玻璃瓶相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則知識(shí)交流

1、附件化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性 研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）一、概述本指導(dǎo)原則主要針對(duì)注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究 進(jìn)行闡述，旨在指導(dǎo)藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進(jìn)行藥品與玻璃包裝容器的相容性研究， 在藥品研發(fā)期間對(duì)藥用玻璃 （以 下簡(jiǎn)稱玻璃）包裝容器進(jìn)行選擇，并在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中對(duì)化學(xué)藥 品注射劑包裝系統(tǒng)的適用性進(jìn)行確認(rèn)，最終選擇和使用與藥品具有良好相容性的玻璃包裝容器， 避免因藥用包裝容器可能導(dǎo)致的 安全性風(fēng)險(xiǎn)。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制 定的，遵循了直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法（國(guó) 家食品藥品監(jiān)督管理局令第13號(hào)），沿用/參考了原國(guó)家食品藥品

2、 監(jiān)督管理局發(fā)布的化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究 技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)食藥監(jiān)注2012267號(hào)）的思路， 借鑒了國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著，重點(diǎn)突生了注射劑與 玻璃包裝容器相關(guān)的相容性研究?jī)?nèi)容。隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善 以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則將不斷修訂并完善。本指導(dǎo)原則主要闡述了注射劑與玻璃包裝容器的相容性研 究，其他劑型與玻璃包裝容器的相容性研究不在本指導(dǎo)原則中詳 述，另外，玻璃包裝容器常與膠塞等組件配合使用，藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)可參照相關(guān)指導(dǎo)原則的基本思路，開展制劑與玻璃包裝容器其他組件及材料(如膠塞等)的相容性研究。本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)

3、驗(yàn)證科學(xué)合理也可采用。二、相容性研究的考慮要點(diǎn)玻璃的分類目前，中國(guó)參考ISO 12775:1997 (E)分類方法，根據(jù)三氧 化二硼(B2O3)含量和平均線熱膨脹系數(shù)( Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion ,簡(jiǎn)稱COE)的不同將玻璃分為兩類： 即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件 1所示。美國(guó)、歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類與我國(guó)不同，但其分類思路基本一致，如附件2所示。注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相互作用玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝一般來(lái)說(shuō)，藥用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化

4、鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等成分。每種成分比 例并不恒定，在一定范圍內(nèi)波動(dòng)。 不同玻璃生產(chǎn)企業(yè)的玻璃化學(xué)組成會(huì)有所不同。為了改善藥用玻璃的性能， 通常會(huì)在玻璃中添加不同的氧化 物，如加入氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鋼、氧化鋅、三氧化 二硼和氟化物可降低玻璃的熔化溫度和/或改善玻璃內(nèi)表面耐受性；加入三氧化二鋁可以改進(jìn)玻璃的力學(xué)性能；加入鐵、鎰、鈦 等過(guò)渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果；加入氧化礎(chǔ)、 氧化鑲等物質(zhì)以除去玻璃中氣泡，增加玻璃的澄清度。因此，玻璃中的金屬離子或陽(yáng)離子團(tuán)均有可能從玻璃中遷移由來(lái)。玻璃包裝容器通常采用模制和管制工藝生產(chǎn)。不同生產(chǎn)工藝對(duì)玻璃制品質(zhì)量的影響不同， 特別是對(duì)

5、玻璃內(nèi)表面的耐受性影響 較大。模制玻璃容器內(nèi)表面耐受性基本相同。對(duì)管制玻璃制成的不同類型玻璃容器，如管制注射劑瓶（或稱西林瓶）、安甑、筆 式注射器玻璃套筒（或稱卡氏瓶），預(yù)灌封注射器玻璃針管等， 通過(guò)加熱使容器成型的過(guò)程中，由于局部受熱（如底部應(yīng)力環(huán)部位，頸部）引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等原因，上述部 位內(nèi)表面的化學(xué)耐受性通常低于玻璃容器中未受熱的部位；另外,不同廠家可能選擇不同的管制成型工藝，如底部和頸部火焰加工溫度以及形成玻璃容器后的退火溫度、退火時(shí)間等不同，因此即使采用相同生產(chǎn)商提供的同批次玻璃管，管制玻璃容器也可能存通常會(huì)對(duì)玻璃容器在質(zhì)量差異，給所包裝的藥物帶來(lái)不同的風(fēng)險(xiǎn) 為了提

