天然產(chǎn)物作為藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來(lái)源(共28頁(yè))

1、天然產(chǎn)物作為藥物(yow)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來(lái)源說(shuō)明(shumng)從人類出現(xiàn)至今，人類一直依靠大自然來(lái)滿足他們最基本的需求，其中需求最大的是治療各種各樣疾病的藥物。尤其(yuq)是植物已經(jīng)形成了基本的傳統(tǒng)醫(yī)藥體系，在美索不達(dá)米亞地區(qū)有最早記錄的大約1000多種植物藥，“亞伯斯古醫(yī)集”最早追溯到公元1500年，記載了超過(guò)700種藥物，其中大部分是從植物中得到的藥物。公元1100中草藥記錄了52種處方藥，隨后有許多這方面的研究，比如神農(nóng)嘗百草（365種藥物），唐本草（850種藥物）。在印度有中草藥記載的記錄也是在公元1000年以前（查拉卡；Sushruta等分別記載了341和516種藥物）。希臘和羅

2、馬對(duì)古西方世界中草藥的合理發(fā)展做出了很大的貢獻(xiàn)。迪奧斯科里吉斯希臘的內(nèi)科醫(yī)生，在他跟隨羅馬軍隊(duì)出征時(shí)詳細(xì)記載了中草藥的收集，儲(chǔ)存和使用。同時(shí)，伽林是羅馬的一個(gè)執(zhí)業(yè)醫(yī)生、藥劑學(xué)的老師，因?yàn)槠鋸?fù)雜的處方和不同藥物的配伍而出名。然而，中世紀(jì)是阿拉伯人掌握了希臘羅馬人對(duì)藥物的專業(yè)知識(shí)。并且擴(kuò)展了其知識(shí)，包括對(duì)自己一些藥物來(lái)源的開發(fā)及中國(guó)和印度草藥的使用，這些是希臘羅馬時(shí)代所不會(huì)的。關(guān)于藥物應(yīng)用發(fā)展歷史更全面的介紹可以在NLM、NIH及at HYPERLINK /hmd/medieval/arabic.html /hmd/medieval/arabic.html.在醫(yī)療保健領(lǐng)域，植物藥仍然扮演著一個(gè)不可

3、或缺的角色，在不同的文化領(lǐng)域內(nèi)對(duì)植物藥不同的應(yīng)用已被廣泛的記載。具世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，大約百分之八十的世界居民主要靠傳統(tǒng)藥物來(lái)治療一些小的疾病，然而天然產(chǎn)物對(duì)于剩余的百分之二十人的醫(yī)療保健同樣扮演著重要角色。天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)和藥物發(fā)展(fzhn)重要作用紐曼和格拉( l)克已經(jīng)綜述了天然產(chǎn)物作為潛在的化療藥物持續(xù)(chx)價(jià)值。對(duì)1981年1月-2006年6月的新藥來(lái)源做一個(gè)分析歸類，其可分為N（未經(jīng)修飾的天然產(chǎn)物）、ND（經(jīng)過(guò)修飾的天然產(chǎn)物）、S（不經(jīng)天然產(chǎn)物純合成的）、S*, S*/NM(用天然產(chǎn)物作為藥效團(tuán)合成的；/NM表明競(jìng)爭(zhēng)性抑制)和S/NM（合成化合物表現(xiàn)出對(duì)天然產(chǎn)物產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制

4、）。這個(gè)研究分析表明974個(gè)小分子種百分之六十六新化學(xué)實(shí)體是合成的。但是百分之十七新化合物的藥效基團(tuán)是從天然產(chǎn)物中得到就是上述分類中的S*, S*/NM。另外，百分之十二天然產(chǎn)物抑制劑實(shí)際上是在模仿靶向分子或者是在模仿活性部位的內(nèi)源性基底。比如三磷酸腺苷。百分之三十七的藥物被歸類為S類。在抗感染藥物領(lǐng)域內(nèi)，百分之七十是從(N; ND; S*; S*/NM; S/NM)中衍生或受其啟發(fā)而得到的。而且在癌癥治療領(lǐng)域內(nèi)77.8也是在上述領(lǐng)域內(nèi)。最近幾年，制藥企業(yè)輸出量在穩(wěn)定的下降已被報(bào)道，新的活性數(shù)量的發(fā)現(xiàn)也降到2001年來(lái)最低點(diǎn)。另外生產(chǎn)率的下降折射出新的問(wèn)題，在2001年FDA僅僅接收了16個(gè)新

5、藥的審批，從前一年的24下降到了16.然而不同的因素導(dǎo)致了這一下降，很明顯，在過(guò)去的10-15年間，對(duì)于天然產(chǎn)物的興趣在持續(xù)下降是一個(gè)重要的因素。意識(shí)到天然產(chǎn)物在藥物研發(fā)中數(shù)量的下降可能會(huì)重拾對(duì)天然產(chǎn)物的興趣，通過(guò)對(duì)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行多樣性的修改，也就是所謂的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性。迫切需要發(fā)現(xiàn)和發(fā)明一些新的藥物來(lái)治療癌癥，艾滋病，和一些傳染性的疾病，還有一些其他的疾病，很顯然大自然將扮演并將持續(xù)扮演一個(gè)不可或缺的角色在藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程中。正如伯克維茲在2003年對(duì)天然產(chǎn)物評(píng)述的那樣“我們沒(méi)有最熱銷的藥物分類，他汀類藥物，血管緊張素抑制劑和血管緊張素抑制酶；免疫抑制力的所有領(lǐng)域；抗癌和抗菌藥物，想像一下

6、這所有的藥物在今天醫(yī)生和病人都沒(méi)有會(huì)是怎樣一個(gè)情形” Danishefsky在2002年所強(qiáng)調(diào)的“一個(gè)小的精心的化合物收藏整理可能比漫無(wú)目的的一團(tuán)糟的收集整理發(fā)揮更大價(jià)值”最近他和他的搭檔重申他們的這一觀點(diǎn)在神經(jīng)退行性疾病藥物合成領(lǐng)域內(nèi)，“我們滿懷希望和期待，化學(xué)家們也不會(huì)錯(cuò)過(guò)，天然產(chǎn)物作為藥物發(fā)現(xiàn)的新方向，我們有機(jī)會(huì)預(yù)言生物學(xué)家，臨床醫(yī)生將會(huì)盡情的享受大自然帶與他們豐富大量的資源”。天然產(chǎn)物(chnw)的起源大自然的次代謝對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)是眾所周知的，而他們的起源一直(yzh)讓化學(xué)家生物化學(xué)家所著迷。六種最主要的假設(shè)被提出，并且被哈斯勒姆總結(jié)歸納。(1).他們被認(rèn)為是大自然的廢棄物，沒(méi)有特

