特殊人群用藥PP

1、特殊人群用藥PP第2章 臨床藥動學(xué)第7章 妊娠期和哺乳期合理用藥第8章 新生兒及兒童用藥第9章 老年人用藥主要內(nèi)容第2章臨床藥動學(xué)（藥物的體內(nèi)過程）藥物代謝動力學(xué)(藥動學(xué), pharmacokinetics) 研究內(nèi)容：研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程，定性描述藥物在體內(nèi)的變化過程 (absorption, distribution, metabolism, elimination, ADME)研究體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律，主要以數(shù)學(xué)模型與公式定量地描述藥物隨時間改變的變化過程 (Time-effect relationship)一、藥物通過細胞膜的方式 被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運通過脂質(zhì)擴散

2、通過水性擴散 通過載體轉(zhuǎn)運 (簡單擴散) (濾過) (易化擴散、主動轉(zhuǎn)運) 簡單擴散 (simple diffusion) 脂溶性藥物擴散，依賴膜兩測藥物濃度差，借助其脂溶性從高濃向低濃轉(zhuǎn)運，為被動轉(zhuǎn)運，不耗能。絕大部分藥物按此方式轉(zhuǎn)運。離子障 (ion-trapping) 現(xiàn)象 絕大多數(shù)藥物弱酸性或弱堿性藥物。 非解離型（分子狀態(tài)）的藥物脂溶性高，易通過細胞膜脂質(zhì)層；解離型（離子狀態(tài)）的藥物極性高，不易通過細胞膜，被限制在膜的一側(cè)。 藥物pKa值和解離比例用Handerson-Hasselbalch公式計算臨床意義: 影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程。 如用于藥物中毒的解救，服用碳酸氫鈉

3、，可堿化血液和尿液，促進弱酸性鎮(zhèn)靜催眠藥物苯巴比妥排泄；服用氯化銨，可酸化血液和尿液，促進弱堿性抗高血壓藥物美卡拉明排泄。2. 濾過 (filtration) 水溶性藥物依賴膜兩側(cè)濃度差，借助流體靜壓或滲透壓從高濃向低濃轉(zhuǎn)運，為被動轉(zhuǎn)運，不耗能。大多數(shù)上皮細胞容許藥物分子量小于100150Da通過；大多數(shù)毛細血管上皮細胞容許藥物分子量小于2000030000Da通過；腦內(nèi)的大部分毛細血管壁則無空隙。載體轉(zhuǎn)運（carrier-mediated transport) 需要特殊跨膜蛋白 有選擇性、飽和性和競爭性易化擴散 (facilitated diffusion) 不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運，不需要能量，

4、為被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運 (active transport)ATP供能或逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運，需耗能P-糖蛋白是一重要的主動轉(zhuǎn)運載體腸道腎臟血腦屏障ABC (ATP-binding cassette)轉(zhuǎn)運蛋白超家族P-gp：ATP依賴型膜轉(zhuǎn)運蛋白具有外排泵功能，排出胞內(nèi)藥物或毒物乳腺癌耐藥蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白1,2,3多藥耐藥相關(guān)蛋白4,5P-糖蛋白P-糖蛋白(P-glycoprotein)影響藥物通透細胞膜的因素藥 物解離度藥物分子通透系數(shù)（脂溶度）細胞膜膜表面積大小膜兩側(cè)藥物濃度差膜厚度體 液 pH 值血流量 藥物自用藥部位轉(zhuǎn)運進入血液循環(huán)的過程。不同給藥途徑及劑型的療效差異？二、吸收 (absor

5、ption)1. 胃腸道給藥 吸收方式及部位：口服給藥 (per os）小腸粘膜舌下給藥 (sublingual）頰粘膜直腸給藥 (per rectum） 直腸粘膜 存在首過消除？首關(guān)消除First-pass elimination肝臟代謝小腸代謝肺臟代謝膽汁排泄呼吸道給藥鼻咽部 噴霧劑小支氣管沉積 10 m微粒肺泡吸收 5 m微粒局部給藥 產(chǎn)生局部作用，部分全身作用脂溶性藥物也可經(jīng)皮膚給藥而產(chǎn)生全身治療效果注射給藥靜脈注射 (intravenous injection, iv)靜脈滴注(intravenous infusion, iv in drop）肌內(nèi)注射 (intramuscular