6、高玻璃容器內(nèi)表面耐水性等性能，的內(nèi)表面進(jìn)行化學(xué)處理， 如用硫酸鏤處理。該處理工藝雖然可以 提高玻璃的耐水能力，但可能會(huì)使莫些玻璃的結(jié)構(gòu)脆弱；另外， 也有少量玻璃容器采用內(nèi)表面鍍膜處理的方式，但必須注意的是，在藥品長(zhǎng)期貯藏條件下， 膜層材料可能被藥物侵蝕， 膜層材料及 玻璃成分均可能遷移進(jìn)入藥物中O注射劑與玻璃包裝容器的相互作用注射劑的藥物與玻璃包裝容器可發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)。常見的反應(yīng)有：莫些藥物對(duì)酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金 屬離子和/或鍍膜成分遷移進(jìn)入藥液，可催化藥物發(fā)生莫些降解 反應(yīng)，導(dǎo)致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、生現(xiàn)可見異物，藥物降解 速度加快等現(xiàn)象；玻璃中的鈉離子遷移后，導(dǎo)致藥液

7、pH值發(fā)生變化，莫些毒性較大的金屬離子或陽(yáng)離子基團(tuán)遷移進(jìn)入藥液也會(huì) 產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于莫些微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附官 能團(tuán)的藥物，或是處方中含有微量功能性輔料（如抗氧劑，絡(luò)合劑）的藥物，玻璃容器表面可能會(huì)產(chǎn)生吸附作用，使藥物劑量或 輔料含量降低。注射劑會(huì)對(duì)玻璃內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生影響，降低玻璃容器的保護(hù)作用和功能性，甚至導(dǎo)致玻璃網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞致使其中的成分 大量溶生并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，引發(fā)安全性問(wèn)題。影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、成型后的處理方式，以及藥物制劑的處方（組成成分、離子強(qiáng)度、絡(luò)合劑、 pH值）、滅菌方式等。模制玻璃容器所有面的內(nèi)表

8、面耐受性基 本相同，管制玻璃容器靠近底部應(yīng)力環(huán)部位和頸部?jī)?nèi)表面的化學(xué) 耐受性低于其他部位， 耐腐蝕性受不同藥物制劑的影響較大。內(nèi)表面經(jīng)過(guò)處理（例如用硫酸鏤處理）的玻璃可能導(dǎo)致表面層富硅， 會(huì)造成玻璃結(jié)構(gòu)脆弱。影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素可參見附件3。為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器本指導(dǎo)原則所指的玻璃包裝容器涵蓋了模制輸液瓶和注射 劑瓶，以及管制注射劑瓶、安甑、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封 注射器玻璃針管等。通常，藥用玻璃具有較好的物理、化學(xué)穩(wěn)定性， 生物安全性 相對(duì)較高。在為注射劑選擇玻璃包裝容器時(shí)， 需要關(guān)注玻璃容器 的保護(hù)作用、相容性、安全性，以及與工藝的適用性等。在相容性方面，需考察制劑對(duì)玻

9、璃容器性能的影響，以及玻璃容器對(duì)制劑質(zhì)量和安全性的影響，可關(guān)注以下方面內(nèi)容：玻璃的類型、玻璃的化學(xué)組成、玻璃容器的生產(chǎn)工藝、規(guī)格大小、玻 璃成型后的處理方式；藥品和處方的性質(zhì)，如藥液的pH值、離子強(qiáng)度等；以及制劑生產(chǎn)過(guò)程中的清洗、 滅菌等工藝對(duì)玻璃容器 的影響，如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍干燥工藝、終端滅菌工藝等。般情況下，管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末，如安甑瓶、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器等；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、 小容量注射液和粉末（模制注 射劑瓶）的包裝，如鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶等。相容性研究的步驟相容性研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括包裝容器對(duì)藥品的影響以