7、定的生理作用。(2).他們是混合物，在一個(gè)(y )特定時(shí)間內(nèi)扮演代謝角色，現(xiàn)在已經(jīng)失去沒(méi)有作用了。(3).他們是突變的產(chǎn)物，在集體器官內(nèi)沒(méi)有特定的功能。(4).他們是生物進(jìn)化進(jìn)程的一個(gè)很好地例子，在新的生物化學(xué)進(jìn)程中提供一系列的化合物。(5).為生產(chǎn)提供了一種方法，是酶發(fā)生代謝功能，當(dāng)代謝完成時(shí)，他們也不被需要，“這就是次代謝過(guò)程，而次代謝產(chǎn)物也沒(méi)有那么重要”。(6).對(duì)生物有機(jī)體的生存扮演著一個(gè)不可或缺的角色，或是提供防御物質(zhì)或是其他生理過(guò)程所必須的化合物。盡管所有的每一個(gè)(y )假說(shuō)都有其支持者，Williams和Harborne等人對(duì)第六種假說(shuō)進(jìn)行激烈的辯論。的確，這些假定是合理的在許多

8、情況下，這些復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)和有毒物質(zhì)產(chǎn)生在進(jìn)化過(guò)程中生物體已經(jīng)產(chǎn)生了防御作用。比如一些(yxi)植物和海洋無(wú)脊椎動(dòng)物來(lái)對(duì)抗其掠食者。比如，甲殼蟲的蛹，分泌一種化學(xué)物質(zhì)作為其防御機(jī)制，從他們的腺體中分泌一種大環(huán)內(nèi)酰胺類物質(zhì)。這些分泌物是由三個(gè)簡(jiǎn)單(jindn)的芳基烷酸類組成，很明顯這些組合的化合物在大自然中廣泛存在，另一個(gè)更確切的例子是毒液是由成千上百的多肽類組成，由錐攝入，使其暈厥，這個(gè)混合物中的一個(gè)成分已經(jīng)被發(fā)展制成一種藥物齊考諾肽，是一種麻醉性鎮(zhèn)痛藥，被注冊(cè)使用。微生物被報(bào)道能夠分泌抗菌劑來(lái)殺死一些相似或相關(guān)的微生物種群，這也就類似于一些植物之間相生相克，一個(gè)植物分泌毒素來(lái)殺死相鄰的植物

9、。細(xì)菌同樣也用細(xì)胞與細(xì)胞的化學(xué)語(yǔ)言來(lái)作為一個(gè)信號(hào)機(jī)制，這個(gè)機(jī)制被稱為群體感應(yīng)。包括排泄一些化學(xué)有毒物質(zhì)來(lái)保證自己種群的密度和所謂的生物膜的形成。這些化合物中研究最透徹的是酰基高絲氨酸內(nèi)酯，通過(guò)化合物來(lái)例證。比如N-3-氧絡(luò)乙酰-1-高絲氨酸內(nèi)酯。膽囊纖維化病人的肺部感染常常也被認(rèn)為是致命的。B天然(tinrn)產(chǎn)物的獨(dú)特性方法天然產(chǎn)物通常具有復(fù)雜的化學(xué)(huxu)結(jié)構(gòu)，或者它們具有類似于環(huán)狀菌素A的環(huán)肽，或者像紫杉醇一樣具有復(fù)雜的二萜類結(jié)構(gòu)。在第三部分已經(jīng)對(duì)它們的結(jié)構(gòu)討論過(guò)，天然產(chǎn)物化學(xué)中的結(jié)構(gòu)沒(méi)有不被包括的。天然產(chǎn)物化學(xué)的價(jià)值應(yīng)該得到重視，同時(shí)他也導(dǎo)向著多元(du yun)化合物的合成。天然

10、產(chǎn)物的多樣性并不是對(duì)藥物研發(fā)唯一感興趣的，由于它們常常具有高選擇性和特異性的生物活性。有兩個(gè)非常好例子：-羥基-甲基戊二酰-CoA還原酶被洛伐他汀抑制，紫杉醇促進(jìn)微血管蛋白的活性。如果沒(méi)有對(duì)天然產(chǎn)物化學(xué)的研究調(diào)查，就不會(huì)發(fā)現(xiàn)這些有活性的物質(zhì)。一個(gè)個(gè)引人注目的例子說(shuō)明天然產(chǎn)物的重要性，在網(wǎng)站上可以找到天然產(chǎn)物影響酶從而影響細(xì)胞的周期，這些例子在網(wǎng)站上都可以找到查閱。天然產(chǎn)物的生物活性源于前面討論的假設(shè)基本上所有的自然產(chǎn)品都有受體綁定活性；問(wèn)題是在給定的天然產(chǎn)物受體是綁定在哪一個(gè)上。另一種方式看，給定的有機(jī)體為研究者提供了一個(gè)復(fù)雜的圖書館獨(dú)特的生物活性成分，類似于原油的合成產(chǎn)品最初由組合化學(xué)技術(shù)合

11、成。天然產(chǎn)物的方法可被看做是一個(gè)互補(bǔ)的合成方法，每個(gè)產(chǎn)物提供不同的主結(jié)構(gòu)。另外，一個(gè)有活性的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用作藥物合成是一個(gè)極其強(qiáng)大的工具。天然產(chǎn)物研究任務(wù)選擇有藥理活性的天然產(chǎn)物進(jìn)行生物活性的研究。幸運(yùn)的是這一方法我們已掌握在手。C.新的篩選(shixun)方法的影響在早期的天然產(chǎn)物的研究(ynji)中，新的化合物可能被隨意的孤立出來(lái)，或是最好的使用簡(jiǎn)單的廣泛的基于抗菌生物(shngw)活性的或細(xì)胞毒活性。盡管這些屏障會(huì)導(dǎo)致許多生物活性化合物的分離，他們也被認(rèn)為是下一代的非特異性藥物。大量的健康和特定的生化和基因屏障使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，在生化和基因通路中起著一個(gè)關(guān)鍵的管理作用，現(xiàn)在被我們常規(guī)應(yīng)用。

12、這些篩選方法將允許生物活性化合物的檢測(cè)，天然產(chǎn)物的提取將具有更高的精度。這一特色是天然產(chǎn)物在制藥行業(yè)有一個(gè)有趣的特性。這一個(gè)篩選本身具有高度的自動(dòng)化。正因?yàn)槿绱?，篩選的能力在許多公司都要比內(nèi)部潛在的化學(xué)庫(kù)有更有價(jià)值。因此篩選能力不在是速率限制步驟，許多大型公司對(duì)篩選天然藥物變的非常感興趣，這是一個(gè)發(fā)現(xiàn)主導(dǎo)化合物的低成本過(guò)程，這有一個(gè)很好地例子，發(fā)現(xiàn)新的抗生素，默克實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)平板霉素。在體外對(duì)幾個(gè)耐藥細(xì)菌活動(dòng)，這些承諾同樣衍生出了一些小的公司，比如在新加坡建立的數(shù)據(jù)庫(kù)，有不同的天然產(chǎn)物作為藥物的先導(dǎo)化合物。基于(jy)天然產(chǎn)物的一個(gè)有效的藥物(yow)設(shè)計(jì)方法任何成功的基于天然藥

