細(xì)胞衰老和死亡（55頁(yè))

1、 細(xì)胞的衰老和死亡 Chapter 24 Cellular aging and death2021/4/261概 述 衰老（aging）和死亡（death）是生命的基本現(xiàn)象。 細(xì)胞衰老和死亡是不可避免的，是細(xì)胞生命活動(dòng)的必然規(guī)律。2021/4/2622021/4/263第一節(jié) 細(xì)胞的衰老一、細(xì)胞衰老（Cellular aging）的概念1、定義 是細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的衰變。在正常情況下細(xì)胞隨著年齡的增加，機(jī)能和結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變化，趨向死亡的不可逆的現(xiàn)象。2021/4/264第一節(jié) 細(xì)胞的衰老一、細(xì)胞衰老（Cellular aging）的概念1、定義2、細(xì)胞的壽限 細(xì)胞來(lái)源人胚肺成纖維細(xì)胞中年人成纖維

2、細(xì)胞老年人成纖維細(xì)胞可增殖代數(shù) 40-60 20 2-4體外細(xì)胞可傳代的次數(shù)與細(xì)胞來(lái)源個(gè)體的年齡成反比。2021/4/265第一節(jié) 細(xì)胞的衰老一、細(xì)胞衰老（Cellular aging）的概念1、定義2、細(xì)胞的壽限 4016012080255075100鼠雞人龜壽命的最大限度培養(yǎng)細(xì)胞分裂最高次數(shù)動(dòng)物體細(xì)胞在體外可傳代的次數(shù)與物種的壽命有關(guān)。2021/4/266第一節(jié) 細(xì)胞的衰老一、細(xì)胞衰老（Cellular aging）的概念1、定義2、細(xì)胞的壽限 Hayflick界限（Hayflick limitation）：細(xì)胞，至少是培養(yǎng)細(xì)胞，不是不死的，而是有一定的壽命的；它們的增殖能力不是無(wú)限的，而

3、是有一定的界限，這就是Hayflick界限。 體外培養(yǎng)細(xì)胞所具有增殖分裂的極限。2021/4/267第一節(jié) 細(xì)胞的衰老二、細(xì)胞衰老（Cellular aging）的表現(xiàn)（一）形態(tài)學(xué)改變 2021/4/268體外培養(yǎng)的年輕和衰老的人成纖維細(xì)胞的顯微形態(tài)2021/4/269第一節(jié) 細(xì)胞的衰老二、細(xì)胞衰老（Cellular aging）的表現(xiàn)（一）形態(tài)學(xué)改變 1、DNA:復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受到抑制。2、RNA: mRNA和tRNA含量降低。 3、蛋白質(zhì)：含量下降；肽鍵斷裂、交聯(lián)變性。4、酶：活性中心被氧化，酶失活。5、脂類：不飽和脂肪酸被氧化，膜的流動(dòng)性降低。（二）生化改變2021/4/26109、 人的價(jià)

4、值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:31:13 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214

5、、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18第一節(jié) 細(xì)胞的衰老二、細(xì)胞衰老（Cellular aging）的表現(xiàn)（一）形態(tài)學(xué)改變 （二）生化改變（三）細(xì)胞外基質(zhì)改變 大分子交聯(lián)增加。（四） 細(xì)胞內(nèi)水分減少2

6、021/4/26129、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:31:13 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022

7、/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18 請(qǐng)觀察以上的各圖片,說(shuō)明了人的一生是怎樣的過(guò)程?為什么?2021/4/26143.細(xì)胞內(nèi)水分減少，萎縮體積變小、代謝減慢1.細(xì)胞

8、內(nèi)酶活性下降2.細(xì)胞內(nèi)色素沉積出現(xiàn)老年斑？頭發(fā)會(huì)變白？皮膚變干燥，出現(xiàn)皺紋？ 2021/4/26154.細(xì)胞內(nèi)呼吸速度減慢，核體積增大，染色質(zhì)固縮，染色加深。5.細(xì)胞膜通透性功能改變，物質(zhì)運(yùn)輸功能降低。3.細(xì)胞內(nèi)水分減少，萎縮體積變小、代謝減慢1.細(xì)胞內(nèi)酶活性下降2.細(xì)胞內(nèi)色素沉積出現(xiàn)老年斑？頭發(fā)會(huì)變白？皮膚變干燥，出現(xiàn)皺紋？ 2021/4/2616代謝廢物累積學(xué)說(shuō)大分子交聯(lián)學(xué)說(shuō)自由基學(xué)說(shuō)線粒體DNA突變學(xué)說(shuō)體細(xì)胞突變與DNA修復(fù)學(xué)說(shuō)差錯(cuò)災(zāi)難學(xué)說(shuō)微量元素學(xué)說(shuō)神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)程序性衰老學(xué)說(shuō)重復(fù)基因失活學(xué)說(shuō)復(fù)制性衰老學(xué)說(shuō)長(zhǎng)壽基因?qū)W說(shuō)終末分化學(xué)說(shuō)損傷積累學(xué)派 遺傳學(xué)派三、細(xì)胞衰老的機(jī)制2021/4/2

