藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程講義

1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程講義一、確定制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的類(lèi)別二、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提三、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化過(guò)程 四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)原則五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序一、確定制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的類(lèi)別 階段性：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi)新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 臨床前研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)暫行或試行的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再修訂：工藝 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)：中華人民共和國(guó)藥典、局頒藥品標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi) A 正式法定標(biāo)準(zhǔn)（1）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 中華人民共和國(guó)藥典 （Chinese Pharmacopoeia, CP) 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) （部頒標(biāo)準(zhǔn)）： 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn) （局頒標(biāo)準(zhǔn)）： 要求：具有國(guó)內(nèi)的先

2、進(jìn)水平；真正具有可控性。 地方標(biāo)準(zhǔn)：省市自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn)。（2）臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 新藥-控制臨床用藥質(zhì)量-均衡性、安全-修定（3）新藥試行標(biāo)準(zhǔn)。批準(zhǔn)為試生產(chǎn)的新藥，其標(biāo)準(zhǔn) 試行期為3年，其他新藥的標(biāo)準(zhǔn)試行期為2年， 試行期過(guò)后，就能轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)。 B 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 二、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提藥物組成固定： 臨床經(jīng)驗(yàn)方、經(jīng)典名方、醫(yī)院制劑、科研方、 仿制藥-藥味及分量原料穩(wěn)定：原料、輔料標(biāo)準(zhǔn)制備工藝穩(wěn)定：新藥-劑型-中試三、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化過(guò)程 確定質(zhì)量研究的內(nèi)容進(jìn)行方法學(xué)研究確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相互支持、相互印證。四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)原則(一)同步進(jìn)行原則(二)樣品要有代表性

3、(三)對(duì)照試驗(yàn)原則 (四)重復(fù)性原則 四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)原則(一)同步進(jìn)行原則 1、制劑用原料研究與質(zhì)量控制同步： 藥材、提取物、有效部位(組分)或有效成分、輔料 黃精：顯微-TLC 川芎：川芎嗪 2、制備工藝研究與質(zhì)量控制同步 去粗取精-提取純化 檢查、鑒別、含量測(cè)定、衛(wèi)生學(xué)四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)原則(二)樣品要有代表性 1、原料要有代表性 藥材原料、制劑用中試樣品 2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所制定的指標(biāo)應(yīng)有代表性 3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有可控性 4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所采用的對(duì)照物要有可靠性 對(duì)照品和對(duì)照藥材 四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)原則 (三)對(duì)照試驗(yàn)原則 1、設(shè)立對(duì)照 鑒別、含量測(cè)定 空白、陰性、陽(yáng)性對(duì)照 2、對(duì)照的等量性 取樣量、

4、制備相等條件-量化對(duì)照 四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)原則 (四)重復(fù)性原則 1、研究過(guò)程中質(zhì)量控制內(nèi)容需要有良好的重復(fù)性 ：人-儀器 2、生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制內(nèi)容需要有良好的重復(fù)性：各個(gè)批次 3、流通過(guò)程中質(zhì)量控制內(nèi)容需要有良好的重復(fù)性：不同氣候條件、地理位置、貯藏情況 五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序(一)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方案新藥審批方法方案的設(shè)計(jì) 項(xiàng)目814 中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容(二)查閱資料： 技術(shù)要求、藥典 、論文 項(xiàng)目：成分 方法：五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序(三) 實(shí)驗(yàn)研究 積累原始數(shù)據(jù)(四) 起草說(shuō)明和制定標(biāo)準(zhǔn)草案： 方法： 準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速 限度：藥效、臨床制備樣品：陰性取樣： 應(yīng)至少夠三次檢測(cè)的用量，保留一