13、物發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)出新的藥物有四個(gè)主要的元素：有足夠的樣品量、能夠有效地進(jìn)行篩選、生物活性分餾，迅速有效的結(jié)構(gòu)說(shuō)明。盡管有些上面已經(jīng)都提到，但是在這兒重申(chngshn)一下。生物質(zhì)收購(gòu)收購(gòu)生物質(zhì)經(jīng)歷了一個(gè)非常明顯的過(guò)度，從制藥公司和一些常規(guī)的定期收集時(shí)代，他們沒(méi)有任何知識(shí)產(chǎn)權(quán)，從原產(chǎn)國(guó)進(jìn)行收集。今天幸好有CBD及其相似的一些組織LOC，所有的有關(guān)處方的生物收購(gòu)都必須有原產(chǎn)國(guó)的許可，并得到相應(yīng)的一定報(bào)酬。記載顯示LOC組織比CBD早三年成立。它的宗旨是最低限度的NCI/NIH為研究者提供相應(yīng)的資金支持。原產(chǎn)國(guó)的這些報(bào)酬需和政府的相關(guān)組織達(dá)成協(xié)議，通過(guò)這個(gè)協(xié)議不僅僅能提供退換資金的證據(jù)，同時(shí)在藥物研發(fā)

14、過(guò)程中獲取更大的利益。協(xié)議通常包括相關(guān)的東道國(guó)科學(xué)家和所涉及到的早期藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程轉(zhuǎn)讓技術(shù)的訓(xùn)練條件。通過(guò)在其區(qū)域或他們的民族藥理信息資源共享的管理工作中的指導(dǎo)材料的選擇收集發(fā)揮土著居民的作用，認(rèn)識(shí)這種利益分配時(shí)很重要的。已經(jīng)有這樣的法律協(xié)議，在過(guò)去幾年這被各種團(tuán)體組織刊登出來(lái)。不言而喻，所有樣品的收集不論源的類型，都必須鑒定到種屬。這種識(shí)別通?？梢詾樗械闹参锓N類，但它并不總是微生物和 海洋生物。憑證應(yīng)該提供給東道國(guó)以及在本國(guó)從事收集操作的人。植物樣本的選擇往往引起民族植物學(xué)方法與隨機(jī)方法的問(wèn)題。前一種方法，通常包括當(dāng)?shù)厝藗鹘y(tǒng)的選擇植物的方法，是因?yàn)樗梢酝诰虼罅康膸装倌陙?lái)積累下來(lái)的經(jīng)驗(yàn)。此外

15、，該生物活性成分可以被認(rèn)為是有過(guò)持續(xù)的臨床試驗(yàn)功能。最近(zujn)的幾篇文章和幾個(gè)作者都在吹捧這種方法的好處，并總結(jié)了一些叢林藥物有效性的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。民族植物學(xué)方法的特質(zhì)一直認(rèn)為他是見效緩慢，需要有熟練的科學(xué)家，包括植物學(xué)家，人類學(xué)家，訓(xùn)練有素的醫(yī)生和藥理學(xué)家等來(lái)面試本地醫(yī)師。此外，在所收集的植物中引述民俗活動(dòng)可能是無(wú)法檢測(cè)到的，因?yàn)樵诤Y選實(shí)驗(yàn)室使用的特定(tdng)屏幕。其中，民族植物藥的最成功的地方可能是在其相關(guān)的疾病如，寄生蟲感染，真菌瘡，避孕等。在這種情況下，即使是在相同的患者也可以得到足夠的控制。在癌癥和AIDS這些疾病中還沒(méi)有出現(xiàn)成功治愈的例子，但是這需要在患者之間進(jìn)行一個(gè)準(zhǔn)確的診

16、斷。經(jīng)典的天然來(lái)源：尚未開發(fā)(kif)的潛力對(duì)陸地植物進(jìn)行了深入調(diào)查，據(jù)估計(jì)只有5-15的大約300000種高等植物已經(jīng)系統(tǒng)的研究其化學(xué)和藥理學(xué)作用，同時(shí)海洋環(huán)境作為新藥來(lái)源的潛力仍然沒(méi)有被開發(fā)。直到現(xiàn)在，對(duì)海洋環(huán)境的調(diào)查被很大程度上限制在熱帶亞熱帶地區(qū)，對(duì)較寒冷的地區(qū)，對(duì)較寒冷地區(qū)，最近有報(bào)道在南極動(dòng)物的背囊中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒性的大環(huán)內(nèi)脂類帕默內(nèi)酯A。其結(jié)構(gòu)也被修飾并已經(jīng)合成。新的吡啶并吡咯并嘧啶衍生物在幾年前已被分離，PharmaMar公司的化學(xué)家在十年后全合成了這些化合物和衍生物。據(jù)報(bào)道，水培植物的根有選擇性的和可重復(fù)性的誘導(dǎo)產(chǎn)生(chnshng)生物活性化合物，而苗與選定的生物合成前體的衍

17、生物的進(jìn)料可導(dǎo)致生產(chǎn)的天然產(chǎn)物是非天然的。這已經(jīng)被證明，通過(guò)對(duì)長(zhǎng)春花幼苗進(jìn)行各種色氨酸類似物的培育(piy)，得到長(zhǎng)春花生物堿類是非天然吲哚類生物堿。B未知潛在(qinzi)的微生物多樣性知道現(xiàn)在，對(duì)天然微生物生態(tài)系統(tǒng)的研究已被限制，由于無(wú)法給與微生物培養(yǎng)最天然的環(huán)境，并據(jù)估計(jì)，在可見顯微鏡下遠(yuǎn)小于1的微生物已被栽培。鑒于“一把泥土含有數(shù)十億個(gè)微生物有機(jī)體”，并且斷言“生物圈的運(yùn)作完全依賴于微生物世界的活動(dòng)”，很明顯，在微生物界是藥物研發(fā)一個(gè)巨大的未開發(fā)的資源。此外，這極大的增強(qiáng)了編碼的多模塊的酶的基因簇的理解，比如聚酮化合物酶（PKSs）和/或非核糖肽合成酶（NRPSs），這兩者都參與了多種

18、微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成，對(duì)除蟲鏈霉素基因組進(jìn)行測(cè)序并進(jìn)行詳細(xì)的分析。通過(guò)這樣的研究，附加的PKS和NRPS簇的存在下已被發(fā)現(xiàn)，從而在標(biāo)準(zhǔn)發(fā)酵隔離工藝下沒(méi)有檢測(cè)到的新的次生代謝物?；蚪M發(fā)覺(jué)其已被用在一個(gè)新的肽上，在第V.D節(jié)中將從土壤細(xì)菌，鏈霉素及其概念進(jìn)行進(jìn)一步的討論。1.改進(jìn)培養(yǎng)過(guò)程通過(guò)(tnggu)培養(yǎng)和識(shí)別微生物在生長(zhǎng)過(guò)程中的最新進(jìn)展，幫助微生物學(xué)家更好的評(píng)估全球(qunqi)的微生物多樣性。例如，在一個(gè)小的已被解散的生物技術(shù)公司，在80年代后期，被稱作為“一個(gè)(y )細(xì)胞系統(tǒng)”開創(chuàng)了一種新的技術(shù)的應(yīng)用。“營(yíng)養(yǎng)疏”媒體模擬所述原始自然環(huán)境已用于大規(guī)模培育凝膠包封的單細(xì)胞微生物從海

