藥理學(xué) beta內(nèi)酰胺類抗生素

1、藥理學(xué) beta內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類新型-內(nèi)酰胺類青霉素類天然青霉素類半合成青霉素類青霉素類6-氨基青霉烷酸原子彈、雷達(dá)和青霉素 天 然 青 霉 素 類青霉素G （penicillin G）, 又名芐青霉素 藥動學(xué)： 穩(wěn)定性差 口服易被胃酸破壞 肌肉注射吸收快而全 分布廣（腦膜炎時(shí)可透入腦脊液） 腎小管主動分泌而排泄天然青霉素類抗菌譜： G+細(xì)菌、G-球菌及螺旋體 對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)、殺菌？多種疾病的首選藥青霉素主要作用于G+細(xì)菌、G-球菌及螺旋體。大多數(shù)G-桿菌對青霉素不敏感。對阿米巴、立克次體、真菌及病毒完全無效。 天然青霉素抗菌譜 G+球菌：溶血性和肺炎鏈球菌、腸球

2、菌、 敏感的葡萄球菌等。 G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、 氣性壞疽桿菌、肉毒梭狀芽孢桿菌、單細(xì)胞增多性李斯特菌 G-球菌：腦膜炎雙球菌、奈瑟菌 螺旋體：梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體、鉤端螺旋體不能對抗細(xì)菌毒素 溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、肺炎球菌感染草綠色鏈球菌感染，感染性心內(nèi)膜炎首選。革蘭陽性桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽、氣性壞疽、鼠咬熱螺旋體病如鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體病及放線菌病等的首選藥。革蘭陰性球菌：腦膜炎雙球菌有效，但不能根除腦膜炎球菌的帶菌狀態(tài)，因此不宜用于流行性腦膜炎的預(yù)防。在已知流行株對磺胺類敏感時(shí)，可采用SD或SMZ。如為耐SD菌株則宜用利福平。

3、在治療白喉及破傷風(fēng)時(shí)，因青霉素對其所產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，應(yīng)合用相應(yīng)的抗毒素。 天 然 青 霉 素 類作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成競爭性的與 PBP結(jié)合阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成水份滲入細(xì)胞腫脹、變形破裂溶解而死亡 N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺Pepti- Doglycan Layers細(xì)胞膜細(xì) 胞 壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白Teichoic AcidLipopoly saccharide脂蛋白 黏肽青霉素作用點(diǎn)N-乙酰葡糖胺N-乙酰胞壁酸 天 然 青 霉 素 類耐藥性：改變 PBP抑制藥物到達(dá)靶部位產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶主動將藥物運(yùn)送出去 1.局部刺激癥狀：疼痛、硬結(jié)2.變態(tài)反應(yīng)： 過敏反應(yīng)：

4、 速發(fā)：過敏性休克 遲發(fā)：斑丘疹、接觸性皮炎不良反應(yīng)最嚴(yán)重過敏性休克 防治措施： 詳細(xì)詢問過敏史 皮試 急救過敏性休克：首選PE3.赫氏反應(yīng)（Herxheimer reaction） 用青霉素G治療梅毒、鉤端螺旋體、鼠咬熱或炭疽等感染時(shí)，可有癥狀加劇的現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適寒戰(zhàn)、發(fā)熱，咽痛、肌痛、心跳加快等癥狀。 劑量過大或過快直接刺激大腦皮層鞘內(nèi)注射腦脊液藥物濃度10mg/L 腦膜或神經(jīng)刺激癥狀，如腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐昏迷或死亡，稱青霉素腦病 i.m局部疼痛、周圍神經(jīng)炎大劑量鉀鹽和鈉鹽i.v.gtt.水電解質(zhì)紊亂 高鉀血癥或高鈉血癥心功能抑制4.其他反應(yīng) 普魯卡因青霉素 抗菌譜與青霉素基

