慢性粒細胞白血病診斷與治療

1、關(guān)于慢性粒細胞白血病診斷和治療第一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一.概述造血干細胞惡性克隆性疾病骨髓粒系統(tǒng)顯著增生發(fā)病率12/10萬，占白血病15%20%，占第三位平均發(fā)病年齡53歲，慢性期至急變期病程34年外周血三系變化一系列臨床表現(xiàn)第二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月二.分子生物學發(fā)病機理1.Ph染色體 1960年 Philadelphia 22號q 1973年 9號q+ t（9；22）（q34；q11） 95% 典型易位 5% 變異或復合易位 （2、10、13、17、19、21染色體） 粒、紅、巨核、B淋巴細胞（+） 體細胞、骨髓纖維母細胞、T淋巴細胞（ ）BCR/

2、ABL基因第三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 急變時Ph雙體、8號三體等 5%兒童ALL 15%30%成人ALL （+） 2%AML 2.BCR/ABL融合基因 9號 長臂上C-abl原癌基因 第二外顯子5端斷裂 易位22號 長臂上bcr基因 第二或第三外顯子3端 BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）二.分子生物學發(fā)病機理第四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Cytogenetic Abnormality of CML:The Ph Chromosome12345678101191213141516171819202122xY第五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Tra

3、nslocation of t(9;22) in CML 第六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 bcr第三外顯子 abl第二外顯子 bcr第二外顯子 abl第二外顯子B3a2 b2a2P210二.分子生物學發(fā)病機理血小板第九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月185230kd融合蛋白CML慢性期210kdPh（+）ALL 210或190kd230kd CNL酪氨酸激酶活性P190P210 P230二.分子生物學發(fā)病機理第十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月BCR-ABL融合基因的

4、結(jié)構(gòu)ABL Ia Ib 190 210 230 BCR190-kd BCR-ABL210-kd BCR-ABL230-kd BCR-ABL TK TK TK TK第十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3.信號傳導途徑 BCR/ABL 酪氨酸激酶 細胞有絲分裂信號途徑 細胞增殖 細胞基質(zhì)粘附 誘導凋亡信號反應二.分子生物學發(fā)病機理第十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 BCR-ABL RAS STAT RAF JUN kinase 二.分子生物學發(fā)病機理 磷脂酰肌醇-3激酶Phosphatidylinositol-3 kinaseAKTMYC第十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于

5、2022年6月乏力、納差、消瘦 40%無癥狀脾大、肝大、胸骨壓痛白細胞、嗜酸、嗜堿，血小板NAP積分BM增生 ，粒系為主，原+早10%Ph（+） BCR/ABL（+）三.診斷慢性期、加速期、急變期第十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CML - Blood Film Basophils第十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Chronic Myeloid Leukemia第十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1.慢性期（1）臨床表現(xiàn)可有乏力、納差、消瘦、低熱及多汗等約40%病例無癥狀。多數(shù)可有脾大（2）血象顯示白細胞增高，以中性中、晚幼和桿狀粒細胞為主，原始細胞 5

6、%10%，嗜酸和嗜堿粒細胞增多，可見少量有核紅細胞（3）骨髓象增生明顯至極度活躍，分類同血象，原始細胞10%（5）外周血嗜堿細胞 20%（6）骨髓中有顯著的膠原纖維增生（7）出現(xiàn)Ph以外的其他染色體異常（8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇與集落 的比值增高（9）對傳統(tǒng)的治療藥物無效 三.診斷第十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3.急變期 具有下列1項（1）原始細胞（或原+幼淋，或原+幼單）在外周血或 骨髓中20%（2）外周血中原粒+早幼粒30%（3）骨髓中原粒+早幼粒50%（4）有髓外原始細胞浸潤本期臨床表現(xiàn)較加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長 三.診斷第

7、十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CML-Chronic Phase Survival by Prognostic Group第二十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CML - Allogeneic BMTCML Probability of LFS第二十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1. aCML和CMML Ph ( + )和/或BCR/ABL ( + ) CGL Ph () BCR/ABL () 1) aCML外周血特征 嗜堿粒細胞極少或缺如 各階段粒細胞有明顯發(fā)育異常表現(xiàn) 粒細胞分類以中幼粒以下為主，少數(shù)病例不成熟 粒細胞15% 單核細胞4% 四.鑒別診

8、斷 aCMLCMML第二十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 2)CMML外周血特征 單核細胞增多，中性粒細胞/單核細胞（N/M）比低 10%左右的單核細胞漿中有嗜天青顆粒 不成熟粒細胞15%，絕大多數(shù)13109/L歸屬MPD， 13109/L歸屬MDS四.鑒別診斷第二十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3）p210 CML和 p190 CML p210 CML t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因 斷裂點在M-bcr 分子量210 000 包括Ph+bcr+CML,Phbcr+CML四.鑒別診斷第二十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 3）p

9、210 CML和 p190 CML p190 CML Ph+ALL中20%50%表達p210 50%80%斷裂點不在M-bcr內(nèi)，而在m-bcr內(nèi) 表達190 000蛋白或185 000的蛋白產(chǎn)物 早先認為p190與AL相關(guān) Ph+CML 亦表達p190，1%，20余例 四.鑒別診斷第二十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3）p210 CML和 p190 CML p210 CML共表達p190 p210CML加速期、急變期出現(xiàn)p190 70%以上p210CML慢性期有p190四.鑒別診斷第二十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3）p210 CML和 p190 CML p19