19、水和土壤環(huán)境樣品中分離而得。這已 達(dá)成共識(shí)“既緩慢和快速成長(zhǎng)的微生物的同時(shí)又存在相對(duì)非競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)”。此過(guò)程防止了過(guò)度生長(zhǎng)的快速增長(zhǎng)的“微生物雜草”，并可能妨礙先前未檢測(cè)到的種類的識(shí)別，以及對(duì)先前未開墾的微生物培養(yǎng)和栽培。要說(shuō)的一點(diǎn)，最近摩爾定律組海洋學(xué)研究所斯克里普斯報(bào)道測(cè)序發(fā)現(xiàn)潛在的次生代謝產(chǎn)物的基因組中大約有10的編碼。Gontang等發(fā)表的一篇關(guān)于革蘭氏陽(yáng)性海洋微生物對(duì)新藥的研發(fā)潛在價(jià)值是巨大的。2.極端微生物極端微生物比比皆是，如嗜酸（酸性煙硫酸溫泉）、嗜堿（堿性湖泊）、嗜鹽菌、嗜熱和嗜冷菌等。雖然調(diào)查迄今還集中在嗜熱和嗜熱菌酶上的隔離，但是其他的這些極端的環(huán)境也將無(wú)疑產(chǎn)生新的具有生物活

20、性的滑雪型。已經(jīng)廢棄的礦山廢物處理廠富含金屬及嗜酸性水域中，大部分有毒的原核和真核生物被發(fā)現(xiàn)并茁壯成長(zhǎng)。在這項(xiàng)工作中，新的倍半萜類和聚酮，萜類代謝物顯示出對(duì)相關(guān)的癌癥及亨廷頓氏病有活性，已發(fā)現(xiàn)這些代謝物在蒙大拿湖表面青霉素代謝。3.內(nèi)生菌雖然工廠污染物中的微生物受到廣泛的研究，但是其中位于活體植物細(xì)胞組織之間的微生物也是生物活性代謝物的主要來(lái)源卻很少受到關(guān)注。內(nèi)生真菌及其寄主植物可能有不同的共生病原關(guān)系，而這有限(yuxin)的研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的新化學(xué)境界。其中發(fā)現(xiàn)的新的生物活性分子是來(lái)自澳大利亞的北領(lǐng)地新型的廣譜抗生素。在內(nèi)生真菌的情況下，最近也報(bào)道了幾種(j zhn)重要的植物性抗癌藥物

21、。最近(zujn)的真菌構(gòu)巢曲霉分析報(bào)告顯示“通過(guò)序列對(duì)比表明，構(gòu)巢曲霉有可能產(chǎn)生高達(dá)27聚酮化合物，非核糖14肽，一個(gè)烯萜，以及兩個(gè)吲哚生物堿的潛力，類似的預(yù)測(cè)可以從煙曲霉和米曲霉作為次級(jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析?！痹摲治霾粌H表現(xiàn)了“分組”次級(jí)代謝產(chǎn)物基因在這種真菌中存在，但也確定這些簇的表達(dá)的潛在控制器，并通過(guò)表達(dá)Terrequinone A表現(xiàn)出其他化合物從沒(méi)報(bào)道過(guò)的。最近的一片綜述擴(kuò)展了真菌次生代謝物控制論的討論。如上所述，過(guò)去幾年中已從植物中分離出各種重要的抗癌劑。許多例子，比如從植物中分離出的紫杉醇、喜樹堿、鬼臼毒素和長(zhǎng)春堿等。已經(jīng)證實(shí)這些化合物沒(méi)有經(jīng)過(guò)人工合成，因此該基因控制的代謝產(chǎn)物使

22、活性的天然代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量得到了極大的提高。4.海洋微生物深海沉積物被證明是新的放線菌所特有的海洋環(huán)境，基于文化和進(jìn)化方法的組合，Salionspora是第一個(gè)被真正描述的海洋放線菌屬。放線菌屬的成員是普遍存在的，并且被發(fā)現(xiàn)在熱帶海洋底部沉積物和更淺的水域，在眾多的海洋植物和動(dòng)物表面上濃度達(dá)到104個(gè)每立方厘米。選擇適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)明顯的觀察到抗生素和細(xì)胞毒活性，產(chǎn)生有效的細(xì)胞毒性分離，目前在I期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)Salionspora酰胺A有非常有效的蛋白酶抑制作用。最近的研究對(duì)一個(gè)新的放線菌進(jìn)行分離和培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生豐富的化學(xué)反應(yīng)，將這一放線菌命名為Marinispora。新型的大環(huán)內(nèi)脂類ma

23、rinomycins被隔離進(jìn)行A-D試驗(yàn)顯示出有效的活性，并有效的抗耐藥細(xì)菌病原體和黑色素瘤作用。Fenical實(shí)驗(yàn)組對(duì)這些新的微生物屬進(jìn)行定期的報(bào)道。5共生(gngshng)微生物有越來(lái)越多的證據(jù)表明，許多的生物(shngw)活性化合物實(shí)際上是共生菌的代謝產(chǎn)物中分離得到的，這其中(qzhng)包括抗癌的美登木素生物堿最初是從衛(wèi)矛科中的一些植物中分離出來(lái)的。從隱形翅蟲和甲蟲中也分離出一些具有抗腫瘤的海綿隔離隱形翅蟲素。從細(xì)菌代謝產(chǎn)物中也分離出一系列的抗腫瘤劑。水稻秧苗枯萎病中發(fā)現(xiàn)其根部有真菌和細(xì)菌之間是內(nèi)切共生的，其中，毒性代謝產(chǎn)物，根霉素，最初是從被根霉菌污染的真菌中分離出來(lái)的，實(shí)際上已被發(fā)

24、現(xiàn)的是一種共生的伯克霍爾德氏菌產(chǎn)生的。這個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)復(fù)雜的共生致病性的關(guān)系，延長(zhǎng)真菌植物的相互作用從而為防蟲提供了一個(gè)潛在的新途徑。此外，根霉素表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤活性，但毒性問(wèn)題已經(jīng)妨礙其進(jìn)一步發(fā)展為抗癌藥物。對(duì)宿主進(jìn)行獨(dú)立的培養(yǎng)，分離出根瘤菌素類似物，改進(jìn)其藥理學(xué)活性。6.組合式生物(shngw)合成多官能聚酮化合物合酶在細(xì)菌芳香族聚酮化合物的生物合成已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，許多這樣的酶及其編碼已被鑒定。這同樣適用于NRPSs負(fù)責(zé)(fz)NRPS的生物合成。通過(guò)對(duì)微生物基因組的迅速增加分析，這大量適用于聚酮化合物，NRPS和聚酮化合物的代謝物NRP的編碼基因已被確定，這被用作工具，通