5、本相同，供肌注， 對敏感細(xì)菌的有效濃度可持續(xù)24小時(shí)。 適用于敏感細(xì)菌所致的輕癥感染。 芐星青霉素 抗菌譜與青霉素相仿，本藥為長效制劑，肌注 120萬單位后血中低濃度可維持3周。 治療溶血性鏈球菌咽炎及扁桃體炎， 預(yù)防溶血性鏈球菌感染引起的風(fēng)濕熱； 治療梅毒。 如：扁桃體炎、淋病、風(fēng)濕性心臟病、風(fēng)濕熱等患者的長期預(yù)防性給藥。 血藥濃度低青霉素的優(yōu)、缺點(diǎn)優(yōu) 點(diǎn) 缺 點(diǎn) 殺菌力強(qiáng) 不耐酸 毒性低 不耐酶 價(jià)格低廉 抗菌譜窄 使用方便 易致過敏反應(yīng)二、半合成青霉素 根據(jù)其不同特點(diǎn)分類： （一）耐酸青霉素 （二）耐酶青霉素 （三）廣譜青霉素 （四）抗銅綠假單孢菌青霉素 （五）抗G-桿菌青霉素以6-AP

6、A為母核, 改變側(cè)鏈（一）耐酸青霉素類屬苯氧青霉素（pheneoxylpenicillins）青霉素、非奈西林、丙匹西林等 特點(diǎn)：耐酸可以口服，但不耐酶，抗菌譜與青霉素G相同， 抗菌活性較青霉素G弱，故不宜用于嚴(yán)重感染。1. 耐酸可p.o 2. 其抗菌譜與青霉素G相同 但抗菌活性較弱3. 不耐酶，對大多數(shù)金葡菌無效4. 臨床主要用于輕度感染，不宜用于嚴(yán)重感染 青霉素（Penicillin，phenoxymethylpenecillin, 苯氧甲基青霉素）（二）耐酶青霉素類特點(diǎn)：耐酸（可口服）耐酶對G+細(xì)菌的作用不及青霉素G對G-腸道桿菌或腸道球菌亦無明顯作用耐青霉素G的金葡球菌感染需長期用藥的

7、慢性感染甲氧西林（methicillin，新青）特點(diǎn)：第一個耐酶青霉素，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 但金葡菌對其可顯示出特殊耐藥，此類菌株對所有-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥，故稱耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）（三）廣譜青霉素類 主要包括氨基青霉素類。包括氨芐西林、阿莫西林及匹氨西林共同特點(diǎn)： 耐酸可 對G+菌和G-菌均有殺菌作用，但對G+菌的作用略遜于青霉素G，對綠膿桿菌無效。 不耐酶，對耐藥金葡菌感染無效 用途： 氨芐西林主要用于傷寒、副傷寒 也可用于尿路和呼吸道感染。 阿莫西林對慢性支氣管炎的療效優(yōu)于氨芐西林。 氨芐西林（ampicillin,氨芐青霉素）主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道感染傷寒及副傷寒

8、單核細(xì)胞增多性李斯特菌引起的腦膜炎等 嗜氧性G桿菌 阿莫西林（amoxycillin, 羥氨芐青霉素）1. 似氨芐西林，殺菌作用較迅速且強(qiáng)血藥濃度約為同量氨芐西林的倍3.敏感菌所致呼吸道、泌尿道、膽道感染、傷寒 也可用于慢性活動性胃炎和消化性潰瘍病的治療。 本類藥供和注射的還有：酞氨西林（talampicillin)匹氨西林（Pivampicilin，吡氨青霉素）巴氨西林（bacampicillin）等海他西林（hetacillin,phenazacillin,縮酮青霉素）美坦西林（metampicillin)供的還有：（四）抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類特點(diǎn)：不耐酸不能口服，不耐酶廣譜且對綠膿桿

9、菌作用較強(qiáng)。用途：主要用于治療綠膿桿菌、大腸桿菌及其他腸桿菌科細(xì)菌所致的感染。 藥物包括： 羧芐青霉素類：羧芐西林（carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin） 磺基青霉素：磺芐西林（ sulbenicillin） 脲基青霉素類： 呋芐西林 （furbenicillin） 阿洛西林（azlocillin） 美洛西林（mezlocillin） 哌拉西林 （piperacillin） 阿帕西林（apalcillin）（五）主要作用于G-桿菌的青霉素類藥物包括：美西林（mecillinam, 氮卓咪青霉素）匹美西林（pivmecillinam, 氮卓咪青霉素雙酯） 匹美西林在體內(nèi)