10、及藥品對(duì)包裝容器的影響，主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2） 了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件 與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等， 并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對(duì)擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評(píng)估；3）對(duì)玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗(yàn)， 預(yù)測(cè)玻璃容器是否會(huì)產(chǎn)生脫片以及其 他問(wèn)題；4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，主要考 察玻璃容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)玻璃容器的影響，應(yīng)進(jìn)行藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目檢查、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)玻璃內(nèi)表面的侵蝕性進(jìn)行考察；5）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，安全性評(píng)估和 /或 研究；6）

11、對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得由包裝 系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。 玻璃容器相容性研究決策樹可參見 附件4。三、相容性研究的主要內(nèi)容與分析方法在進(jìn)行注射劑與玻璃容器的相容性研究前，需要了解玻璃的組成成分、生產(chǎn)工藝，內(nèi)表面處理方式等信息，然后在此基礎(chǔ)之上進(jìn)行后續(xù)的相容性研究。這里的相容性研究包括模擬試驗(yàn)和相互作用研究。模擬試驗(yàn)?zāi)M試驗(yàn)的主要目的是預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，通常采用模擬藥品的溶劑， 在較劇烈的條件下，對(duì)玻璃包裝進(jìn)行的 試驗(yàn)研究。如果注射劑存在多種包裝規(guī)格，試驗(yàn)研究容器宜首選比表面 積最大的玻璃容器，應(yīng)注意，如果是不同的供應(yīng)商和（或）不同 材質(zhì)的玻璃包裝，應(yīng)分別進(jìn)行試驗(yàn)。

12、模擬溶劑：首選含目標(biāo)藥物的注射劑， 如果藥物對(duì)分析方法 產(chǎn)生干擾，可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的模擬溶劑， 重點(diǎn)考慮溶液的pH、極性及離子強(qiáng)度、離子種類等，如不含藥 物的空白制劑。模擬條件：模擬試驗(yàn)需在較劇烈的條件下進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合藥品在生產(chǎn)、 貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中的最極端條件，并選擇更強(qiáng)烈的試驗(yàn)條件，如加熱、回流或超聲、振蕩等。除了選擇以上模擬溶劑和模擬條件以外，也可參考美國(guó)藥典玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南中加速脫片試驗(yàn)方法（如附件5所示），并結(jié)合藥品的pH值、離子強(qiáng)度等因素，選擇模擬溶劑 和模擬條件。應(yīng)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面進(jìn)行檢查，并對(duì)侵蝕后的模擬溶液進(jìn)行檢測(cè)分析，以預(yù)測(cè)玻璃內(nèi)表面腐蝕以及玻璃

13、脫片的傾向，可以通過(guò)觀察玻璃表面的侵蝕痕跡進(jìn)行初步判斷，其他測(cè)定指標(biāo)包括試驗(yàn)液中Si元素濃度增加量、Si/B或Si/Al比值的增加量、可見和不 可見微粒數(shù)增加量，pH值上升程度，以及其他多種離子的變化甲相互作用研究進(jìn)行注射劑與玻璃容器相互作用研究時(shí)，應(yīng)采用擬上市的處方工藝和包裝容器生產(chǎn)的制劑，并將玻璃容器以及注射劑均作為 試驗(yàn)樣品，應(yīng)采用至少3批制劑與1批包裝容器進(jìn)行研究。考察條件需充分考慮藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)玻璃包裝容器性質(zhì) 的認(rèn)識(shí)、包裝容器與藥品相互影響的趨勢(shì)而設(shè)置，一般應(yīng)不少于（0、3、6個(gè)月）三個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。通常應(yīng)選擇按正常條件生產(chǎn)、包

