenide as a very important selenium organic compound, often used as an intermediate, is widely used in pharmaceutical synthesis, pesticides synthesis, materials synt

4、hesis. So it is very significant to development an efficient and practical path to produce aryl selenide. Cross-coupling is one of the best effective paths for the synthesis of C-C pond and C-X pond. Since synthesis of C-S bond form C-H began to get attention, more and more literature on C-Se bond s

5、ynthesis method have published. In our study, we have development a new method to promote the reaction under the catalysis of copper salts.With the cross-coupling of arylboronic acid and benzyl selenocyanate to form phenyl benzyl diselenides, the reaction conditions, including the kinds of catalysts

6、, solvent and so on, were screened. When the ratio of arylboronic acid and benzyl selenocyanate was 1.5: 1, the optional reaction was obtained that the reaction was carried out with 50 mol% of Cu(TFA)2, 10 mol% 8-Hydroxyquinoline, 3 equiv. of K2CO3 in refluxing CH3CN for 2 h. Under this optimal reac

7、tion conditions, the phenyl benzyl selenide was obtained in 90% yield. In conclusion, novel routes for the synthesis of aryl selenides have been proposed from commercial available raw materials. The newly developed methods were facile, mild and easy to operate. Key words: copper salts, catalysis, ar

8、yl selenides, arylboronic acids， diselenide目 錄TOC o 1-3 h u HYPERLINK l _Toc13901 摘要 第一章 緒論1.1 前言通過銅鹽氧化交叉偶聯(lián)是生成碳-雜鍵最有效率的線路之一，并被用于合成各式各樣的結構單元和生物活性天然產(chǎn)物1。直接通過C-H鍵硒化形成C-Se鍵的反應也逐漸得到關注。有機硒化合物在化學合成中常作為一種重要的中間體廣泛的應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領域2。所以研究C-Se鍵的形成具有非常好的前景。1998年Chan3,4,5等課題組提出了一種新穎的以銅為催化劑生成碳雜鍵的生成方法。Scheme 1-1本課題以此為

9、基礎，研究以銅鹽為促進試劑進行芳基硼酸與硒氰酸脂的偶聯(lián)反應，研究一種方便的、反應溫和的芳基苯基有機硒醚的制備方法。1.2 硒元素硒在化學周期表位于第四周期，VI A族，硒的原子序數(shù)是34，相對原子質量是78.96。它屬于氧族元素，化學性質與氧、硫類似，所以可以通過硫的某些反應性質，推測硒的性質，但也有性質與硫完全不同，這為我們研究硒的某些反應提供了一種模仿的方向。有機硒是硒重要的存在方式，也是在人體內(nèi)存在的主要方式。研究有機硒的反應和性質，是一個重要的內(nèi)容。而第一個合成的有機硒是二乙基硒醚，它在1836被制備出來。但它有強烈的的惡臭, 純化困難, 衍生物不夠穩(wěn)定等因素使這個化合物的純化與鑒定卻

10、拖延到1869年。近代合成方法和設備的發(fā)展使高產(chǎn)率、高純度制備、分離純化硒有機化合物成為可能6。硒試劑及其中間體在有機合成化學中應用成果不斷誕生, 發(fā)展迅速。此后主要硒試劑的商品化為其在合成化學中的應用奠定了基礎。有機硒的研究，就是研究如何在分子中，合理高效的引入含有硒的官能團。1.3 關于C-Se鍵的合成路線C-Se偶聯(lián)反應是近來已被廣泛研究，并且有較多的研究報道。1980年，Migita課題組首次以鈀為催化劑，催化芳基鹵化物與胺、硫醇等的發(fā)生偶聯(lián)生成二芳基硫醚7。在該反應條件下能得到很好收率的二芳基硫醚產(chǎn)物。雖然該實驗沒有研究C-Se鍵，但是硫與硒為同一主族，為C-Se鍵的合成提供了思路。

11、2002年，Kabalka8課題組報告了乙烯基硼酸和乙烯基硼酸酯容易與苯基硒氯在離子液體如丁基咪唑鎓四氟硼酸鹽（BmimBF4）和丁基咪唑鎓溴生成相應的苯基乙烯基硒反應。實驗采用1-己烯基硼酸與苯硒氯反應，加入BmimBF4，回流2 h, 產(chǎn)率為82%。反應特點是溶劑可循環(huán)再用，不會又損失。Scheme 1-22006年，F(xiàn)ukuzawa 9課題組，用供電子基團溴苯與PhSeSePh反應，用Pd鹽做催劑，Zn做還原劑，得到硒醚，并且產(chǎn)率較高。Scheme 1-32007年，Taniguchi10課題組介紹的不對稱合成單硫化物（硫化物，硒化物或者碲化物）由有機苯硼酸二硫化物（硫化物，硒化物，碲化