5、半 固體樣品的取樣方法抽取樣品法圓錐四分法液體樣品的取樣方法：吸管分層 供試品的制備： 原則：最大限度-有效成分-干擾物 提取方法溶劑提取法（萃取、冷浸、連續(xù)回流提取、超聲波提取法）水蒸氣蒸餾法超臨界流體萃取法升華法 凈化方法液液萃取法、色譜法、沉淀法、鹽析法實(shí)驗(yàn)研究鑒別（定性） 藥味的選定：君、臣、貴重、毒劇 類(lèi)別： 性狀鑒別（色、形、氣、味、其他）顯微鑒別理化鑒別：空白、陰性、陽(yáng)性對(duì)照色譜鑒別 專(zhuān)屬性實(shí)驗(yàn)研究檢查制劑通則檢查一般雜質(zhì)檢查： 水分、灰分、重金屬、砷鹽、殘余農(nóng)藥、殘余溶劑特殊雜質(zhì)檢查微生物限度檢查實(shí)驗(yàn)研究雜質(zhì)：指能危害人體健康或影響藥物質(zhì)量的物質(zhì)。雜質(zhì)來(lái)源中藥材原料中帶入生產(chǎn)制

6、備過(guò)程中引入貯存過(guò)程中引起的中藥制劑自身理化性質(zhì)的改變雜質(zhì)的分類(lèi)一般雜質(zhì)（如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽）特殊雜質(zhì)：大黃流浸膏中土大黃苷的檢查砷鹽低于2ppm不列入正文檢查項(xiàng)雜質(zhì)的限量檢查雜質(zhì)限量：指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，通常用% 或ppm來(lái)表示。雜質(zhì)限量檢查及計(jì)算方法取一定量與被檢雜質(zhì)相同的純物質(zhì)或其它對(duì)照品配制成標(biāo)準(zhǔn)溶液，與一定量供試藥物的溶液，在相同處理?xiàng)l件下，比較反應(yīng)結(jié)果，從而確定雜質(zhì)限量是否超過(guò)規(guī)定。 不用標(biāo)準(zhǔn)溶液，直接在供試品溶液中加入試劑進(jìn)行檢查。肉桂油中重金屬檢查：取肉桂油10ml，加水10ml與鹽酸1滴，振搖后，通硫化氫氣使飽和，水層與油層均不得變色

7、灰分測(cè)定總灰分 酸不溶性灰分：10%HCL特殊雜質(zhì)： 大黃流浸膏中土大黃苷的檢查 取本品適量，加甲醇2 ml，溫浸10分鐘，放冷，取上清液10l，點(diǎn)于濾紙上，以45%乙醇展開(kāi)，取出，晾干，放置10分鐘，置紫外燈（365nm）下檢視，不得顯持久的亮紫色熒光 農(nóng)藥殘留量的檢查常用農(nóng)藥 有機(jī)氯類(lèi)：艾氏劑、六六六、氯丹、DDT、狄氏劑等有機(jī)磷類(lèi)：三硫磷、氯硫磷、蠅毒磷、內(nèi)吸磷、敵敵畏、樂(lè)果等苯氧羧酸類(lèi)除草劑：2，4-D；2，4，5-T氨基甲酸酯類(lèi)：西維因（甲萘威）二硫代氨基甲酸酯類(lèi)：福美鐵、代森錳、代森鈉、福美雙等無(wú)機(jī)農(nóng)藥：磷化鋁、砷酸鈣、砷酸鉛植物性農(nóng)藥：煙葉和尼古?。怀x(chóng)菊花提取物和除蟲(chóng)菊酯（合成

8、除蟲(chóng)菊酯）；毒魚(yú)藤根和魚(yú)藤根其他：溴螨酯、氯化苦、二溴乙烷、環(huán)氧乙烷、溴甲烷。 有毒物質(zhì)的檢查 1）寄生性植物：桑(槲)寄生 2）甲醇的檢查 3）衛(wèi)生學(xué)檢查 4）注射劑、滴眼劑要求比較嚴(yán)格， 更應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)有毒物質(zhì)的檢查。 5）有機(jī)溶劑殘留量檢查。含量測(cè)定藥味的選定測(cè)定成分的選定測(cè)定方法及條件的選定方法學(xué)考察（線性范圍、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、精密度實(shí)驗(yàn)、重復(fù)性實(shí)驗(yàn)、空白實(shí)驗(yàn)、加樣回收率實(shí)驗(yàn)）原始記錄起草說(shuō)明和制定標(biāo)準(zhǔn)草案：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的資料藥品原料（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明一柱天膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案一、藥品原料（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、蠶蛾 本品為蠶蛾2、淫羊藿 本品為本品泡制品按干