14、裝、放置的注射劑的包裝容器 （而不是各包裝組件） 進(jìn)行相互作 用研究，可參考加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間），至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整，例如，在考察離子濃度的變化情況時(shí)，為了使離子濃度-時(shí)間曲線的斜率變化結(jié)果更具可評(píng)價(jià)性， 可適當(dāng)增加中間取樣點(diǎn)。 為了 盡可能保證溶液與玻璃容器底部應(yīng)力環(huán)部位和肩部接觸，對(duì)于注射液，可采用容器正立和倒置的方式進(jìn)行分別試驗(yàn)。在對(duì)不同濃度的注射劑進(jìn)行研究時(shí),也可采用ICH穩(wěn)定性指 導(dǎo)原則中推薦的括號(hào)法或矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。玻璃容器對(duì)藥品質(zhì)量的影響藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目在不同的考察條件和時(shí)間點(diǎn)對(duì)藥品進(jìn)行檢查時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器及其添加物質(zhì)

15、對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，如對(duì)藥品pH值、溶液澄清度與顏色、可見異物、不溶性微粒、重金屬、有關(guān)物質(zhì) 和含量等的影響，可參考藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)pH值較敏感的藥品，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注從玻璃中浸由的堿金屬離子等成分對(duì)藥品穩(wěn)定 性的影響，如藥品pH值、藥液顏色的變化情況、可見異物的生 現(xiàn)等。遷移試驗(yàn)玻璃包裝容器中組分多為無(wú)機(jī)鹽。遷移入注射劑藥液的常見 元素包括 Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、 Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應(yīng)結(jié)合特定玻璃容器的組分 以及添加物質(zhì)的信息，對(duì)所含有的離子進(jìn)行定量檢查并進(jìn)行安全 性評(píng)估，重點(diǎn)對(duì)附件6所列元素的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估；另外，還

16、需對(duì)藥液中Si、B、Al等可預(yù)示玻璃被侵蝕或產(chǎn)生脫片趨勢(shì)的元 素進(jìn)行檢查。對(duì)于內(nèi)表面鍍膜的玻璃容器，應(yīng)對(duì)膜層材料的組分及其降解物的遷移同時(shí)進(jìn)行考察。吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)主要針對(duì)微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā) 生吸附的官能團(tuán)的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進(jìn)行。推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間）進(jìn)行，通?？蛇x擇加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并根據(jù)考察對(duì)象（如功能性輔料）等適當(dāng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，主要對(duì)藥品以及擬考察輔料的含量等項(xiàng)目進(jìn)行檢 查。藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響對(duì)于含有機(jī)酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強(qiáng)度的注射劑（如附件3所示），應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注玻

17、璃容器被侵蝕后由現(xiàn)脫片、微粒（玻屑）的可能性?？稍谀M試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)的同時(shí)，對(duì)玻璃容器內(nèi) 表面脫片的趨勢(shì)和程度進(jìn)行考察。應(yīng)該注意，藥品對(duì)玻璃容器頸部和底部成型加工處的侵蝕程度與藥品對(duì)玻璃壁的侵蝕程度不同，對(duì)玻璃容器與藥品接觸處與非接觸處的侵蝕程度也不同（如凍干制劑），在考察藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響時(shí)，需注意對(duì)玻璃容器不同部位進(jìn)行考察?？赏ㄟ^(guò)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面及 /或注射液進(jìn)行檢測(cè)分析，評(píng)估藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響。常見的方法包括常規(guī)觀察玻璃表面侵蝕痕跡（對(duì)玻璃內(nèi)表面進(jìn)行亞甲藍(lán)染色等），以及注射液中的可見異物；采用表面分析技術(shù)對(duì)玻璃內(nèi)表面的化學(xué)侵蝕進(jìn)行檢 測(cè)；測(cè)定注射液中的不溶性微粒、以及試驗(yàn)