12、物）由碘化銅-2，2-二吡啶（1:1）做催化劑。用DMSO - H2O(2 ml/1 ml)做溶劑，在100 oC下，形成硒醚，并且需要通入空氣，讓空氣做氧化劑，否則產(chǎn)率只有3%左右，當改用不同類的苯硼酸，反應產(chǎn)率在80%左右，最低為60%。Scheme 1-42008年，李若信11等研究了在無水THF - HMPA中，用催化量的CsOH與一定量的KOH，用堿作縮合劑促進端基炔與芳硒基溴的反應，合成了一系列炔基芳基硒醚，產(chǎn)率在60% - 70%之間。該方法只需催化量的CsOH，端基炔可快速地進行硒化炔硒醚，反應時間短，為炔硒醚的制備提供了一種新的合成方法。Scheme 1-52009年，黎永銘

13、12合成了不同結構的硒多糖。通過改變硒醚類化合物的結構在多糖中引入不同的含硒化合物。采用的方法是用NaBH4還原硒粉制得NaSeH。在室溫下堿性水溶液中與氯乙酸氯3-丙酸和對溴甲基苯甲酸反應，制得相應的羧酸硒醚, 用乙酸硒醚分別與鄰氨基苯甲酸和水楊酸反應引入其他基團。最后再與麒麟菜多糖中的羥基發(fā)生醚化反應得到含硒醚結構的新型硒多糖，產(chǎn)率可達60 %。2010年，Bhadra13課題組用氧化鋁負載硫酸銅做催化劑，苯基溴化硒與有機硼烷發(fā)生親電取代，生成二苯基硒，烷基苯硒。該方法的優(yōu)點是催化劑便宜可回收，對生態(tài)友好，毒性小。實驗用THF做為溶劑，加入K2CO3，反應溫度為70 oC。反應產(chǎn)率在60

14、%以上，是一種方便，高效的合成路徑。該反應的最顯著的特點是PhSe+在有親核試劑（如芳基硼烷，硅烷，和錫烷）存在的情況下溫和的發(fā)生親電取代。Scheme 1-6同一年，Reddy14課題組首次用硒脲代替硒，讓硒脲與鹵苯溶于DMSO, 在CuO納米材料顆粒的催化下，80 oC下生成二苯硒醚，產(chǎn)率在85%左右。后來又將鹵苯類化合物換成苯硼酸類化合物，在同種條件下生成二苯硒醚。實驗產(chǎn)率依舊比較高，平均在60%。實驗通常需要反應時間較長，通常需要10個小時以上的反應。催化劑在空氣中穩(wěn)定，可以回收。Scheme 1-72011年，Vardhan15課題組研究了在沒有配體的情況用納米結構的CuO做催化劑，

15、交叉偶聯(lián)有效的合成了C-Se鍵。在納米CuO催化劑下，用一些廉價的，市場上方便購買的試劑合成硒醚。他們用鹵苯與硒氰酸鉀，用DMSO當溶劑，加入一定量的KOH，加熱到110 oC，反應15 h。實驗特點是不需要其他添加劑，催化劑方便回收，只需要沖洗干凈后，干燥。Scheme 1-82012年，Kassaee16課題組將催化劑聚焦于納米結構的Fe3O4。用納米結構的Fe3O4為催化劑，鹵苯類化合與Se或者Te反應，用DMSO做溶劑，加入2個當量的KOH,在90 oC下反應4 h，生成二硒醚。在有Fe3O4的存在反應產(chǎn)率普遍較高，反應速率較快，選擇性好。最優(yōu)的條件下幾乎可以達到98%。值得注意的是催

16、化劑Fe3O4可回收使用。唯一比較遺憾的是在重復利用之后，它的催化效果會下降，在重復多次之后，催化劑就會無效。實驗結果表明碘苯類化合和溴苯類化合物共的產(chǎn)率十分高，但碘苯類化合物的產(chǎn)率比溴苯類化合物要高。Scheme 1-92012年，唐渝17發(fā)現(xiàn)在氮氣保護下，以水做溶劑，在室溫下硒粉被硼氫化鈉還原得到硒氫化鈉，硒氫化鈉與水溶的丙烯酸乙酯，苯乙炔或其他，-不飽和化合物發(fā)生親核加成反應合成了7個對稱硒醚產(chǎn)物，產(chǎn)率最高可達97%，提出了一種用硒氫化鈉合成單硒醚的新方法。Scheme 1-102012年，Vanessa18課題組從改變有機溶劑入手，用硅油做有機溶劑, 用二苯二硒醚與苯硼酸合成有機硒醚。