9、燥品計(jì)算，含淫羊藿苷(C33H40O15)不得少于1.0%。其余應(yīng)符合中國(guó)藥典2000年版一部267頁(yè)淫羊藿項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。3、巴戟天 本品為茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根。全年均可采挖。洗凈，除去須根，曬至六七成干，輕輕捶扁，曬干。主要產(chǎn)地：廣東、廣西、福建等省區(qū)。本品應(yīng)符合中國(guó)藥典2000年版一部61頁(yè)巴戟天項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。.17、鹿鞭 本品為鹿科動(dòng)物梅花鹿 Cervus nippon Temminck 或馬鹿 Cervus elaphus Linnaeus 的干燥陰莖和睪丸。本品應(yīng)符合部頒標(biāo)準(zhǔn)第一冊(cè)87頁(yè)鹿鞭項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。一柱天膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案二、藥

10、品成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案一柱天膠囊Yizhutian Jiaonang處方 蠶蛾（制）96g 淫羊藿（羊油炙）96g.制法性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為灰棕色至黃棕色粉末，氣微腥，味微甜苦。鑒別（1）（顯微鑒別）（2）（淫羊藿）（3）（人參）（4）（肉桂） （薄層鑒別）（5）（當(dāng)歸）一柱天膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案二、藥品成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢查 應(yīng)符合膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典2000年版一部附錄IL） 須列出具體數(shù)據(jù)的，或通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目，其描述次序?yàn)椋合鄬?duì)密度，pH值，乙醇量，總固體，干燥失重，水中不溶物，酸不溶物，重金屬，砷鹽等。一柱天膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案二、藥品成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案含量測(cè)定本品

11、每粒含淫羊藿苷(C33H40O15)不得少于0.5 mg。功能與主治 溫補(bǔ)腎陽(yáng)，填精補(bǔ)血。用于久病氣怯神疲，用法與用量 口服，一次12粒，早晚各1次，或遵醫(yī)囑。規(guī)格 每粒裝0.4g。貯藏 密封，置陰涼處。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明名稱(chēng) 由一柱天酒劑而得。命名為一柱天膠囊，漢語(yǔ)拼音為Yizhutian Jiaonang。名稱(chēng)的類(lèi)型：1 主要藥味縮寫(xiě)加劑型2 主要藥味縮寫(xiě)加功效加劑型3 藥味數(shù)與主要藥名或功效加劑型4 功效加劑型5 君藥前加復(fù)方加劑型6 方內(nèi)藥物劑量比例或服用劑量加劑型7 形象比喻結(jié)合型8 主要藥材和藥引結(jié)合加劑型三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明處方 （來(lái)源和方解）制法 見(jiàn)申報(bào)材料5號(hào)。性狀 根據(jù)多

12、批中試樣品內(nèi)容物描述。內(nèi)容物為灰棕色粉末，氣微腥，微甜苦。鑒別（1）顯微鑒別：由于本方中有蜈蚣、肉桂、當(dāng)歸、天麻等藥味打粉入藥，故可觀察其顯微特征，選擇易觀察的特征作為各藥味的顯微鑒別。采用醋酸甘油裝片，淀粉粒三角狀或矩形，臍點(diǎn)短縫狀或人字狀（山藥的顯微特征）；（附圖）三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明鑒別（2）淫羊藿的TLC鑒別：淫羊藿為本方君藥，所含淫羊藿苷為其特征成分，用TLC檢識(shí)，以淫羊藿苷（購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所）作為對(duì)照品。本品中含淫羊藿較多，采用甲醇冷浸的方法即可檢出，同時(shí)淫羊藿的陰性樣品無(wú)干擾。除正文所使用的展開(kāi)劑外，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5:5:1:1)為展開(kāi)劑進(jìn)行驗(yàn)證，亦能得到

13、相似分離效果。見(jiàn)圖 樣品點(diǎn)包括：3批樣品、淫羊藿對(duì)照品、缺淫羊藿的陰性樣品（3）人參的TLC鑒別（6）天麻（7）熊果酸 （其他嘗試過(guò)的鑒別試驗(yàn)）此外，對(duì)方中杜仲、熟地黃三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明檢查（1）烏頭堿限量：本方中含附子（制），即附片，為此進(jìn)行了烏頭堿限量考察。參照中國(guó)藥典2000年版“附子理中丸”項(xiàng)下的方法擬出如下方法：（2）砷鹽（3）重金屬（4）水分：依據(jù)中國(guó)藥典2000年版一部附錄IL膠囊劑通則，規(guī)定水分不得過(guò)9.0%，本品三批檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表，均符合規(guī)定。（5）崩解時(shí)限（6）裝量差異一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查各類(lèi)制劑的一般質(zhì)量要求作業(yè)1.收集標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典 新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) 地標(biāo)升國(guó)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)