6、injection, im) 皮下注射 (subcutaneous injection, sc) 三、分布 (distribution)影響因素血漿蛋白結(jié)合率血流速度與器官大小與組織蛋白結(jié)合體液pH與藥物解離度屏障組織藥物從血循環(huán)到達機體各部位和組織的過程1. 血漿蛋白結(jié)合率 DP DP取決于藥物游離濃度、血漿蛋白量、藥物與血漿蛋白親和力。弱酸性藥物與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物與白蛋白、脂蛋白、1-酸性糖蛋白結(jié)合。結(jié)合型藥物無活性，不能跨膜轉(zhuǎn)運。高蛋白結(jié)合率 = 低表觀分布容積 / 低排泄功能藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性低，易發(fā)生競爭性置換的藥物相互作用，如華法林和保泰松。 高血漿蛋白結(jié)合率的藥物易

7、發(fā)生藥物相互作用！器官血流速度與器官大小 吸收的藥物通過血循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流速度大的器官分布。如硫噴妥鈉存在再分布（redistribution）。與組織蛋白結(jié)合 藥物與某些組織細胞成分具有特殊親和力，使這些組織中藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性。如：碘、鈣、氯喹、慶大霉素。4. 體液 pH 與藥物解離度 弱酸性藥物：胞外胞內(nèi) 弱堿性藥物：胞內(nèi)胞外 如：臨床搶救巴比妥類藥物中毒5. 屏障組織 血腦屏障（blood-brain barrier） 胎盤屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye barrier） 四、代謝(me

8、tabolism) 或生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 藥物在體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。相反應(yīng) ： 氧化、還原和水解反應(yīng)。 代謝失活，增加極性。少數(shù)代謝活化，毒性增加。相反應(yīng) ： 結(jié)合反應(yīng)。 與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸結(jié)合。 極性進一步增加。藥物代謝反應(yīng)和參與代謝酶metabolitesphase phase 主要酶系：細胞色素P450酶系統(tǒng) (cytochrome P450 enzymatic system, CYP）為亞鐵血紅素硫醇鹽蛋白超家族主要存在于微粒體和線粒體中據(jù)氨基酸序列同一性分為17個家族和許多亞家族受多因素影響，藥物個體差異大肝藥酶誘導(dǎo)/抑制劑和藥物

9、代謝的誘導(dǎo)/抑制作用藥物的代謝活化作用II相反應(yīng)轉(zhuǎn)移酶活性反應(yīng)基團: -OH, -NH2, -COOH藥物 第一相代謝產(chǎn)物 第二相代謝產(chǎn)物第二相: 非活性產(chǎn)物（絕大多數(shù)） 五、排泄（excretion）腎臟排泄腎小球濾過1 受血漿蛋白影響腎(近曲)小管分泌2 非特異性轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運腎(遠曲)小管重吸收3 被動擴散 尿液pH藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運過程。 由腎小管主動分泌排泄的常用藥物酸性藥物離子（陰離子）： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。堿性藥物離子（陽離子） ： 阿米洛利、嗎啡、5-羥色

10、胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。消化道排泄自血漿被動擴散（尤血濃高） P-糖蛋白外排作用 肝腸循環(huán) (hepatoenteral circulation) 如：強心苷中毒 考來烯胺搶救其它途徑排泄 汗液、唾液、淚液、乳汁等腸道第7章 妊娠期和哺乳期合理用藥妊娠期、分娩期、哺乳期一、妊娠期母體藥動學(xué)特征 1.吸收 口服吸收慢、少、持久胃酸分泌減少 胃腸排空、蠕動減慢2. 分布 血漿總藥濃降低，結(jié)合型減少，游離型增加 血容量、體液量增加白蛋白減少配體增加 3.代謝 肝藥酶活性變化不一 部分藥物代謝增加（苯妥英鈉） 我們的研究結(jié)果（動物）：CYP1A1CYP

11、3A4 GST CYP 2E1 UDPGT4. 排泄 早期心博量 腎血流量 排泄 晚期腎動脈受壓 腎血流量 排泄IUGR二、妊娠期胎兒藥動學(xué)特點 1.吸收羊水腸道循環(huán)2.分布胎肝、腦、心臟中游離濃度高 避免靜脈給藥肝、腦體積大，脂性大，且2040%藥從臍靜脈經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進入下腔靜脈3.代謝部位 胎肝、腎上腺等活性 比成人低 可致某些藥物濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒性增加。4. 排泄 腎小球濾過率低，排泄慢 水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）三、 胎盤的作用1. 藥物轉(zhuǎn)運功能 部位：血管合體膜 方式：簡單擴散、主動轉(zhuǎn)運、胞飲、濾過 影響因素： 胎盤 膜厚度、膜表面積、胎盤血流量 藥物