18、液中Si元素濃度增加量、Si/B或Si/Al比值變化以及其他金屬離子的變化趨勢(shì)等進(jìn)行考察，上述數(shù)值如發(fā)生顯著變化， 則預(yù)示玻璃容器可能受侵蝕產(chǎn)生 脫片和微粒（玻屑）或風(fēng)險(xiǎn)增加。在進(jìn)行不溶性微?？疾鞎r(shí)， 可參考中國(guó)藥典附錄IX C進(jìn)行檢 查。因玻璃微粒比溶劑重， 微粒易積聚在容器底部， 為了得到準(zhǔn) 確數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測(cè)定。應(yīng)該注意，玻璃容器產(chǎn)生脫片的傾向與盛裝注射液的時(shí)間長(zhǎng) 短直接相關(guān)，通常在盛裝注射液36個(gè)月以后或者更長(zhǎng)時(shí)間才可 觀察到明顯的脫片現(xiàn)象，為明確藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響，可適當(dāng)延長(zhǎng)考察的時(shí)間，如在藥品加速試驗(yàn)下進(jìn)行912個(gè)月試驗(yàn)，并在長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行考察。對(duì)于可

19、見及不可見微粒檢查均符合要求， 但注射液中離子濃 度發(fā)生顯著變化的情況， 可采用適宜方法，對(duì)不溶性微粒檢查方 法難以檢生的粒徑更小的微粒進(jìn)行考察， 對(duì)玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生 脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險(xiǎn)和趨勢(shì)進(jìn)行分析和評(píng)估?？瞻赘蓴_試驗(yàn)必要時(shí)可進(jìn)行空白干擾試驗(yàn) ，試驗(yàn)過(guò)程中所采用的試驗(yàn)器具， 以及進(jìn)行參比試驗(yàn)時(shí)， 原則上應(yīng)盡量避免使用玻璃容器。另外玻璃包材多與膠塞配合使用，在進(jìn)行相容性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮避免膠 塞對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。例如：在對(duì)玻璃包裝容器進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)時(shí)，空白試驗(yàn)不宜選擇橡膠塞作為密封件， 可選擇聚四氟乙烯瓶， 以及聚四氟乙烯或 聚丙烯塞，或其他惰性容器進(jìn)行平行對(duì)照。分析方法與方法學(xué)驗(yàn)證模擬試

20、驗(yàn)和遷移試驗(yàn)應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性； 并應(yīng)針對(duì)不同的待測(cè)項(xiàng)目 選擇適宜的分析方法。由于玻璃容器最常見的可提取物為金屬離 子、不揮發(fā)性物質(zhì)等組分， 對(duì)可提取物和浸生物的常見分析方法 包括：電感耦合等離子體發(fā)射光譜 （ICP）、原子吸收光譜（AAS ）、 離子色譜（IC）、高效液相色譜（HPLC）,以及與質(zhì)譜的聯(lián)機(jī) 技術(shù)，ICP-MS、HPLC-MS等，方法學(xué)研究時(shí)重點(diǎn)關(guān)注靈敏度（檢測(cè)限、基線值）、專屬性、準(zhǔn)確性等?？疾焖幤穼?duì)玻璃內(nèi)表面影響的分析方法較多?？蓞⒄账幍浞椒ㄟM(jìn)行不溶性微粒、 可見異物檢查；可選擇粒徑分析儀、掃描電 子顯微鏡-X射線能量色散光譜

21、儀（SEM-EDX ）對(duì)微粒進(jìn)行檢查； 也可選擇微分干涉差顯微鏡 （DIC顯微鏡）、電子顯微鏡（EM） 以及二次離子質(zhì)譜儀（SIMS）以及原子力顯微鏡（AFM ）、電 子探針（EPMA）等方法對(duì)玻璃表面的侵蝕程度以及功能層的化 學(xué)組成進(jìn)行考察。試驗(yàn)過(guò)程中需注意：進(jìn)行模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)時(shí)必須進(jìn)行方 法學(xué)驗(yàn)證，目標(biāo)元素的回收率應(yīng)符合要求，上述試驗(yàn)的方法靈敏度應(yīng)滿足AET的測(cè)定要求。所有測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)提交具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 的數(shù)據(jù)。四、試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)估根據(jù)模擬試驗(yàn)結(jié)果對(duì)玻璃容器在盛裝實(shí)際藥液時(shí)發(fā)生脫片 的可能性進(jìn)行初步預(yù)測(cè)；通過(guò)對(duì)藥品常規(guī)項(xiàng)目檢查數(shù)據(jù)、遷移試驗(yàn)中浸生物的種類及含量、吸附試驗(yàn)以及藥品對(duì)