17、該課題組用硅油做有機溶劑，在其中加入DMSO，用CuI做催化劑，不需要氮氣保護，直接在空氣下，110 oC下，加熱回流。反應產(chǎn)率平均在80%。而且甘油和碘化銅可以通過簡單地處理進行回收。但是，不足的地方是反應時間較長，需要30 h。Scheme 1-112012年，聶彩平19課題組，介紹碘苯與硒粉，生成硒醚或者二硒醚的反應。芳基碘苯與硒粉混合，DMSO做溶劑，碘化銅做催化劑，120 oC下，反應18 h。Scheme 1-122013年，鄭波20課題組研究了二苯基二硒與苯硼酸反應并優(yōu)化了反應條件。他們依次將3 mol% 1，10-phen H2O，0.1 ml Na2CO3(5%)溶于乙醇中，

18、反應5 h，氣相產(chǎn)率高達99%。Scheme 1-132013年，Singh21課題組成功的讓甲酰胺和二硒醚在沒有金屬做催化劑時，有效的，有選擇性地發(fā)生偶合反應，生成氨基甲酸酯硒。反應用4個當量的70% TBHP做溶劑，加入少量分子篩，在120 oC下反應12 h，需要通氮氣保護，產(chǎn)率高達68%。并且有較好的適用性。Scheme 1-142014年，于金濤22課題組研究了苯硼酸在便宜的銅鹽存在下發(fā)生ChanLam偶聯(lián)反應，生成硒醚。他們研究了芳基硼酸與硒粉在不同的Cu鹽催化下生成有機硒的反應。并對一系列銅鹽做了研究，包括碘化銅（CuI）、氧化銅（CuO）、氧化亞銅（Cu2O）、氟化銅（CuF2

19、）。得出最優(yōu)條件是：用氟化銅做催化劑，用Py/CuSO4(2 : 1)，100 oC，12 h。這種新型的Cham-Lam反應收率優(yōu)良，選擇性較好適，用的范圍也較寬。Scheme 1-152014年，Xavier23 課題組，成功在室溫下，在沒有任何催化劑的條件下，將活化的烯烴直接與苯基硒硼烷反應。實驗以THF為溶劑，在25 oC(既室溫)反應16 h，即可有產(chǎn)物生成。Scheme 1-162014年，Amit24課題組同樣提出了苯硼酸與二芳基二硒反應生成硒醚。實驗采用4-甲氧基苯硼酸與二芳基二硒，用無水硫酸銅做催化劑，用乙醇做溶劑，加入少量硼氫化鈉，沖氮氣保護，加熱回流，反應8 h，得到產(chǎn)物

20、，產(chǎn)率在85%左右。Scheme 1-171.4 本文的研究意義和目的近些年來合成C-Se鍵常采用二芳基二硒為硒源，Se-Se鍵斷裂之后與其他的化合物（鹵苯、苯硼酸等）生成硒醚。另外也有報道以硒粉、硒脲為硒源。但是硒氰酸酯與苯硼酸反應生成硒醚的報道較少。因此本課題在此為基礎，以銅鹽為催化劑，以芳基硼酸與硒氰酸酯為反應底物，研究一種方便的、反應溫和的制備芳基苯基有機硒醚的方法。實驗最初準備用苯硼酸與苯基硒氰酸酯為模板試驗，但由于苯基硒氰酸酯難以獲得，再根據(jù)文獻查閱，最終采用的實驗方法是用苯硼酸與芐基硒氰酸脂為底物進行實驗。Scheme 1-18第二章 實驗部分2.1 主要儀器與裝置（1）Ther

21、mo Trace GC Ultra氣相色譜儀；（2）Thermo Trace ISQ氣質聯(lián)用儀；（3）Bruker AVANCE 500 核磁共振儀（500 MHz）；（4）BUCHI Melting Pointing M-565熔點測定儀；（5）ThermoNicolet AVATAR 370 FT-IR 光譜儀測定；（6）集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，電子節(jié)能控溫儀，水泵，旋轉蒸發(fā)儀。2.2 主要試劑與材料表2-2 主要試劑與藥品名稱分子式分子量沸點（oC）級別廠家乙醇C2H6O46.0478.4AR上海凌峰化學試劑乙腈C2H3N41.0581.1AR天津永大化學試劑8-羥基喹啉C9H7NO1

22、45.16267AR北京西中化工廠氯化亞銅CuCl98.99/AR阿拉丁試劑有限公司碘化亞銅CuI190.45/AR阿拉丁試劑有限公司氯化銅CuCl2170.45/AR阿拉丁試劑有限公司溴化銅CuBr2223.35/AR阿拉丁試劑有限公司氟化銅CuF2101.54/AR阿拉丁試劑有限公司醋酸銅Cu(OAc)2199.65/AR阿拉丁試劑有限公司硫酸銅CuSO4159.61/AR阿拉丁試劑有限公司氧化亞銅Cu2O143.09/AR上海試劑工廠氧化銅CuO79.54/AR上海試劑工廠芳基硼酸Ar-B(OH)2/AR蘇凱路化學硒基氰酸鉀KSeCN104.98/AR阿拉丁試劑有限公司碳酸鉀K2CO31