25、過(guò)基因改組技術(shù)的新穎的非天然的天然產(chǎn)物的生物合成。蒽環(huán)類抗生素，埃博霉毒，烯二炔已有SHEN等人綜述由相關(guān)的生物合成途徑組合產(chǎn)生氨基香豆素的新型類似物。最近的一個(gè)例子，將天然產(chǎn)物(chnw)這一技術(shù)應(yīng)用于大規(guī)模有效的生產(chǎn)埃博霉素D，讓其進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生一種抗癌劑，由于其在生成過(guò)程中產(chǎn)生一種9,10-didehydroepothilone同系物，埃博霉素D是最活躍的埃博霉素系列菌，從粘細(xì)菌，纖維堆囊菌中分離得到，并且是埃博霉素B的環(huán)氧前體。該基因簇去除EPO K的黏細(xì)菌異源表達(dá)用于大規(guī)模生產(chǎn)晶體的埃坡霉素D。將在第五節(jié)對(duì)這一技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)的討論。C提取對(duì)于微生物和海洋生物來(lái)說(shuō)，對(duì)整個(gè)有機(jī)體的提取一

26、直在進(jìn)行著（雖然現(xiàn)在的一些群體隔離共生，海洋的無(wú)脊椎動(dòng)物微生物出現(xiàn)在未正式開采之前）。然而對(duì)于植物來(lái)說(shuō)，這個(gè)個(gè)體是大的，具有良好的分化條件，是很常見的從一個(gè)生物體取得多個(gè)樣品并且進(jìn)行提取。所有的NCI方法在網(wǎng)址上進(jìn)行了總結(jié)。選擇提取過(guò)程的方法是隨樣品的性質(zhì)而改變，并且在某些情況下依賴于最終的測(cè)定方法的性質(zhì)。在最簡(jiǎn)單的情況下，提取低級(jí)醇會(huì)發(fā)現(xiàn)一些感興趣的化合物，雖然在大多數(shù)情況下，一個(gè)連續(xù)提取系統(tǒng)是利用與化合物被不斷增加的溶劑萃取。D.篩選(shixun)方法如前面提到的，新的有效穩(wěn)定的高通量篩的出現(xiàn)已經(jīng)并繼續(xù)在制藥工業(yè)中對(duì)天然產(chǎn)物的研究產(chǎn)生(chnshng)重大影響。大多數(shù)使用的篩選方法是專有

27、的，發(fā)布的信息是罕見的，但這種方法已發(fā)表刊登出來(lái)。已詳細(xì)描述的一個(gè)NCI60細(xì)胞系的細(xì)胞毒篩選為抗癌劑。雖然這不是一個(gè)真正的受體基篩選，但現(xiàn)已發(fā)展成一個(gè)系統(tǒng)，由此在細(xì)胞系內(nèi)的大量分子靶可由信息學(xué)技術(shù)鑒定，并且改進(jìn)仍在繼續(xù)。這些信息可在網(wǎng)站上查到?；诓罘值囊赘行曰蛐揎椊湍妇甑臏y(cè)定法進(jìn)行了說(shuō)明，并導(dǎo)致(dozh)基于遺傳修飾酵母進(jìn)行多個(gè)篩選，但有時(shí)，未經(jīng)修飾的酵母細(xì)胞壁的滲透性降低，甚至被忽略。因此，從篩選的數(shù)據(jù)看，特別是那些與基因缺失相關(guān)的數(shù)據(jù)應(yīng)該被研究，因?yàn)楹写罅康脑谒拗魃衔唇?jīng)修飾的細(xì)胞壁。此外，還有在學(xué)術(shù)界沒(méi)有被研究分析，但是可以由人工進(jìn)行高通量的篩選。有一些例子，比如鹽水蝦和土豆盤

28、實(shí)驗(yàn)，或者是有用的盤基抗菌實(shí)驗(yàn)。高通量測(cè)量法中，大量的樣品可在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行篩選，并且成本低，并且此類測(cè)定方法是從工業(yè)(gngy)移到學(xué)術(shù)界，并與特定的表達(dá)系統(tǒng)被稱作是天然產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)。新的技術(shù)包括新的熒光測(cè)定法，NMR色譜，DNA微陣列，等應(yīng)用程序已導(dǎo)致顯在的高通量篩選的有效(yuxio)進(jìn)行。E活性化合物的分離(fnl)從一個(gè)給定的生物質(zhì)分離出生物活性成分是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)，尤其當(dāng)感興趣的活性成分的含量很低的時(shí)候，在實(shí)際的提取過(guò)程中主要取決于樣品提取物的性質(zhì)，例如海洋樣品，對(duì)植物樣品衍生有不同的提取和純化過(guò)程。然而，所有的這些方法的本質(zhì)特征是使用一個(gè)適當(dāng)?shù)目稍佻F(xiàn)的生物測(cè)定活性化合物分離的過(guò)

29、程。它也是非常重要的，該化合物是已知化合物，以盡可能早的識(shí)別和消除在特定的測(cè)定過(guò)程中一些干擾，對(duì)于這樣的程序進(jìn)行了一些列的討論，以及各種新的方法分離和結(jié)構(gòu)鑒定進(jìn)行了審查。F.結(jié)構(gòu)解析生物活性成分的結(jié)構(gòu)鑒定幾乎完全依賴于現(xiàn)代儀器分析方法，尤其是NMR和MS的應(yīng)用。這些強(qiáng)大的技術(shù)加上在某些情況下有選擇的化學(xué)處理，通常是足以解決大部分次級(jí)代謝產(chǎn)物分子量高達(dá)2kD的結(jié)構(gòu)。X射線晶體學(xué)也是一種有價(jià)值的工具，如果該材料的結(jié)晶可誘發(fā)產(chǎn)生，并且在某些情況下這是明確其絕對(duì)構(gòu)型的唯一方法。如今，多肽或含肽天然產(chǎn)物分子量達(dá)10-12kD的氨基酸序列的測(cè)定是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的任務(wù)。此外，質(zhì)譜技術(shù)已發(fā)展到對(duì)不同尋常的氨基酸

30、多肽進(jìn)行測(cè)序的階段。G更深入的生物(shngw)評(píng)估一旦獲得純的生物(shngw)活性成分，不管是其結(jié)構(gòu)新穎(xnyng)還是其表現(xiàn)出先前未知的功能，它必須進(jìn)行一系列生物測(cè)定來(lái)確定他的功效，效力，毒性和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。這些將判定化合物的一個(gè)基因，并且判定他們作為候選藥物的新化合物的光譜，在這個(gè)階段我們推定其作用機(jī)制。H大批量的采購(gòu)一旦初始生物測(cè)定評(píng)估完成，那么就需要大批量的材料進(jìn)行必要的研究，如果要保證復(fù)合收益就需沿路徑從“Hit”到“藥品評(píng)價(jià)”再到“臨床候選”?？梢酝ㄟ^(guò)植物和海洋起始原料，通過(guò)大規(guī)模的發(fā)酵生產(chǎn)微生物。如果該活性化合物的結(jié)構(gòu)適合于大規(guī)模的合成，化學(xué)合成和部分合成也是有可能的。紫杉醇