22、玻璃內(nèi)表面的影響進(jìn)行評(píng)估，分析判斷包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性。模擬試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估如果試驗(yàn)過(guò)程中，玻璃內(nèi)表面由現(xiàn)侵蝕痕跡； 或者試驗(yàn)液中 Si元素濃度、Si/B或Si/Al比值、微粒數(shù)以及 pH值等發(fā)生顯著 變化，則預(yù)示玻璃容器發(fā)生脫片的可能性較大。需注意的是，模擬試驗(yàn)僅是預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性， 在盛裝實(shí)際藥物時(shí)并不一定會(huì)發(fā)生脫片，因此，可對(duì)模擬試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并選擇繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)相容性試驗(yàn)還是更換包裝容器 的供應(yīng)商和/或其他種類的包裝容器。藥品常規(guī)項(xiàng)目檢查結(jié)果評(píng)估如果試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由現(xiàn)溶液顏色加深、產(chǎn)生可見異物、pH值變化等現(xiàn)象，應(yīng)分析原因并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。如果上述變化已達(dá)到不可接受的程

23、度， 且為玻璃容器所致，應(yīng)考慮采用其他類型 玻璃包裝容器以及其他形式的包裝容器；如果是其他原因所致， 應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化，如完善制劑的處方工藝等以使產(chǎn)品符合相關(guān) 質(zhì)量控制要求。遷移試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估根據(jù)浸生物的PDE值、每日最大用藥劑量計(jì)算每單個(gè)包裝容器中各浸生物的最大允許濃度，并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計(jì)算得到分析評(píng)價(jià)閾值(Analytical Evaluation Threshold , AET),分析測(cè)試方 法應(yīng)滿足該AET值的測(cè)定要求。在提交注冊(cè)資料時(shí)，應(yīng)提供浸生物的PDE、AET等數(shù)值及其計(jì)算過(guò)程。如果遷移試驗(yàn)顯示浸生物含量低于PDE時(shí)，可認(rèn)為浸生物的量不會(huì)改變藥品的安全性，對(duì)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)小。如果遷

24、移試驗(yàn)顯示浸生物的含量高于PDE ,則認(rèn)為包裝容器與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。玻璃容器中常用金屬元素(注射途徑)的每日允許攝入量 (PDE)請(qǐng)參見附件6。吸附試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝容器對(duì)藥品或輔料存在較強(qiáng)吸 附，并對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議采用適宜的方法消除對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，比如，更換包裝容器。藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響結(jié)果評(píng)估在模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)過(guò)程中， 如果肉眼觀察玻璃表面由現(xiàn) 侵蝕痕跡；或者由現(xiàn)玻屑或者脫片， 或者肉眼可見以及不可見微 粒的數(shù)量超生藥典控制要求，則提示藥品質(zhì)量已經(jīng)產(chǎn)生了顯著影 響，建議更換包裝容器。如果可見及不可見微粒檢查均符合要求,但溶液中SiO

25、2濃度、Si/B或Si/Al比值發(fā)生顯著變化，提示玻璃容器產(chǎn)生脫片和微粒(玻屑)的風(fēng)險(xiǎn)及趨勢(shì)在增大，需繼續(xù)開展相關(guān)研究， 并持續(xù)監(jiān)測(cè)玻璃容器內(nèi)表面的變化，或者更換包裝容器。五、名詞解釋藥用玻璃：具有良好化學(xué)穩(wěn)定性和透明性，且能穩(wěn)定貯存醫(yī)藥產(chǎn)品的玻璃材料或制品。管制玻璃容器、模制玻璃容器：是按玻璃成型方法對(duì)玻璃容 器的分類方法，模制瓶是借助各種不同形狀的模具成型的產(chǎn)品， 管制玻璃容器是用已拉制成型的各類玻璃管二次加工成型的產(chǎn) 品。玻璃內(nèi)表面耐水性：是一種表面試驗(yàn)法，是用規(guī)定的水注入被測(cè)容器到規(guī)定的容量，并在規(guī)定溫度、時(shí)間下進(jìn)行處理后，通過(guò)滴定浸提液來(lái)測(cè)量水對(duì)容器內(nèi)表面的侵蝕程度。玻璃內(nèi)表面耐受性