23、38.21/AR江蘇彤晟化學試劑其他：柱層析填料為SiO2 (粒度為200-300目)2.3 實驗步驟2.3.1 制備芐基硒氰酸酯制備芐基硒氰酸酯25：在50 ml的兩頸瓶中加入無水乙醇（20 ml ），加入溴芐(2.0 g, 12 mmol)，通入N2保護，不停地緩慢攪拌。攪拌大約10 min，溶液變得澄清，加入KSeCN (1.4 g，10 mmol), 在室溫下反應4 h。期間使用氣相色譜法監(jiān)測反應進度。停止反應后，先加入少量水，再用25 ml乙醚萃取三次，取有機相，用飽和食鹽水洗1到3次。取有機相，用無水硫酸鎂干燥4 h。之后過濾，將得到的溶液，通過旋蒸蒸發(fā)儀旋干，用硅膠柱層析法過柱（

24、石油醚：乙酸乙酯50:1）得到干凈的產(chǎn)物1.3 g，產(chǎn)率65%； White solid, mp 72.4 C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3): = 4.33 (s, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 32.8, 101.7, 128.7, 129.0, 129.1, 135.3; GC-MS (EI): m/z 197 (M+, 10)，91(100).Scheme 2-1 芐基硒氰酸酯的合成2.3.2 十二烷基硒氰酸酯的制備制備十二烷基硒氰酸酯：在50 ml的兩頸瓶中加入無水乙醇（20 ml），加入K

25、SeCN（0.44 g，3 mmol），不停的緩慢攪拌，直至溶液澄清，加入溴代十二烷（1.71 g, 4.5 mmol），加熱回流反應4 h，期間使用氣相色譜做監(jiān)測。停止反應后，將反應液抽濾，洗滌。得到的溶液用旋轉蒸發(fā)儀蒸去溶劑，最后用柱層析法（先用純石油醚將溴代十二烷洗去，再用石油醚：乙酸乙酯 = 50 : 1過柱）得到黃色油狀液體0.78 g，產(chǎn)率94%。Yellow liquid; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 0.86 - 0.90 (m, 3H), 1.3 - 1.9 (m, 20H), 3.04 - 3.07(m, 2H); 13C NMR (500 MHz

26、, CDCl3): = 14.04, 22.62, 28.78, 29.06, 29.26, 29.31, 29.45, 29.53, 29.62, 30.76, 31.52, 31.84, 101.44; GC-MS (EI): m/z 248(M+, 26), 43(100).Scheme 2-2 十二烷基硒氰酸酯的合成2.3.3 主要實驗步驟有機硒醚的制備 制備有機硒醚：本課題采用在Cu促進條件下，通過Chan-Lam偶聯(lián)反應構成C-Se鍵，苯硼酸與芐基硒氰酸酯發(fā)成偶聯(lián)反應，研發(fā)一種高效合成不對稱硒醚的方法。反應方程如下：Scheme 2-3 芐基苯基硒醚的合成稱取 0.3 mmol苯硼

27、酸和0.2 mmol芐基硒氰酸酯至裝有磁石的50 ml兩頸燒瓶，加入0.5 eq.的Cu(TFA)2，0.02 mmol八羥基喹啉, 0.083 g碳酸鉀, 10 ml乙腈，打開磁石攪拌器，打開電爐加熱至80 oC升溫回流; 反應期間每隔一段時間，收集0.5 ml左右的反應液，分別通過氣相色譜儀和氣質聯(lián)用儀，獲得譜圖。當連續(xù)一段時間，反應物不再增多時，停止反應，記錄反應所用時間，并且估計反應程度;停止反應后，待溶液自然冷卻后，低壓抽濾，將得到的溶液置于旋蒸瓶中，旋蒸至只有5 ml左右，加入約0. 8 g硅膠粉，繼續(xù)旋干，直至硅膠粉成粉末狀，沒有固體結塊，且沒有粘在旋蒸瓶上時，可停止旋蒸; 將得

28、到的硅膠粉，用柱層析法，分離產(chǎn)物，將得到的液體置于干凈的50 ml旋蒸瓶中，旋干; 將得到的干凈的產(chǎn)物用CDCl3溶解，獲得核磁譜圖（具體合成產(chǎn)物結果見下一章）。2.4色譜條件Thermo Trace GC Ultra氣相色譜儀，色譜柱：HP-5，30 m 0.32 mm 0.25 m；柱溫：80 oC保持2 min，15 oC/min程序升溫至250 oC，保持5 min；載氣流速：1.0 mL/min；分流比30:1。Thermo Trace ISQ氣質聯(lián)用儀，色譜柱：TG 5MS毛細管柱，60 m 0.25 mm 0.25 m；柱溫：80oC保持2 min，15oC /min程序升溫至2