31、的例子就是受其啟發(fā)，初始進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)是通過(guò)從短葉紅豆杉樹皮中直接提取，現(xiàn)在通常通過(guò)半合成的方法，從更容易獲得前體的10-脫乙酰漿果赤霉素中進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。獲得充足的天然產(chǎn)物供應(yīng)的另一種方法是利用植物組織培養(yǎng)。雖然有商業(yè)化生產(chǎn)次級(jí)代謝產(chǎn)物的例子（最著名的也許是紫草這個(gè)例子），此技術(shù)應(yīng)用于商業(yè)化生產(chǎn)還沒(méi)有得到普遍的接受，這主要是經(jīng)濟(jì)上的原因，然而可行的大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇的技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)，現(xiàn)在已成功的應(yīng)用于商業(yè)生產(chǎn)。幾個(gè)主要的抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)是從植物中分離得到的，由相關(guān)的內(nèi)生真菌產(chǎn)生，為探索規(guī)?；a(chǎn)開辟了更多的渠道。同樣，微生物共生體在生物活性劑的生產(chǎn)中提供了可能，從海洋大生物中提供了類似(li s

32、)的機(jī)會(huì)，有趣的是，從背囊動(dòng)物加勒比海(ji l b hi)鞘中分離(fnl)出的抗癌劑現(xiàn)已大規(guī)模的通過(guò)半合成得到，cyanosafracin B通過(guò)細(xì)菌發(fā)酵而得到的熒光假單胞菌。正如在第.B.6中，對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)埃坡霉素D分離出粘細(xì)菌的一種有效的方法，纖維素是通過(guò)聚酮化合物基因簇制造環(huán)氧類似物，在M球菌中，埃坡霉素B和異源表達(dá)的修飾基因簇的操作而開發(fā)的。在相對(duì)少數(shù)的情況下，為綜合成提供了一個(gè)可行的路徑，以大規(guī)模生產(chǎn)重要的生物活性劑。來(lái)自海洋抗癌藥的一個(gè)很好地例子，其進(jìn)入期臨床試驗(yàn)階段，但由于毒性原因目前還沒(méi)有到后期階段。然而與此相反，對(duì)軟海綿素B骨架的修飾以產(chǎn)生E7389通過(guò)全合成一個(gè)非常復(fù)

33、雜的分子，以一個(gè)稍微不復(fù)雜的試劑修飾，現(xiàn)在已對(duì)乳腺癌進(jìn)行著期臨床試驗(yàn)。構(gòu)效關(guān)系從生物質(zhì)中分離出的初始物，不管其來(lái)源如何，都有可能作為藥物開發(fā)的引線。它可能是溶解性不夠，或者強(qiáng)力不夠，或是其活性還沒(méi)有明確。一旦該結(jié)構(gòu)確認(rèn)，則就會(huì)涉及化學(xué)合成，常規(guī)及其組合方法，可以產(chǎn)生具有的潛在藥物的或更期望的特性的衍生物被應(yīng)用。許多類型的例子將在第部分進(jìn)行講解。利用天然藥物類化合物作為支架(zhji)是更小更有意義的組合方法。雖然有商業(yè)生產(chǎn)次級(jí)代謝產(chǎn)物植物細(xì)胞培養(yǎng)物的例子，(紫草也許是其中最著名的例子)，該技術(shù)也被用作商業(yè)生產(chǎn)藥品。然而，此方法應(yīng)用(yngyng)于大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇，已顯示這種技術(shù)成功用于藥品生

34、產(chǎn)的商業(yè)目的。幾個(gè)主要的抗癌藥物最初是從植物中分離出來(lái)，由相關(guān)的內(nèi)生真菌產(chǎn)生，開辟了更多的渠道，探索規(guī)?；a(chǎn)植物衍生藥品。同樣，微生物共生的生產(chǎn)從海洋生物活性劑提供了類似的機(jī)會(huì)，擴(kuò)大了生產(chǎn)衍生藥的規(guī)模。有趣的是，抗癌劑海鞘素743最初是從背囊動(dòng)物加勒比海鞘中分離，現(xiàn)在(xinzi)以從抗生素半合成，cyanosafracinB通過(guò)細(xì)菌發(fā)酵進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，正如在第B,6中介紹的，對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)埃坡霉素D，分離出的粘細(xì)菌是一種有效的方法，S.纖維素是通過(guò)聚酮化合物基因簇的制造環(huán)氧類似物，埃坡霉素B和異源表達(dá)的修飾基因的操作而開發(fā)M球菌。天然產(chǎn)物或類似物開發(fā)藥物A抗高血壓藥1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制

35、劑(卡托普利及其衍生物)合成的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑來(lái)源于巴西具竅蝮蛇的毒液即抑制了九肽緩激肽的降解，這種活性成分被證明是簡(jiǎn)單的九肽，替普羅肽具有特定的作為ACE抑制劑的作用，并且在臨床試驗(yàn)中具有降血壓的作用，原型ACE藥物，卡托普利，然后開發(fā)了基于所有已知肽的ACE抑制劑的C端脯氨酸結(jié)構(gòu)。在過(guò)去的20年，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了多余13種化合物作用于此，與貝那普利和卡托普利作為新的藥物被批準(zhǔn)。B膽堿酯酶1.洛伐他汀高的血清膽固醇水平是心臟疾?。ǜ哐獕海┑闹匾ｋU(xiǎn)因素(yn s)，此藥物，可降低血清膽固醇水平，對(duì)一般的心血管疾病是一種防御。人體合成的約50的膽固醇是從飲食中得到，因此(ync)，如果膽

36、固醇吸收抑制劑/吸收可用，則雙管齊下(shung gun q xi)方法是行的。抑制膽固醇生物合成的潛在位點(diǎn)是其限速步驟，羥甲基戊二酰輔酶A通過(guò)HMZ-CoA還原酶的還原，以產(chǎn)生甲羥戊酸，發(fā)酵的啤酒中康帕克汀在1975年發(fā)現(xiàn)了柑橘青霉，作為HMZ-CoA還原酶抑制劑，它也是由Brown等人報(bào)道的作為抗真菌劑。從短密青霉，康帕克汀分離出HMZ-CoA還原酶抑制劑，洛伐他汀的7-甲基衍生物，從紅曲霉和其生物活性的向日本專利局以林K結(jié)構(gòu)申請(qǐng)專利。與此同時(shí)，默克公司使用此類測(cè)定法，從土曲霉的提取物中發(fā)現(xiàn)了相同的材料，在1980年在美國(guó)也發(fā)布了專利。C.免疫抑制劑1.雷帕霉素和衍生物最重要的免疫抑制劑是