9、6171. 長(zhǎng)壽基因?qū)W說(shuō) 衰老是一個(gè)過(guò)程，是在一定階段，由一些基因依次觸發(fā)啟動(dòng)所致，是細(xì)胞或機(jī)體本身的固有結(jié)果。（1）促進(jìn)衰老的基因，稱為衰老基因 （2）抑制衰老的基因，稱為抗衰老基因或長(zhǎng)壽基因 三、細(xì)胞衰老的機(jī)制2021/4/2618衰老基因： 細(xì)胞衰老時(shí)，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達(dá)特別活躍，其表達(dá)水平大大高于年輕細(xì)胞，已在人1號(hào)染色體、4號(hào)染色體及X染色體上發(fā)現(xiàn)SAG。 如：載脂蛋白E4基因、淀粉樣蛋白基因、p16、p53、p21、RB基因抗衰老基因： 抗氧化酶類基因、延長(zhǎng)因子-1a、凋亡抑制基因2021/4/2619成人早衰癥（Werners syndrome ）：平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰

10、老，47歲左右生命結(jié)束。病因：WRN基因突變Werners syndrome 2021/4/2620嬰幼兒早衰癥（Hutchinson-Gilford syndrome ）：1歲時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)明顯的衰老，1218歲生命結(jié)束。病因：核纖層蛋白A（LMNA）基因突變Hutchinson-Gilford syndrome（左邊：9歲；右邊：8歲）2021/4/26212. 代謝廢物積累學(xué)說(shuō)三、細(xì)胞衰老的機(jī)制阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交換和信號(hào)傳遞細(xì)胞功能下降代謝廢物不能及時(shí)排出胞外或降解與消化越積越多，占據(jù)的空間越來(lái)越大影響細(xì)胞代謝廢物的運(yùn)輸引起細(xì)胞衰老細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的積累至一定量后，會(huì)引起細(xì)胞衰老。例：脂褐素沉積

11、2021/4/26223.自由基學(xué)說(shuō)三、細(xì)胞衰老的機(jī)制 自由基：一類瞬時(shí)形成的含不成對(duì)電子的原子或功能基團(tuán)。包括氧自由基、氫自由基、碳自由基、脂自由基等。 外源性自由基：由環(huán)境中的高溫、輻射、光解、化學(xué)物質(zhì)等引起。 內(nèi)源性自由基：由體內(nèi)各種代謝反應(yīng)產(chǎn)生，是人體自由基的主要來(lái)源。2021/4/26233.自由基學(xué)說(shuō)三、細(xì)胞衰老的機(jī)制 正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括： 酶系統(tǒng)（抗氧化酶）：超氧化物岐化酶（SOD），過(guò)氧化氫酶（CAT）等 非酶系統(tǒng)（抗氧化劑）：維生素才C、維生素E、醌類物質(zhì) 當(dāng)自由基產(chǎn)生超過(guò)機(jī)體的清除能力，過(guò)多的自由基就會(huì)對(duì)許多細(xì)胞組織造成損傷。2021/4/26244.

12、 復(fù)制性衰老學(xué)說(shuō)（端粒鐘學(xué)說(shuō)）端粒端粒：位于染色體末端，由端粒DNA和端粒蛋白構(gòu)成；起穩(wěn)定染色體末端的作用。三、細(xì)胞衰老的機(jī)制2021/4/26252021/4/2626 細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長(zhǎng)度有關(guān)。 Harley等1991發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞染色體的端粒DNA會(huì)隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而不斷縮短。細(xì)胞DNA每復(fù)制一次端粒就縮短一段，當(dāng)縮短到一定程度至Hayflick點(diǎn)時(shí)，可能會(huì)啟動(dòng)DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)，激活p53，導(dǎo)致不可逆地退出細(xì)胞周期，走向衰亡。三、細(xì)胞衰老的機(jī)制4. 復(fù)制性衰老學(xué)說(shuō)（端粒鐘學(xué)說(shuō)）2021/4/2627352021/4/26282021/4/2629 為什么干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等可以永生化