29、50oC，保持5 min；載氣流速：1.4 mL/min，分流比30:1；質譜條件：離子源溫度200oC；EI離子化方式；電子能量70 ev；質荷比范圍40 - 500。1H-NMR和13C-NMR在Bruker AVANCE 500 核磁共振儀（500 MHz）上測定，熔點使用BUCHI Melting Pointing M - 565熔點測定儀。柱層析以硅膠為吸附劑，以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。第三章 結果與討論3.1 反應條件優(yōu)化3.1.1催化劑對反應的影響實驗用苯硼酸和芐基硒氰酸酯為反應底物，具體實驗步驟如下：取25 ml的兩頸瓶，依次加入苯硼酸(0.063 g, 0.50 mmol)

30、、芐基硒氰酸酯(0.039 g, 0.20 mmol)、8-羥基喹啉 (20 mol%)、 K2CO3 (0.138 g, 1.00 mmol)、銅鹽（0.2 mmol），CH3CN (4 mL)，升溫至回流。反應期間使用氣相色譜儀進行監(jiān)測。反應結束后，抽濾。濾液用乙腈稀釋至20 - 30 mL, 以萘為內(nèi)標物，通過GC內(nèi)標法測定苯基芐基硒醚收率，不同催化劑實驗結果見表3-1。表3-1 不同銅鹽催化效率研究aEntryCu (20 mol%)Yield d(%)1CuCl352CuI233Cu2O134CuF2115CuCl2236CuBr2257CuSO468Cu(OAc)2329Cu(TF

31、A)25710CuO1111bCu(TFA)24912cCu(TFA)242a 實驗條件：苯硼酸（0.5mmol），芐基硒氰酸酯（0.20 mmol）、8-羥基喹啉 (20 mol%)、 K2CO3 (0.138 g, 1.00 mmol)、銅鹽（0.2 mmol），乙腈（4 ml）加熱回流12h；b：O2環(huán)境下；c：N2保護下；d：Yield是使用萘做內(nèi)標物，使用氣相色譜得到的數(shù)據(jù)。實驗總共采用了10種不同的銅鹽催化劑。通過實驗數(shù)據(jù)，得到了不同的銅鹽對反應有不同的催化效果。由實驗結果可知，使用CuSO4的催化效率最低，苯基芐基硒醚的收率僅為6%，幾乎不反應（Entry 6, Table 3-

32、1）。此外, 亞銅鹽類的催化劑的收率普遍不高（Entry 1、2、3, Table 3-1），最高僅為35%(Entry 1, Table 3-1)。在所有實驗中效果最佳的是Cu(TFA)2，苯基芐基硒醚的收率為57%(Entry 9, Table 3-1)。因此，我們再探究O2的影響，以Cu(TFA)2為催化劑，分別在O2環(huán)境與N2環(huán)境下進行實驗，在O2環(huán)境下，苯基芐基硒醚的收率49%，在N2環(huán)境下，苯基芐基硒醚的收率降低至42%。因此我們得到適合的催化劑為Cu(TFA)2，并且直接空氣氛圍下反應就能滿足反應體系的進行。3.1.2 催化劑和添加物比例對反應的影響實驗用苯硼酸和芐基硒氰酸酯為反

33、應底物，用Cu(TFA)2為催化劑具體實驗步驟如下：取25 ml兩頸瓶，依次加入苯硼酸(0.063 g, 0.50 mmol)、芐基硒氰酸酯(0.039 g, 0.20 mmol)、 K2CO3 (0.138 g, 1.00 mmol)、CH3CN (4 mL)，升溫至回流。反應期間使用氣相色譜儀進行監(jiān)測。反應結束后，抽濾。濾液用乙腈稀釋至20 - 30 mL, 以萘為內(nèi)標物，通過GC內(nèi)標法測定苯基芐基硒醚收率。實驗結果如表3-2。表3-2 催化劑與添加劑比例的研究aEntryCu(TFA)2 (equiv)8-HQ (mol%)Yield(%)10.20-720.2044530.201059

34、40.20205750.20401860.30107070.40108480.50109890.601098101.001096111.00-65a 實驗條件：苯硼酸（0.5mmol），芐基硒氰酸酯（0.20 mmol）、 K2CO3 (0.138 g, 1.00 mmol)、銅鹽（0.2 mmol），乙腈（4 ml），加熱回流，在大氣下反應1-2h；b Yield是使用萘做內(nèi)標物，使用氣相色譜得到的數(shù)據(jù)。通過實驗，我們可以得出催化劑與配體的比例對反應有顯著的影響。當Cu(TFA)2有0.2 eq，不存在8-HQ時，反應收率僅有7%（Entry 1, Table 3-2）。當只加入4 mol%