37、真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物，雷帕霉素，其本身作為一個(gè)藥物，同時(shí)在本身基礎(chǔ)上一系列的潛在在治療各種疾病時(shí)潛在的重要藥物。這個(gè)抗真菌藥物被在1999年被批準(zhǔn)并判定其商品名雷帕鳴。在C43的醇羥基進(jìn)行修飾，形成了另外三個(gè)臨床藥物，依維莫司，佐他莫司和西羅莫司，一個(gè)在進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。在所有情況下的修改都保留其母核，如果再其他地方修改就會(huì)使其生物活性喪失。D抗生素1.一般(ybn)意見雖然有些(yuxi)專家聲稱，“抗生素的黃金時(shí)代(hungjnshdi)”早已過(guò)去，有必要尋找一種新的代替抗生素，來(lái)抗擊各種傳染病，由于強(qiáng)效抗生素的濫用，正在出現(xiàn)多重耐藥性的病原微生物。多重耐藥性的表型多見于治療結(jié)核病問(wèn)題的效果。大

38、多數(shù)的臨床菌株對(duì)至少兩個(gè)或多個(gè)常用的抗生素產(chǎn)生耐藥性，而目前越來(lái)越多的例子顯示菌株能夠抵抗6種抗生素。結(jié)核分支桿菌是不是唯一的“問(wèn)題微生物”通過(guò)下面的“問(wèn)題”微生物傳染病學(xué)會(huì)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐萬(wàn)古霉素腸菌（以及相似的金黃色葡萄球菌的早期報(bào)告），光譜的內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的腸桿菌科成員。幸運(yùn)的是天然產(chǎn)品不斷提供著新的抗生素。對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行審查，美國(guó)在2001-2005年將七大自然產(chǎn)品及其衍生物批準(zhǔn)為抗菌或抑真菌劑。由紐曼和克拉格綜述，列出了11種抗菌化合物和3種抗真菌化合物，他們是在1997-2006年被批準(zhǔn)的天然產(chǎn)品或其衍生物，抗菌天然藥物進(jìn)行了徹底綜述，并且徹查了這些信息。2.阿維菌素，伊

39、維菌素和多拉菌素阿維菌素是一個(gè)光譜的抗寄生蟲藥化合物，這些(zhxi)化合物最初是有默克公司出售（對(duì)其進(jìn)行了輕微的化學(xué)修飾），作為獸醫(yī)劑（阿維菌素）。隨后，它被發(fā)現(xiàn)的分子有一些對(duì)寄生蟲菌株造成的河盲癥有活性，而且(r qi)他們被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)，并且在日本注冊(cè)應(yīng)用于人類疥感染的治療。由于這些分子是聚酮化合物，近年來(lái)基于輝瑞和其他一些公司通過(guò)(tnggu)修改酮合酶來(lái)制成新的劑型，以通過(guò)合適的宿主來(lái)表達(dá)。這些努力已得到回報(bào)并且制成了多拉可丁制劑。E抗癌微生物藥1.埃博霉素在過(guò)去的十年左右，一些最有興趣的天然產(chǎn)物基部結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是在癌癥化學(xué)療法的臨床試驗(yàn)劑，已被統(tǒng)稱為埃博霉素的粘細(xì)菌制品。這些大環(huán)內(nèi)脂具

40、有類似紫杉醇的作用機(jī)制，已被廣泛研究，最初是由德國(guó)發(fā)現(xiàn)，并且在美國(guó)得到生產(chǎn)，從化學(xué)角度看，由三個(gè)主要的群體，斯隆凱特琳，斯里克普斯，阿爾特曼。通過(guò)傳統(tǒng)的發(fā)酵和天然產(chǎn)物分離得到足夠的材料，然后隨后的工作是對(duì)生物合成的組合聚斂作為抗癌藥物的新評(píng)價(jià)，最初在生產(chǎn)埃博霉素A和B的步驟中生產(chǎn)埃博霉素C和D的一個(gè)顯著的P450基因的基因簇。此外，全合成是由若干組進(jìn)行的，包括變體的大環(huán)內(nèi)脂加到埃博霉素雜環(huán)上。這種化合物在2007年被FDA批準(zhǔn)治療乳腺癌的單藥。它是第一個(gè)非紫杉烷被授予營(yíng)銷權(quán)威。最近的檢討結(jié)果顯示“有一個(gè)明確的需要主動(dòng)對(duì)耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和伊沙匹隆可能是下一個(gè)受歡迎的新化合物，新的代理商”。2.

41、其他(qt)的一些例子除了本章討論(toln)的其他抗癌的例子，有興趣的讀者可以參考這樣一本書，包含蒽環(huán)類，博萊霉素，絲裂霉素，和一些藥物化學(xué)的最新進(jìn)展數(shù)據(jù)。F植物(zhw)抗癌藥物作為潛在的抗癌藥物是基于20世紀(jì)50年代植物化合物天然產(chǎn)品，長(zhǎng)春花生物堿的初步研究和鬼臼毒素類似物依托泊苷和替尼泊苷的調(diào)查。以后的工作發(fā)現(xiàn)了非常重要的紫衫烷類藥物和喜樹堿類似物。1.紫杉醇紫杉醇是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的最令人興奮的植物衍生物類抗癌劑。發(fā)現(xiàn)它時(shí)，是在紫衫物種的葉中有幾個(gè)關(guān)鍵的前體。結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，而這項(xiàng)活動(dòng)是由希夫和霍維茲在1979年發(fā)現(xiàn)為紫杉醇開發(fā)為藥物成為一個(gè)重要的里程碑。后經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究

42、，在1994年被用作乳腺癌，已成為一個(gè)重要的藥物，年銷售額超過(guò)10億并被批準(zhǔn)用作卵巢癌的臨床應(yīng)用。紫杉醇的成功刺激了對(duì)其類似物合成，這項(xiàng)工作已經(jīng)對(duì)其進(jìn)行了一個(gè)綜述。待開發(fā)的第一個(gè)模擬是密切相化學(xué)，多西他賽。白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為一個(gè)新配方用于臨床并于2005年推出；這一提法提供了一個(gè)重要的臨床優(yōu)勢(shì)與原聚氧乙烯蓖麻油配方進(jìn)行比較。2.其他(qt)的一些例子如在微生物來(lái)源(liyun)的抗癌劑的情況下，有興趣的讀者可以參考鬼臼毒素及其衍生物，長(zhǎng)春花生物堿及其衍生物，喜樹堿及其衍生物中的信息并且由本作者編輯。G海洋生物(hiyngshngw)抗癌藥物海洋生物的抗癌藥物源于20世紀(jì)60年代末的他比特定