10、水解為美西林而發(fā)揮抗菌作用替莫西林（temocillin) 特點(diǎn)：對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但對G+菌的作用甚微，因此主要用于G-菌感染的治療。表 青霉素類抗生素的比較天然青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌+G-球菌+-+ (綠膿-)-G-桿菌+ (綠膿+)+ (綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林第二節(jié) 頭孢菌素類抗生素 優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣殺菌力強(qiáng)對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低毒性較小頭孢菌素類藥動學(xué)： 大多能口服 吸收后分布良好 主要經(jīng)腎排泄 一般以原形排出 頭孢菌素類抗生素的特點(diǎn)比較藥

11、理學(xué)特性第一代第二代第三代第四代G+菌+G-菌+G-桿菌+血漿半衰期腎毒性程度腦脊液藥物濃度對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性金葡菌+-藥 物 分 類第一代頭孢菌素類 頭孢氨芐（cefalexin）頭孢唑啉(cefazolin) 第二代頭孢菌素類 頭孢呋辛(cefuroxime) 頭孢孟多(cefamandole)第三代頭孢菌素類 頭孢噻肟（cefotaxime）頭孢哌酮（cefoperazone） 頭孢曲松(ceftriaxone) 頭孢他定(ceftazidime）第四代頭孢菌素類頭孢吡羅(cefpirome) 頭孢利定(cefelidin) 頭孢吡肟(cefepime)頭孢菌素與青霉素比較特點(diǎn)對-內(nèi)酰胺

12、酶的穩(wěn)定性 青霉素類抗菌譜青霉素類抗菌作用強(qiáng)過敏反應(yīng)少毒性小 第一代頭孢菌素主要代表藥物頭孢羥氨芐(cefadroxil)頭孢唑啉(cefazolin)頭孢氨芐(cephalexin)頭孢噻吩(cephalothin)頭孢匹林(cephapirin)頭孢拉啶(cephradine) 第一代頭孢菌素特點(diǎn)對G+球菌敏感（肺炎球菌、鏈球菌、葡萄球菌）， MRSA不敏感對G-桿菌弱于第二、第三代對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對G-產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定銅綠假單胞菌、耐藥腸桿菌和厭氧菌無效較強(qiáng)的腎毒性第一代頭孢菌素臨床應(yīng)用注射劑-中度感染 部分敏感菌引起的嚴(yán)重感染 如金葡菌口服劑-敏感菌引起的輕

13、度感染和部分中度感染 第二代頭孢菌素特點(diǎn)第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素抗菌作用相仿對G+菌較第一代弱，對G-菌有較強(qiáng)的作用對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對銅綠假單胞菌作用仍較差腎臟毒性比第一代頭孢菌素低第二代頭孢菌素代表藥物頭孢克洛（cefaclor）頭孢孟多(cefamandole)頭孢尼西（cefonicid）頭孢呋新(cefuroxime)頭孢雷特(ceforamide) 第二代頭孢菌素臨床應(yīng)用敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染等大劑量可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療第三代頭孢菌素代表藥物頭孢哌酮（cefoperazone）頭孢噻肟（cefotaxime）頭孢他定（ceftazidime） *頭孢

14、唑肟（ceftizoxine）頭孢曲松(ceftriaxone)頭孢克肟（cefixime）頭孢地嗪（cefodizime）第三代頭孢菌素特點(diǎn)對G-桿菌的作用強(qiáng)于第一、第二代頭孢菌素對G+作用弱于第一、第二代頭孢菌素對G-菌產(chǎn)生的廣譜-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對銅綠假單胞菌和厭氧菌有不同程度的抗菌作用對腎基本無毒性很強(qiáng)的組織穿透力第三代頭孢菌素臨床應(yīng)用 治療尿路感染以及危及生命的敗血癥、 腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染 第四代頭孢菌素特點(diǎn)對酶高度穩(wěn)定，對可使第三代頭孢菌素失活的廣譜 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌超過第三代頭孢菌素銅綠假單胞菌抗菌效果好大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性用于對第三代頭孢菌素耐藥的