35、的8-HQ時，收率明顯上升（Entry 2, Table 3-2）。而隨著8-HQ增多，收率持續(xù)增加，最多增加量為57%（Entry 2、3、4, Table 3-2）。當8-HQ增加到40 mol%時，收率反而降低（Entry 5, Table 3-2），因此確定8-HQ添加量為10 mol%。之后再改變Cu(TFA)2的量，隨著Cu(TFA)2的增加，收率也隨之增加。在Cu(TFA)2為0.5時，苯基芐基硒醚的收率達到98%（Entry 3、6、7、8, Table 3-2），但之后再增加催化劑的量，效果不佳（Entry 9、10, Table 3-2）。但是，1.0 equiv.的催化劑

36、的量，沒有8-HQ時，收率又達到了65%。3.1.3 底物的量對反應的影響實驗用苯硼酸和芐基硒氰酸酯為反應底物，用為催化劑具體實驗步驟如下：取25 ml兩頸瓶，依次不同量的苯硼酸、芐基硒氰酸酯(0.039 g, 0.20 mmol)、 K2CO3 (0.138 g, 1.00 mmol)、 Cu(TFA)2(0.013 g, 0.13 mmol)、 8-HQ(0.0030g, 0.02 mmol)、CH3CN (4 mL)，升溫至回流。反應期間使用氣相色譜儀進行監(jiān)測。反應結束后，抽濾。濾液用乙腈稀釋至20 - 30 mL, 以萘為內(nèi)標物，通過GC內(nèi)標法測定苯基芐基硒醚收率。實驗通過改變苯硼酸的

37、量來研究最佳的底物添加量。實驗結果如表3-3。表3-3 底物量對反應影響的研究aEntryBoronic acid (equiv.)Yieldb (%)11.06121.17531.27941.38251.49061.59571.697 81.79792.098a 實驗條件：芐基硒氰酸酯（0.20 mmol）、K2CO3 (0.138 g, 1.00 mmol)、Cu(TFA)2（0.5 mmol）、8-羥基喹啉 (20 mol%)、乙腈（4 ml），加熱回流，反應2 h；b Yield是使用萘做內(nèi)標物，使用氣相色譜得到的數(shù)據(jù)實驗數(shù)據(jù)表明，隨著苯硼酸的增加，收率越來越高。當1.5 equiv.

38、 的苯硼酸能得到95%的產(chǎn)率（Entry 6, Table 3-3）。當再增加苯硼酸的量時，副產(chǎn)物的量上升，但反應選擇性下降，并且產(chǎn)率沒有顯著的增加（Entry 7、8、9, Table 3-3）。因此選擇的最佳的苯硼酸的量為1.5 equiv.。綜上所述，最佳的實驗條件是：苯硼酸 (0.30 mmol)，芐基硒氰酸酯 (0.20 mmol)，三氟醋酸銅 (0.1 mmol)，8-羥基喹啉 (0.02 mmol)，碳酸鉀 (0.6 mmol),乙腈 (4 mL)。3.2 底物拓展與討論3.2.1苯硼酸的拓展與討論在條件優(yōu)化后，我們用不同取代基的芳基苯硼酸做反應物與芐基硒氰酸酯反應，生成不對稱的

39、芳基硒醚，通過柱層析法分離得到產(chǎn)物，實驗結果如圖3-4。表3-4 苯硼酸的拓展實驗aEntrySubstance 1Products3Yielda(%)11a3a8321b3b8331c3c7841d3d8051e3e6261f3f5771g3g4481h3h6791i3i53101j3j82111k3kTrace121l3l56131m3m90a： 實驗條件：苯硼酸 (0.30 mmol)，芐基硒氰酸酯 (0.20 mmol)，三氟醋酸銅 (0.1 mmol)，8-羥基喹啉 (0.02 mmol)，碳酸鉀 (0.6 mmol)，乙腈 (4 mL)，加熱回流，在大氣下反應2 h；b Yield

40、是指實際實際的通過過柱得到的產(chǎn)率。由反應結果可知無論苯硼酸的取代基是吸電子還是給電子基團反應都能進行。當取代基是給電子基團時，像甲基時，反應都有較好的產(chǎn)率。但是甲基處于間位時，產(chǎn)率有所下降，可能是因為有位阻效應(Entry 1、2、3, Table 3-4)；當取代基是甲氧基時，產(chǎn)率比甲基低，最低只有57%（Entry 4、5、6, Table 3-4）；當反應物是苯硼酸時，收率有90%（Entry 13, Table 3-4）; 當反應物是4-乙烯基苯硼酸，收率也能達到82%（Entry 10, Table 3-4）當取代基是吸電子基團時，反應收率下降，最低只有53%（Entry 7、8、9