43、，他是第一個(gè)來(lái)自于海洋的臨床制劑，被批準(zhǔn)用于治療軟組織肉瘤。本節(jié)涵蓋了化合物和另外兩個(gè)海洋衍生劑先進(jìn)的臨床試驗(yàn)。1.特比他丁復(fù)雜的海洋生物堿海鞘素743，是由已故的肯尼斯萊茵哈特發(fā)現(xiàn)，以艾米懷特為首的海洋研究所從背囊動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)。它被發(fā)現(xiàn)有一個(gè)機(jī)制，結(jié)合到DNA的小溝，并參與到細(xì)胞分裂，所述基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程和DNA修復(fù)機(jī)制的干擾。復(fù)合供給始終是海洋來(lái)源材料的一個(gè)問(wèn)題，Yondelis海鞘素743已在歐洲和美國(guó)獲得認(rèn)可，并被推薦用于治療軟組織肉瘤，在2007年7月下旬被歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署批準(zhǔn)使用。2.其他海洋代理商在復(fù)雜的海洋聚醚軟海綿素B最初是由日本海綿上村等分離出來(lái)的，所述化合物有優(yōu)良的生物活性，并表

44、現(xiàn)出的NCI60細(xì)胞系有與長(zhǎng)春花生物堿和紫杉醇相媲美的生物活性。該化合物只有微乎其微的收率但是，它復(fù)雜的結(jié)構(gòu)似乎對(duì)藥物開發(fā)來(lái)說(shuō)是不切合實(shí)際的。幸運(yùn)的是，在對(duì)軟海綿素B的合成研究過(guò)程中，美國(guó)等的密切合作，發(fā)現(xiàn)軟海綿素B右旋一半的某些大環(huán)酮類似物保留了母體化合物的效力。通過(guò)觀察，模擬E7389，目前在第三階段，與DNA申請(qǐng)定于2007年底，對(duì)其發(fā)現(xiàn)及臨床試驗(yàn)的說(shuō)明在最近的一本書的章節(jié)中可以查看到。H.抗瘧疾(n ji)藥物瘧疾是人類的一大禍害，新的抗瘧疾藥物的發(fā)現(xiàn)將是對(duì)世界人民健康勢(shì)在必行。生物堿奎寧是被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)有效的抗瘧疾藥，它曾為人類服務(wù)了近300年，其抵抗藥物在1910年被第一次提出。它

45、在很大程度上取代了20世紀(jì)(shj)中葉合成的類似物氯喹。青蒿素由中國(guó)(zhn u)科學(xué)家在1971年發(fā)現(xiàn)，提供了一個(gè)令人振奮的新天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物，而青蒿素目前在許多國(guó)家被廣泛用于瘧疾。其不尋常的過(guò)氧化物橋是一個(gè)關(guān)鍵，它的作用機(jī)制涉及通過(guò)過(guò)氧化物橋絡(luò)合血紅素。這反過(guò)來(lái)又中斷使用的寄生蟲的解毒過(guò)程，并產(chǎn)生自由基物種可在寄生蟲中攻擊其蛋白。青蒿素的許多類似物已被制備，用以改善其活性和實(shí)用性。最有前途的是這些完全合成的類似物OZ277，以及二聚體類似物。單次劑量后一種化合物均表現(xiàn)出治療抗瘧疾感染的小鼠，同時(shí)用青蒿素處理要少得多。1.其他的一些天然產(chǎn)物給出的例子僅僅是已進(jìn)入臨床使用的天然藥物和天然藥

46、物類似物。最近的幾個(gè)評(píng)論，涵蓋了天然產(chǎn)物藥物及其結(jié)構(gòu)的來(lái)源。這些參考文獻(xiàn)解釋的是如何通過(guò)天然產(chǎn)物來(lái)發(fā)現(xiàn)新穎的藥物用于疾病的實(shí)例。以及用于分析上市天然產(chǎn)物在未來(lái)藥物發(fā)現(xiàn)的潛力。五、在自然科學(xué)產(chǎn)品中藥物和藥物設(shè)計(jì)(shj)的未來(lái)方向A說(shuō)明(shumng) 一個(gè)(y )直接分離的天然產(chǎn)物作為治療疾病藥物的概率是很低的，除非是在抗生素領(lǐng)域內(nèi)。然而使用這些“基底分子”作為結(jié)構(gòu)合成另一個(gè)分子，可能導(dǎo)致已知活性的兩個(gè)變體合成，并在合成新穎結(jié)構(gòu)上是絕對(duì)可行的辦法。以類似的方式，組合生物可以用于生產(chǎn)什么被稱為其中微生物細(xì)胞的生物合成機(jī)構(gòu)被解剖和相關(guān)的基因是“混合并匹配”，“不自然的天然產(chǎn)物”，接著表達(dá)在合適的異

47、源宿主。這樣的化合物，可以使用在自己的權(quán)利或可以作為進(jìn)一步合成修飾的起始原料。B.組合化學(xué)組合化學(xué)是最初開發(fā)用于大化學(xué)文庫(kù)為對(duì)生物靶的高通量篩選的合成的一種技術(shù)，它已允許高通量的方法，以化合物的非常大的文庫(kù)（百萬(wàn)）的合成。但是，總的來(lái)說(shuō)，這種方法對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)在過(guò)去十年中一直令人失望，一些較早的庫(kù)被描述為“設(shè)計(jì)不當(dāng)，不切實(shí)際的大，且結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，”和“一個(gè)初始重點(diǎn)培養(yǎng)的非常大的數(shù)目的混合物化合物已經(jīng)在很大程度上讓位在工業(yè)基礎(chǔ)上的更少的，良好表征的化合物“與”一種特別強(qiáng)的朝向的復(fù)雜天然產(chǎn)物類化合物的合成舉動(dòng)陣列一個(gè)多個(gè)測(cè)量的方法 - 即承受一個(gè)密切的結(jié)構(gòu)相似的分子通過(guò)天然產(chǎn)品 - 基于藥物”。類似的意見

48、得到沃達(dá)邁，誰(shuí)表示：“第一代的百萬(wàn)化合物的投機(jī)組合庫(kù)的生物調(diào)查取得了令人失望的低命中率表示”。他接著以引用的76類似物其中基于所述nakijiquinone的C結(jié)構(gòu)，合成和研究了對(duì)各種激酶活性的文庫(kù)的例子。雖然簡(jiǎn)單組合化學(xué)方法已令人失望，利用天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物狀的支架作為用于組合化學(xué)的模板一直是卓有成效(zhu yu chng xio)的方法的藥物的發(fā)現(xiàn)。天然產(chǎn)品樣庫(kù)的合成是由施雷伯組的工作在1000化合物的軸承顯著結(jié)構(gòu)和手性多樣性庫(kù)的合成例證。至于其他相關(guān)工作沃達(dá)邁等人的例子。準(zhǔn)備了pepticinnamin庫(kù)通過(guò)固相合成。埃博霉素的組合文庫(kù)的固相合成中用于探測(cè)分子的區(qū)域重要的保留或改善(gishn)的活性，和萬(wàn)古霉素二聚物的組合合成已經(jīng)產(chǎn)生了具有改善的活性的化合物對(duì)抗藥性細(xì)菌。天然產(chǎn)品作為引線的組合合成方法的重要性體現(xiàn)在概念“特權(quán)(tqun)結(jié)構(gòu)，”最