14、家中成藥標(biāo)準(zhǔn) 其他國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 藥包材標(biāo)準(zhǔn) 藥品標(biāo)準(zhǔn)勘誤修訂件 地方藥品標(biāo)準(zhǔn) 2.收集藥典配套圖書(shū) 安捷倫中國(guó)藥典中藥和西藥高效液相色譜圖集 中華人民共和國(guó)藥典中藥材薄層色譜彩色圖集 最新國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施手冊(cè) 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)(第三版全集). 3.判斷下文是否為巴豆的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)巴 豆【鑒別】 （1）本品橫切面：外果皮為表皮細(xì)胞1列，外被多細(xì)胞星狀毛。中果皮外側(cè)為十余列薄壁細(xì)胞，散有石細(xì)胞、草酸鈣方晶或簇晶；中部有約4列纖維狀石細(xì)胞組成的環(huán)帶；內(nèi)側(cè)為數(shù)列薄壁細(xì)胞。內(nèi)果皮為35列纖維狀厚壁細(xì)胞。種皮表皮細(xì)胞由1列徑向延長(zhǎng)的長(zhǎng)方形細(xì)胞組成，其下為1列厚壁性柵狀細(xì)胞，胞腔線性，外端略膨大。（2）取本

15、品種仁，研碎，取0.1g，加石油醚（3060）10ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液作為供試品溶液。另取巴豆對(duì)照藥材0.1g，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法（附錄B）試驗(yàn)，吸取上述供試品溶液10l、對(duì)照藥材溶液4l，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯-甲酸（10:1:0.5）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%的硫酸乙醇溶液，在105加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。【檢查】水分 不得過(guò)12.0%（附錄 H第一法）。總灰分 不得過(guò)5.0%（附錄 K）酸不溶性灰分 不得過(guò)1.0%（附錄 K）【含量測(cè)定】 脂肪油 取本品

16、粗粉1g，精密稱(chēng)定，置索氏提取器中，加乙醚適量，回流提取（8小時(shí)）至脂肪油提盡，收集提取液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上低溫?fù)]盡溶劑，在100干燥1小時(shí)，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱(chēng)定，計(jì)算，即得。本品按干燥品計(jì)算，含脂肪油不得少于22.0%。巴豆苷 照高效液相色譜法（附錄 D）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-甲醇-水（1:4:95）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為292nm。理論板數(shù)按巴豆苷峰計(jì)算應(yīng)不低于5000。對(duì)照品溶液的制備 精密稱(chēng)取巴豆苷對(duì)照品適量，加水制成每1ml含60g的溶液，即得。供試品溶液的制備 取本品種仁粉末（過(guò)三號(hào)篩）0.3g，精密

17、稱(chēng)定，置索氏提取器中，加乙醚50ml，加熱回流3小時(shí)，棄去乙醚液，藥渣揮干溶劑，連同濾紙桶移入具塞錐形瓶中，精密加入水50ml，稱(chēng)定重量，超聲（功率300w，頻率24Hz）提取20分鐘，放冷，再稱(chēng)定重量，用水補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，即得。測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10l，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。本品按干燥品計(jì)算，含巴豆苷（C10H13N5O5）不得少于0.80%。4. 寶兒康散拼音名：Baoerkang San英文名：書(shū)頁(yè)號(hào)：Z10-96標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS3-B-1966-95【處方】太子參550g 芡實(shí)410g 薏苡仁410g茯苓 480g 白扁豆(炒) 410g 甘草(炙) 130g白術(shù)(炒) 280g 麥芽(炒) 350g 山楂350g北沙參410g 山藥200g 陳皮200g石菖蒲200g 蓮子410g【制法】以上十四味,山藥、芡實(shí)粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩,取約550g細(xì)粉備用；剩余約60g與其余太子參等十二味加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液,濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏狀，加入上述細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，制成1000g,即得?！拘誀睢勘?/p>