13、？ 端粒酶（Telomerase） 端粒酶是一種由RNA和蛋白質(zhì)組成的反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，對(duì)于端粒的穩(wěn)定有至關(guān)重要的作用。 端粒-端粒酶：2009年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 三、細(xì)胞衰老的機(jī)制4. 復(fù)制性衰老學(xué)說(shuō)（端粒鐘學(xué)說(shuō)）2021/4/2630 細(xì)胞死亡（cell death）：是細(xì)胞衰老的結(jié)果，是細(xì)胞生命現(xiàn)象不可逆的停止及細(xì)胞生命的結(jié)束。 第二節(jié) 細(xì)胞死亡 染液活細(xì)胞死細(xì)胞中性紅紅色無(wú)色臺(tái)盼藍(lán)無(wú)色藍(lán)色活體染色2021/4/2631 兩類： 被動(dòng)死亡細(xì)胞壞死（cell necrosis）； 主動(dòng)死亡程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death, PC

14、D），或細(xì)胞凋亡（apoptosis）。 第二節(jié) 細(xì)胞死亡 2021/4/2632一、細(xì)胞壞死 細(xì)胞壞死（cell necrosis）：指細(xì)胞受到化學(xué)因素、物理因素和生物因素等環(huán)境因素的傷害，引起細(xì)胞死亡的病理過(guò)程。 細(xì)胞壞死主要由酶性消化和蛋白質(zhì)變性引起。2021/4/2633 細(xì)胞壞死時(shí)，細(xì)胞膜和細(xì)胞器破裂溶解，細(xì)胞內(nèi)容物釋放引起周圍組織產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)對(duì)其他細(xì)胞具有破壞作用，常表現(xiàn)為成群細(xì)胞的丟失或破壞。2021/4/2634二、細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡（apoptosis）： 是指體內(nèi)細(xì)胞主動(dòng)發(fā)生的、有基因控制的細(xì)胞自主結(jié)束生命的過(guò)程，是細(xì)胞為適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)采取的死亡方式。 2021/4/

15、2635“for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death”1090 131= 959(cells)2021/4/2636王曉東：最年輕美國(guó)科學(xué)院院士（41） 從事的是細(xì)胞凋亡規(guī)律的研究。2000年，他和助手們進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，研究一種神秘的線粒體蛋白質(zhì)Smac，這種蛋白質(zhì)可以打破腫瘤的“堅(jiān)硬堡壘”，誘使腫瘤細(xì)胞“自殺”，對(duì)研究治療癌癥方法有重要幫助。從1996年他建立起自己的研究室后，他的論文成果在8年間被其他科學(xué)家引用超過(guò)了15000次。2021

16、/4/2637（一） 凋亡發(fā)生的形態(tài)變化 1. 凋亡的起始： 細(xì)胞膜表面微絨毛和細(xì)胞間連接的減少、消失，但細(xì)胞膜保持完整，未失去通透性； 細(xì)胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞器改變（細(xì)胞脫水、細(xì)胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞體積縮小、核糖體、線粒體聚集、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)排列紊亂）； 染色質(zhì)固縮。二、細(xì)胞凋亡 2021/4/2638 2. 凋亡小體的形成： 當(dāng)?shù)蛲黾?xì)胞核染色質(zhì)裂解形成大小不等的碎片后，細(xì)胞膜皺縮，整個(gè)細(xì)胞經(jīng)過(guò)類似胞吐的方式，形成一些大、小不等的，由細(xì)胞膜包裹的、表面光滑的球形小體，稱為凋亡小體（apoptosis body）。 凋亡小體是判斷細(xì)胞凋亡的主要形態(tài)結(jié)構(gòu)之一。（一） 凋亡發(fā)生的的形態(tài)變化二、細(xì)胞凋亡 2021