12、 脂溶性、分子量、解離度、蛋白結(jié)合力2.藥物代謝功能 存在多種亞型藥物代謝酶，能代謝內(nèi)源物(如甾體類激素)和外源物(環(huán)境毒物、藥物)等。地塞米松不經(jīng)胎盤代謝，用于治療胎兒疾??；潑尼松經(jīng)胎盤代謝活性降低，用于治療孕婦疾病。四、妊娠期合理用藥 1. 不同妊娠時期用藥特點妊娠早期（012周）02 周 “全”或“無”現(xiàn)象 流產(chǎn)312 周 主要器官形成期 器官畸形妊娠中后期（13周足月）骨、牙、生殖及神經(jīng)系統(tǒng)形成期 器官畸形主要器官繼續(xù)發(fā)育 生長發(fā)育遲緩 近十年來，國內(nèi)外學(xué)者開展了大量有關(guān)孕期不良環(huán)境、胎兒出生體重與成年慢性疾?。ùx綜合征、神經(jīng)精神性疾病、腫瘤等）之間的相關(guān)性研究，并基于循證研究的結(jié)果

13、，提出人類疾病起源的新概念 “健康與疾病的發(fā)育起源”(DOHaD) 發(fā)育起源 & 胎兒編程 Barker DJ. Diabetologia 1993健康與疾病的發(fā)育起源藥物對胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)A: 動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有危害，最安全；B: 動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實；C: 僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類 缺乏研究資料證實；D: 臨床有一定資料表明對胎兒有危害，但療效肯定，又無替 代藥；X: 證實對胎兒有危害，禁用。2. 用藥原則盡量少用，單用避免用新藥必要時終止妊娠3.妊娠期常用藥物 抗感染藥 細菌感染 PG 真菌感染 克霉唑、制霉菌素 寄生蟲感染

14、 甲硝唑(?)、氯喹 強心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全抗驚厥藥 MgSO4平喘藥 2受體激動藥、氨茶堿降血糖藥 胰島素腎上腺皮質(zhì)激素 潑尼松性激素類藥 保胎用黃體酮（少量、短時）五、分娩期合理用藥 鎮(zhèn)痛藥 哌替啶麻醉藥 采用局麻或硬膜外麻引產(chǎn)和促分娩藥 縮宮素 治療早產(chǎn)藥 直接抑制子宮收縮 MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平PG合成酶抑制劑 地諾前列酮5. 防治子癇抽搐藥 MgSO4 作用機制 肌松作用：與Ca2+拮抗，阻斷N-M接頭 擴管作用：促進血管內(nèi)皮PGI2合成，擴管降壓 中樞抑制：降低依賴Mg2+ATP酶，減輕腦水腫 毒性反應(yīng)與搶救毒性反應(yīng) 抑制心臟、呼吸、膝反射消失 觀察指標(biāo)膝反射

15、、呼吸、尿量 搶救措施葡萄糖酸鈣、吸O2、人工呼吸等五、哺乳期合理用藥 藥物經(jīng)母乳進入新生兒的量取決于：藥物分布到母乳中的數(shù)量（一般12%）與分子量、解離度、脂溶性、弱堿性有關(guān)新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒特點：白蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱第8章 新生兒及兒童用藥一、用藥特點臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝和排泄速度慢。隨出生體重、生后日齡的改變，藥物代謝和排泄速度變化很大。病兒之間用藥個體差異大。在病理狀況下，各功能均減弱。二、藥動學(xué)特點1. 吸收 (absorption) 脂溶性藥物口服吸收差。皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射，防止?jié)B出和

16、高滲血癥。2.分布 (distribution)(1) 白蛋白合成減少，游離型藥物增加。禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物內(nèi)源性配體(如膽紅素)競爭結(jié)合增強(2) 體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布 廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3) 血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強。3. 代謝 (metabolism)(1) 相酶在出生1周后達成年人水平，相酶發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2) 新生兒肝比重大(4%)，對新生兒藥物代謝 有利。(3) 游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。4.排泄 (elimination) (1) 腎小球數(shù)量少(30%)，藥物排泄減慢。(2) 酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差

17、，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。三、藥效學(xué)特點1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 發(fā)育較遲，中樞脂肪量大，BBB發(fā)育不完善，對中樞藥敏感。2. 水鹽代謝 易失水，對瀉藥、利尿藥耐受性差。鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長藥物。3. 內(nèi)分泌系統(tǒng) 擾亂內(nèi)分泌藥物，影響小兒身體和智力發(fā)育4. 遺傳性疾病 多發(fā)生于小兒首次用藥5. 免疫反應(yīng) 新生兒過敏反應(yīng)少、低 幼兒、兒童過敏反應(yīng)多而重四、影響小兒用藥的因素1. 母親用藥與新生兒 撤藥綜合癥：鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜催眠藥 乳母用藥：鋰、氯霉素、丙硫氧嘧啶 孕期治療給藥：激素：早產(chǎn)兒肺透明膜病苯巴比妥：高膽紅素血癥地高辛：胎兒心臟病四、影響小兒用藥的因素2. 新生兒黃疸與用藥 G-6-PD缺乏