15、G-桿菌引起的重癥感染頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性 腎毒性第一代頭孢菌素 頭孢唑啉（）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛第三代頭孢菌素 頭孢噻肟 頭孢哌酮 頭孢三嗪 頭孢他啶第四代頭孢菌素 頭孢吡肟臨床主要用途第一代：耐藥金葡菌感染和其他敏感菌所致輕、中度呼吸道、尿道、皮膚軟組織感染第二代：肺炎、膽道、尿路感染、菌血癥等第三代：尿路感染以及可危及生命的肺炎、敗血癥、腦膜炎等嚴(yán)重尿路感染，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單孢菌感染第四代：對第三代耐藥的各種細(xì)菌感染不 良 反 應(yīng)1.過敏反應(yīng)：似青霉素， 偶見過敏性休克，與青霉素有交叉過敏2.腎毒性：第一代最重，忌與氨基糖苷類合用3.低凝血酶原血癥或血

16、小板減少嚴(yán)重出血 用和新鮮血漿治療4.二重感染： 二、三代藥偶致腸球菌、 綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象反應(yīng)：大劑量6.雙硫侖（disulfiram,雙硫醒，戒酒硫）樣反應(yīng)：頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢等有與戒酒硫相似的化構(gòu)（其含甲硫四唑側(cè)鏈，與雙硫侖結(jié)構(gòu)相似），對乙醇耐受力。抑制乙醛脫氫酶血中乙醛積聚醉酒樣癥狀如惡心、嘔吐等，發(fā)生于用藥72h后。服藥期間和停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素一、碳青霉烯類（carbopenems）抗菌譜廣對G+和G-、厭氧菌均有作用抗菌作用強(qiáng)對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 主要代表藥物: 亞胺培南（imipenem） 美洛培南（meropenem1.在體內(nèi)被脫氫肽

17、酶水解失活，與脫氫肽酶抑制劑西司他丁（cilastatin）1:1配伍的制劑，稱泰能（tienam，泰寧）注射用亞胺培南西司他丁鈉鹽亞胺培南（imipenem，亞胺硫霉素）2. 對多重耐藥或產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株有效3. 主要用于G+、G-需氧菌和厭氧菌，及MRSA所致各種嚴(yán)重感染另有：美羅培南（meropenem） 帕尼培南（panipenem）二、頭霉素類（cephamycins ）1.代表藥：頭孢西丁cefoxitin2.與二代相似，對厭氧菌有高效。對耐青霉素金葡菌及對頭孢菌素耐藥菌有較強(qiáng)活性3. 用于治療有需氧菌和厭氧菌引起的盆腔、腹腔及婦科的混合感染另有：頭孢美唑（cefmetazole）

18、 頭孢替坦（ cefotetan） 頭孢拉宗（cefbuperazone）等三、單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztreonam） 人工合成的第一個單環(huán)-內(nèi)酰胺類 對G-菌抗菌作用強(qiáng)大 對G+菌、厭氧菌作用弱 耐酶、低毒抗菌譜與氨基糖苷相似，可作氨基糖苷類替代藥與-內(nèi)酰胺類無交叉過敏，可用于青霉素過敏的患者另有：卡蘆莫南（carumonam)四、氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxef）又名羥羧氧酰胺菌素（moxalactam）1.特點(diǎn)： 抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，似三代頭孢類 對-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定 對多種細(xì)菌及厭氧菌有較強(qiáng)作用 2. 可使凝血酶原或BPC功能障礙出血，嚴(yán)重者致死，用VK防止。因毒性大，臨床寧可用三代頭孢類。 用藥后可致明顯的出血(有時(shí)是致命的) 還有：氟氧頭孢（flomoxef）五、-內(nèi)酰胺酶抑制藥（-lactamnas inhibitaors）藥物：克拉維酸（clavul