17、/4/26392021/4/2640 3. 凋亡小體逐漸被鄰近的細(xì)胞所吞噬并消化 （一） 凋亡發(fā)生的的形態(tài)變化二、細(xì)胞凋亡 2021/4/2641圖：凋亡的形態(tài)變化碎裂2021/4/26421、胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加；2、細(xì)胞內(nèi)活性氧增加；3、核酸內(nèi)切酶活化、DNA斷裂，電泳后呈梯狀（DNA ladder）。（二） 凋亡發(fā)生的的生化變化二、細(xì)胞凋亡 2021/4/2643細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別壞死 凋亡1.性質(zhì)2.誘導(dǎo)因素強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生3.生化特點(diǎn)4.形態(tài)變化6.DNA電泳5.炎癥反應(yīng)7.凋亡小體8.基因調(diào)控被動(dòng)過(guò)程，無(wú)新蛋白合成，不耗能 主動(dòng)過(guò)程，有新蛋白合成，耗能

18、細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞腫脹 胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整細(xì)胞皺縮，核固縮彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀 DNA片段化（180-200bp），電泳呈“梯”狀條帶溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體相對(duì)完整，局部無(wú)炎癥反應(yīng)有病理性，非特異性生理性或病理性，特異性無(wú)有無(wú)2021/4/26442021/4/26452021/4/2646Caspase家族Apoptosis is carried out by a proteolytic system caspase Why called caspase?Active site: CysteineCleavage site: Asparatic acid 天冬

19、氨酸特異性的半光氨酸蛋白水解酶Cysteine Asparatic acid specific protease2021/4/2647使抑制凋亡因子失活，如CAD/ICAD破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如Lamina將調(diào)節(jié)區(qū)與催化區(qū)分離，使蛋白失活，如GelsolinCaspase 如何殺死細(xì)胞？2021/4/2648（三） 細(xì)胞凋亡與醫(yī)學(xué)的關(guān)系1. 凋亡的生理學(xué)意義 去除不需要的結(jié)構(gòu)（蝌蚪發(fā)育、指端發(fā)育）； 控制細(xì)胞數(shù)目（神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育）； 去除有害細(xì)胞（癌細(xì)胞的清除）； 產(chǎn)生無(wú)細(xì)胞器的細(xì)胞（哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞等）； 細(xì)胞的自我保護(hù)作用（病毒侵入細(xì)胞啟動(dòng)凋亡）。2021/4/26492021/4/26501、凋亡

20、的生理學(xué)意義2、細(xì)胞凋亡與疾病的關(guān)系（1）細(xì)胞過(guò)度凋亡，導(dǎo)致心血管疾??； （2）細(xì)胞凋亡受阻，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；（3）細(xì)胞凋亡過(guò)渡或不足導(dǎo)致自身免疫??；（4）神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變。（三） 細(xì)胞凋亡與醫(yī)學(xué)的關(guān)系2021/4/2651小 結(jié)掌握：細(xì)胞的壽命（Hayflick界限 ）；細(xì)胞衰老的概念和特征；細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡的概念、特征、區(qū)別；熟悉：細(xì)胞衰老的機(jī)制了解：細(xì)胞凋亡的影響因素、細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，細(xì)胞凋亡與醫(yī)學(xué)。2021/4/2652練習(xí)題名詞解釋： Hayflick界限、細(xì)胞衰老、細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡問(wèn)答題： 1、細(xì)胞衰老有哪些特征？ 2、細(xì)胞凋亡的基本過(guò)程？ 3、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的主要

21、特征比較。 4、細(xì)胞衰老的機(jī)制有哪些，其要觀點(diǎn)是什么？（4種）2021/4/2653 凋亡細(xì)胞染色質(zhì)DNA斷片大小有規(guī)律，即都為180-200bp正倍數(shù)的寡核苷酸片段，進(jìn)行DNA瓊脂糖凝膠電泳時(shí)出現(xiàn)特征性的梯狀條帶（DNA ladders）。而細(xì)胞壞死時(shí)，DNA斷裂為長(zhǎng)度不一的片段，瓊脂糖凝膠電泳DNA片段呈彌散狀。 梯狀條帶可作為細(xì)胞凋亡的特征之一。2021/4/26542021/4/2655細(xì)胞色素c誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞DNA電泳圖1細(xì)胞色素c誘導(dǎo)0 h2細(xì)胞色素c誘導(dǎo)1 h3細(xì)胞色素c誘導(dǎo)2 h4細(xì)胞色素c誘導(dǎo)3 h5細(xì)胞色素c誘導(dǎo)4 h6陰性對(duì)照7Marker2021/4/26562021/4/26579、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。18-7月-2218-7月-22Monday, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*7/18/2022 10:31:13 PM11、人總是珍惜為得到。18-7月-22*Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。*Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。18-7月