26、：指玻璃容器在其包裝內(nèi)容物期間，內(nèi)表面承受水、酸、堿等物質(zhì)的物理、化學(xué)侵蝕以及溫度、壓力等環(huán) 境因素作用的力。平均線熱膨脹系數(shù)：(Coefficient of Mean Linear ThermalExpansion ,簡(jiǎn)稱COE):平均線熱膨脹系數(shù)是玻璃重要的熱學(xué) 性質(zhì)，是指溫度升高1C,單位長(zhǎng)度上的伸長(zhǎng)量。表面處理：為提高玻璃表面的莫些性能對(duì)玻璃容器表面進(jìn)行 處理的工藝，包括為減少制品堿金屬離子的中性化處理、為提高制品表面憎水性的硅化鍍膜等。鍍膜玻璃：為改變玻璃表面的莫些性能，通過(guò)不同的鍍膜工藝給容器玻璃內(nèi)表面覆上特殊的化學(xué)成分(如化學(xué)氣相沉積VCD),并經(jīng)過(guò)一定的工藝使其與玻璃制品燒結(jié)一

27、體。根據(jù)膜層的成分不同分為有機(jī)硅鍍膜玻璃和無(wú)機(jī)硅鍍膜玻璃。脫片：玻璃內(nèi)表面的堿金屬離子受溶液化學(xué)侵蝕，在玻璃表面形成一層高硅氧層。高硅氧層與玻璃內(nèi)部的未變質(zhì)玻璃膨脹系 數(shù)不同，在溫度變化時(shí)兩者之間會(huì)產(chǎn)生應(yīng)力，導(dǎo)致高硅氧層從主體玻璃上脫落到溶液中形成玻璃脫片的現(xiàn)象。除上述原因以外， 也可能存在其他導(dǎo)致玻璃脫片的因素。人每日允許暴露量(permitted daily exposure, PDE ):指莫 一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，莫一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異 的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算由 的。分析評(píng)價(jià)閾值(Ana

28、lytical Evaluation Threshold AET):根 據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中特定的可提取物和/或浸生物含量，當(dāng)一個(gè)特定的可提取物和/或浸生物水平達(dá)到或超過(guò)這個(gè)量值時(shí)，需要開始對(duì)這個(gè)可提取物/浸生物進(jìn)行分析，并需要報(bào)告給相關(guān)部門以便開始進(jìn)行安全性評(píng)估。六、附件附件1:中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)玻璃的分類情況化學(xué)組成及性能玻璃類型高硼硅玻璃中硼硅玻璃低硼硅玻璃鈉鈣玻璃B2O3 (%)12855SiO2* (%)約81約75約71約70Na2O+K2O* (%)約44-8約 11.512-16MgO+CaO+BaO+ (Sr

29、O) * (%)/約5約5.5約12Al2O3* (%)23273603.5平均線熱膨脹系數(shù)1: X10-6K-1(20300C)3.23.43.56.16.27.57.69.0121c顆粒耐水性21級(jí)1級(jí)1級(jí)2級(jí)98 c顆粒耐水性3HGB1 級(jí)HGB1 級(jí)HGB 1級(jí)或HGB 2 級(jí)HGB 2級(jí)或HGB 3 級(jí)內(nèi)表向耐水性4HC1級(jí)HC1級(jí)HC1級(jí)或HCB級(jí)HC2級(jí)或HC3級(jí)耐酸性能重量法1級(jí)1級(jí)1級(jí)12級(jí)原子吸收分光光度法100 n g/dr2i100 11 g/di2i/耐堿性能2級(jí)2級(jí)2級(jí)2級(jí)附件2:美國(guó)、歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類國(guó)豕或 分類對(duì)應(yīng)用途ASTM-E438USPEP日本內(nèi)表面 耐水性注射及凍干I Class A1I11注射I Class B1I11口服及試劑II Class2II22干粉及油劑III Class A2III22