41、, Table 3-4），并且有副產(chǎn)物聯(lián)苯硒醚產(chǎn)生。此外，當反應物是反式苯基乙烯硼酸為底物，有56%的收率（Entry 12, Table 3-4）；但是當用吡啶硼酸為反應物時，反應不進行（Entry 11, Table 3-4）。3.2.2 新的芐基硒氰酸酯的合成與拓展為了進一步對底物進行探討，我們在實驗最后想要將底物芐基硒氰酸酯改為其他的硒氰酸酯類，但是由于其他類型的硒氰酸酯難購買，所以我們在實驗最后又嘗試性的合成新的硒氰酸酯。實驗以硒氰酸鉀為硒源，實驗結果如下：表3-5 硒氰酸酯合成的研究a EntrySubstance 4Yield c(%)1溴代環(huán)己烷4aTrace2溴代環(huán)己烷b4b

42、Trace3環(huán)己烯4cTrace4氯丙烯4d11%5溴丙烯4e62%6異氯丁烷4fTrace7溴代碳十二烷4g89%a 實驗條件：4（0.3 mmol），KSeCN(0.2 mmol)，乙醇（5 ml）為溶劑，40，反應2 h;b 加入CuCl 0.1 mmolc Yield是使用氣相色譜使用歸一化法得到的數(shù)據(jù)實驗最終成功合成兩種新的硒氰酸酯（Entry 5、7, Table 3-5）實驗結果表明短鏈的烷烴很難生成產(chǎn)物（Entry 1、2、3, Table 3-5），但是產(chǎn)物若有強吸電子的能力就可能生成產(chǎn)物，但是，短鏈的烯烴與芐基硒氰酸鉀反應時，由于易揮發(fā)，有著十分強烈性的惡臭，所以我們試著增

43、加碳數(shù)，一方面可以增加吸電子能力，一方面熔沸點上升，可以減少惡臭味。最終我們嘗試了溴代十二烷，結果十分好, 成功合成了十二烷硒氰酸酯，氣相產(chǎn)率為89%。最后將得到的十二烷硒氰酸酯與苯硼酸在最優(yōu)條件下進行上述反應，成功合成了十二烷基苯基硒醚5g，反應方程如下：Scheme 3-1 十二烷基硒氰酸酯的合成3.3 結構表征4-Methylphenyl benzyl selenide 3aYield: 83%; Yellowish solid, mp: 35.7oC ; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 2.35 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.07-7.38 (

44、m, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 21.0, 32.5, 126.6, 126.7, 128.3, 128.8, 129.7, 134.0,137.3, 138.9; GC-MS (EI): m/z 262 (M+, 10), 91(100). 3-Methylphenyl benzyl selenide 3bYield: 83%; Yellow oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 2.32 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 7.07-7.29 (m, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): =

45、 21.1, 32.1, 126.7, 128.0, 128.3, 128.7, 128.8, 130.2, 130.4, 134.1, 136.0, 138.7; GC-MS (EI): m/z 262 (M+, 10), 91(100). 2-Methylphenyl benzyl selenide 3cYield: 78%; Yellow oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 2.36 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.10-7.48 (m, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 22.3, 31.3, 126.4,

46、126.8, 127.2, 128.4, 128.8, 129.8, 131.7, 133.0, 138.3, 139.9; GC-MS (EI): m/z 262 (M+, 10), 91(100). 4-Methoxypheny benzyl selenide 3dYield: 80%; Yellowish solid, mp: 42 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 2.59 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8,45 Hz, 2H),7.82 (d, J = 8,40 Hz, 2H)

47、; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 33.1, 55.2, 114.6, 120.0, 126.6, 128.3, 128.8, 136.5, 139.1, 159.6; GC-MS (EI): m/z 278 (M+, 15), 91 (100). 3-Methoxypheny benzyl selenide 3eYield: 62%; Yellow oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 3.76 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 6.81-7.28 (m, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 32.

48、1, 55.2, 113.4, 118.5, 125.5, 126.8, 128.4, 128.8, 129.7, 131.4, 138.6, 159.6; GC-MS (EI): m/z 278(M+, 15), 91(100). 2-Methoxypheny benzyl selenide 3fYield: 57%; Yellow oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 3.88 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.85-7.38 (m, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 29.6, 55.8, 110.5, 120.3

49、, 121.4, 126.8, 128.1, 128.4, 128.9, 132.4, 138.4, 158.0; GC-MS (EI): m/z 278(M+, 15), 91(100). 4-cyanophenyl benzyl selenide 3gYield: 44%; Yellow solid, mp: 95 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): =4.21 (s, 2H), 7.27-7.49 (m, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 31.6, 110.2, 118.7, 127.4, 128.7, 128.9, 131.9,

50、132.2, 137.0, 138.6; GC-MS (EI): m/z 273 (M+, 10), 91(100).4-(Methoxycarbonyl)phenyl benzyl selenide 3hYield: 67%; Yellowish solid, mp: 106 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 3.92 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.29-7.90 (m, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 31.5, 52.1, 127.2, 128.4, 128.6, 128.9, 129.9, 131.5,