18、：如磺胺類、Vit K、呋喃類 抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶：如新生霉素 競爭與白蛋白結(jié)合：如磺胺類、水楊酸鹽新生兒黃疸 UGT 和 BBB沒有發(fā)育成熟膽紅素在UGT1A1作用下葡萄糖醛酸化大量游離膽紅素是有毒的治療方案：苯巴比妥 (誘導(dǎo)劑)核黃疸(Kernicterus)3. 紅細胞膜功能不全 胎兒血紅蛋白含量高易氧化，如非那西丁。4. 藥物代謝功能不完善 主要指 II 相結(jié)合功能，如氯霉素。5. 凝血功能障礙 凝血功能不健全，多種藥物可誘發(fā)出血。6. 用藥順應(yīng)性 小兒不合作。五、小兒合理用藥1. 給藥劑量計算方法 (1) 按體重 (g/kg)給藥 體重計算方法： 6 m 月齡0.6 + 3 (kg

19、) 6 m 月齡 0.5 + 3 (kg) 1 y 年齡 2 + 8 (kg) 以成人劑量推算小兒劑量，對年幼兒偏小，對年長兒偏高。(2) 據(jù)體表面積 科學(xué)性強 小兒劑量 = (成人劑量小兒體表面積)/成人體表面積 體表面積(m2) = 0.035 體重 + 0.1 ( 30 kg) 每增加5 kg，增加 0.1 m2 ( 30 kg) 不適于新生兒和小嬰兒。(3) 據(jù)成人劑量折算 常用總之，初次用藥慎重，從小量開始，注意觀察(4) 據(jù)藥動學(xué)參數(shù) 較合理，應(yīng)用受限 原理：根據(jù)血藥濃度監(jiān)測計算出各藥的各種藥動學(xué)參數(shù)，如生物利用度、分布容積、半衰期等。2. 給藥途徑與方法胃腸道 常用 水劑、乳劑、

20、粉末 嚴重時鼻飼胃管或肛門給藥胃腸道外 皮下、肌注 3. 必要時實行治療藥物監(jiān)測（TDM）應(yīng)用指征安全范圍小毒性大個體差異大中毒表現(xiàn)隱蔽已開展的藥物中樞藥（抗癲癇藥、抗精神病藥）心血管藥（抗心律失常藥、強心苷）抗生素（氨基苷、氯霉素）解熱鎮(zhèn)痛藥（對乙?；狈?、阿司匹林）抗惡性腫瘤藥第9章 老年人用藥一、用藥特點用藥機會、種類較多，療程較長。主觀選擇藥物的愿望強。用藥個體差異大。用藥順應(yīng)性差（對醫(yī)囑執(zhí)行的程度）。用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高。二、藥動學(xué)特點1. 吸收 (absorption) 吸收少、慢而持久胃酸分泌減少胃排空速度、腸蠕動減慢胃腸、肝血流量減少（首過消除減弱）2. 分布 (distrib

21、ution) 水溶性分布少，脂溶性分布廣，結(jié)合型減少機體組成成分改變 : 水分減少、脂肪增加血漿蛋白改變 : 白蛋白合成，1酸性糖蛋白 （弱酸性、中性藥物）（弱堿性藥物） 主要影響高血漿蛋白結(jié)合率（80%）藥物3. 代謝 (metabolism) 藥物代謝減慢肝血流量減少肝體積減小，數(shù)目減少肝藥酶活性降低，肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用減弱 用藥量應(yīng)為年輕人的1/31/2 肝功能正常 代謝功能正常4. 排泄 (elimination) 排泄減慢腎體積縮小（20%）腎小球數(shù)目減少（30%50%）腎血流量降低（50%60%） 主要經(jīng)腎排泄藥物，需減量或延長給藥間隔時間三、藥效學(xué)特點 心血管系統(tǒng)變化：心輸出量、心臟指數(shù)及動脈順應(yīng)性降低，壓力感受器敏感性降低，對利尿藥和降壓藥敏感，易發(fā)生藥物性體位性低血壓。神經(jīng)系統(tǒng)變化：腦萎縮，腦細胞數(shù)目減少，腦血流量降低，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱，中樞興奮藥作用減弱，中樞抑制藥作用增強。 內(nèi)分泌系統(tǒng)變化：受體減少，激素水平降低（如性激素、糖皮質(zhì)激素）。免疫功能變化：細胞免疫、體液免疫功能減弱。免疫功能降低使抗生素治療無效，但藥物變態(tài)反應(yīng)并未明顯減少。同化作用減弱，異化作用增強：凝血因子合成減少