10、0CML的臨床和血液學特征 初發(fā)時脾臟不大，對干擾素反應差 外周血單核細胞明顯增加，不成熟粒細胞比例相對 較高，嗜堿細胞 中性粒細胞堿性磷酸酶積分減低 介于典型CML和CMML之間 p190可能是CML的特殊類型 遇Ph的不典型CML和CMML以靈敏度高的RT-PCR 檢測m-bcr重排 四.鑒別診斷第二十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別 MDS-CMML MPD-CMML 體征 肝大 + 脾大 + 外周血 貧血 + + 白細胞 正常或 成熟粒細胞 幼稚粒細胞 少見 常見（10%） 血小板 正?；?淋巴細胞 相對 相對四.鑒別診斷第二十八張，

11、PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別(續(xù)) MDS-CMML MPD-CMML 骨髓 粒、單系 70% 形態(tài)異常 + 二系 常限于粒單系 紅系 20% 5% 10年 70%（二）異基因造血干細胞移植第三十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月年齡選擇 40歲 55歲 病期選擇 慢性期 一年內(nèi)供體選擇 HLA相合相關(guān)供體 15%20% HLA相合無關(guān)供體 30% 50歲，HLA-A、B、DRB1相合，療效較好GVL作用 移植中去T細胞，GVHD，但復發(fā)率近60% 移植后復發(fā)，輸注供體淋巴細胞可達CR（二）異基因造血干細胞移植第三十四張，PPT共五十

12、三頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 移植前凍存供體T淋巴細胞 移植后期輸入受體2. GVHD和GVL從分子水平上分開 供體來源T細胞 白血病-特異性細胞毒T細胞克隆 識別并殺死CML細胞3. 非清髓性異基因造血干細胞移植 移植后復發(fā)殘留瘤細胞 移植療效與GVL相關(guān)（二）異基因造血干細胞移植第三十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）異基因造血干細胞移植移植并發(fā)癥及病死率與預處理強度相關(guān)非清除預處理誘導受體對供體的免疫耐受充分發(fā)揮供體T細胞抗瘤效應移植后回輸供體淋巴細胞根治腫瘤、減少并發(fā)癥，更適于年老體弱者第三十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CML - Allogeneic

13、 BMT第三十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）自體造血干細胞移植Ph（）干細胞自體移植1年后重現(xiàn)Ph（+）細胞無GVHD，亦無GVL同卵孿生移植復發(fā)率較同胞HLA相合者高23倍移植后必須接受治療， -干擾素、IL-2等第三十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月小分子蛋白和糖蛋白的復合物免疫系統(tǒng)的固有組成成分內(nèi)源性干擾素三種主要類型 白細胞 -干擾素 纖維母細胞 -干擾素 免疫細胞 -干擾素（四）-干擾素第三十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1.用法與療效 -2b 干擾素（甘樂能）； -2a 羅擾素 5106IU/m2d，皮下，23月無效則停 血液學CR后至

14、少再用18個月 細胞遺傳學緩解在治療2年后出現(xiàn) CR Ph（+） 消失， 5%10%患者 PR Ph（+） 34%， 20%30%患者 微小反應Ph（+） 67%， 10%患者（四）-干擾素-干擾素+小劑量Ara-C 1020mg/ m2d或每月10天Ara-C CML細胞-干擾素 正常細胞阻滯于G0/G1期第四十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.作用機制 （1）抗增殖作用 細胞增殖周期長度 細胞毒溶解 腫瘤基因表達（ 2）免疫調(diào)節(jié)作用 免疫反應細胞效應 腫瘤細胞I類HLA抗原表達 易受細胞毒作用破壞 激活樹突狀細胞（四）-干擾素第四十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2

15、.作用機制（續(xù)） （3）細胞毒作用 NK細胞活性 細胞溶解物質(zhì) （4）抗血管生成作用 抑制新生血管 （5）抗病毒作用（四）-干擾素第四十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1.作用機制 Ph染色體、BCR/ABL融合基因、P210/P190 選擇性抑制P210、P190，正常造血細胞影響極小 C-kit、PDGFR（+）疾病 （AML、MPD、前列腺癌、肉瘤等）（五）STI-571第四十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.用法和療效 600mg/d 慢性期 血液學緩解率 100% 細胞遺傳學有效率 53% 細胞遺傳學完全緩解率 13% 急變期 骨髓完全緩解率 急粒變 15%

16、 急淋變 40% 細胞遺傳學完全緩解 3/48（五）STI-571第四十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3.副作用 惡心、皮疹、肌肉痙攣和骨痛 血細胞減少、肝損害、水腫 （五）STI-571第四十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 年齡50歲 HLA配型HLA相合的相關(guān)供體 無HLA相合的相關(guān)供體 干擾素治療 Allo-HSCT 無細胞遺傳學緩解 細胞遺傳學緩解 HLA配型 繼用干擾素治療 有HLA相合的供體 無HLA相合的供體 適合移植 不適合移植 試驗性治療 Allo-HSCT慢性髓細胞性白血病慢性期CML慢性期治療流程圖第四十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年

17、6月1.巨脾-化療、放療、切脾 脾破裂、脾周圍炎、脾梗塞2.高粘滯血癥 白細胞300109/L 血小板1000109/L 栓 塞 細胞分離（六）對癥治療第四十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月化療同急性白血病化療，CR率約10%20%HSCT成功率100g/L，白細胞10109/L ，無幼稚細胞，血小板100400109/L。（3）骨髓增生正?；驕p少，原始細胞5%，原粒+早幼粒10%七、療效評定第四十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）臨床緩解（續(xù)）2.部分緩解（1）白細胞降至治療前50%以下，及至少20109/L（2）白細胞數(shù)正常，但仍存在幼稚細胞及脾大（脾臟 體積至少縮小50%）3.改善 白細胞下降不到治療前50%，脾臟體積縮小不到50%4.未緩解 不能達到上述標準 七、療效評定第五