51、137.7, 138.0, 166.8; GC-MS (EI): m/z 306 (M+, 10)，91(100). 4-formylphenyl benzyl selenide 3iYield: 53%; Yellow solid, mp: 66 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 4.25 (s, 2H), 7.27-7.74 (m, 9H), 9.96 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 31.4, 127.3, 128.7, 128.9, 129.9, 131.5, 134.8, 137.3, 140.8, 191.3;

52、GC-MS (EI): m/z 276(M+, 10), 91(100). 4-Ethenylphenyl benzyl selenide 3jYield: 82%; Yellowish solid, mp: 56 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 4.12 (s, 2H), 5.27 (t, J =5.5 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 7.22-7.43 (m, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 32.3, 114.1, 12

53、6.7, 126.9, 128.4, 128.8, 130.0, 133.7, 136.3, 136.8, 138.6; GC-MS (EI): m/z 274(M+, 10)，91(100). Benzyl trans-styryl selenide 3lYield: 56%; White solid, mp: 43 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 4.06 (s, 2H), 6.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CD

54、Cl3): = 29.9, 118.9, 125.8, 127.0, 127.3, 128.3, 128.6, 128.9, 133.6, 137.3, 138.3; GC-MS (EI): m/z 274(M+, 10，91(100). Phenyl benzyl selenide 3mYield: 90%; Yellowish solid, mp: 32.3 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 4.13 (s, 2H), 7.21-7.48 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 32.6, 126.8, 127.3, 128.

55、4, 128.6, 128.9, 130.5, 133.6, 138.6; GC-MS (EI): m/z 248 (M+, 10)，91(100). dodecyl(phenyl)selane 5gYield: 74%; Yellow liquid; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 0.88-0.93 (m, 3H), 1.28-1.44(m, 18H), 1.69-1.75(m, 2H), 2.91-2.95(m, 2H), 7.22-7.52 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 12.12, 22.70, 27.96, 29.1

56、0, 29.36, 29.51, 29.59, 29.64, 29.65, 29.85, 30.17, 31.93, 126.56, 128.95, 130.76, 132.28; GC-MS (EI): m/z 326 (M+, 30)，158(100). 第四章 總結與展望4.1 總結本實驗在前人的研究下，進一步深入探討了C-Se鍵的合成，對實驗中催化劑種類，添加物種類，催化劑和添加物的比例，苯硼酸底物的量等進行探索，總共成功合成了13種不對稱硒醚。在芐基硒氰酸酯的制備中，我們用KSeCN為硒源。因為SeCN根具有非常強的親核性，它與吸電子基團較容易反應，易與鹵代烷發(fā)生親核取代反應，生成硒

57、氰酸酯。在合成硒醚的過程，我們直接用芐基硒氰酸酯與芳基苯硼酸反應生成硒醚。與常見的硒醚合成方法相比，該方法底物適用性較強，苯環(huán)上有給電子基團、鹵素取代時，反應能有較好的收率，對于苯環(huán)上有強吸電子基團的硼酸也有中等的收率，有較好的底物適應性。但是，不能制備含氮雜環(huán)芐基硒醚。4.2 展望上個世紀70年代開始，直至今日， C-Se鍵合成研究越來越成熟。已有的合成C-Se鍵的方法有硒氫化鈉親核加成法、金屬試劑還原斷裂二硒醚法、硒試劑轉移法、CsOH合成法、過渡金屬催化法等，我們希望找到一種高效的，綠色的，實用范圍廣的合成C-Se鍵方法。然后無論是哪種合成方法都不能做到盡善盡美。對本實驗而言，催化劑銅鹽

58、用量較多，并且銅鹽使用后不方便回收，因此需要尋找新的催化劑，或者改變催化體系以降低催化劑的使用量。參考文獻1 Singh P., Batra A., Singh P., Kaur A., Singh K. N. Oxidative CSe Coupling of Formamides and Diselenides by Using Aqueous tert-Butyl Hydroperoxide: A Convenient Synthesis of SelenocarbamatesJ. Eur. J. Org. Chem., 2013, 16: 7688-7692.2 田豐收, 陳亞紅, 楊

59、貫羽 等, 二硒醚的合成進展J. 化學試劑, 2007, 29(8): 469-473.3 Chan D. M. T., Monaco K. L., Wang R. P., Winters M. P. New N- and O-Arylations with Phenylboronic Acids and Cupric AcetateJ. Tetrahedron Lett., 1998, 39: 2933-2936.4 Evans D., Katz J., West, T. Synthesis of Diaryl Ethers through the Copper-Promoted Aryla

60、tion of Phenols with Arylboronic Acids. An Expedient Synthesis of ThyroxineJ. Tetrahedron Lett., 1998, 39: 2937-2940.5 Lam P., Clark C., Saubern S., Adams J., Winters M., Chan D., Combs A. New Aryl/Heteroaryl C-N Bond Cross-Coupling Reactions via Arylboronic Acid/Cupric Acetate ArylationJ. Tetrahedr