無菌GMP 操作指南：無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認

1、III目錄第一章驗證的沿革及意義1第二章術(shù)語及驗證方式分類3 HYPERLINK l _TOC_250010 第三章驗證的組織與實施6 HYPERLINK l _TOC_250009 第四章過程確認的實施和文件要求13 HYPERLINK l _TOC_250008 第五章驗證、確認的規(guī)章制度20 HYPERLINK l _TOC_250007 第六章驗證與過程確認（范例）29 HYPERLINK l _TOC_250006 范例 1潔凈廠房和設(shè)施的驗證30 HYPERLINK l _TOC_250005 范例 2潔凈壓縮空氣的驗證49 HYPERLINK l _TOC_250004 范例 3

2、環(huán)氧乙烷滅菌過程確認60 HYPERLINK l _TOC_250003 范例 4紙塑包裝（初包裝）過程確認78范例 5工藝驗證100 HYPERLINK l _TOC_250002 范例 6導(dǎo)管擠出加工工藝過程確認103范例 7工藝用水的過程驗證和確認105 HYPERLINK l _TOC_250001 范例 8消毒劑驗證113范例 9注塑工藝過程確認115 HYPERLINK l _TOC_250000 范例 10 酸度計驗證122參考資料附錄 1醫(yī)療器械滅菌包裝驗證指南126附錄 2質(zhì)量管理體系過程確認指南（GHTF）136- PAGE 109 -第一章驗證的沿革與意義本章主要介紹驗證

3、的沿革和意義，幫助大家了解驗證的由來和作用。一、驗證的沿革驗證工作始于美國，最先是從藥品開始的，1970 年至 1976 年美國部分醫(yī)院發(fā)生因輸液出現(xiàn)敗血癥病例，并造成人員傷亡。美國食品與藥物管理局（FDA）對此事件進行了調(diào)查，調(diào)查經(jīng)歷了幾年時間， 調(diào)查結(jié)果表明，敗血癥病例不是產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)將不合格產(chǎn)品投放市場所致，而是生產(chǎn)企業(yè)在大輸液滅菌時發(fā)生“過程失控”造成的。針對”過程失控”造成的嚴重后果，美國食品與藥物管理局(FDA)在上世紀70 年代末提出了“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標準，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量”的指導(dǎo)思想，并于 1987 年 5 月發(fā)布了“藥品生產(chǎn)過

4、程(工藝)驗證總則指南”從而在全世界拉開了對藥品生產(chǎn)過程（工藝)開展驗證工作的序幕。1992 年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP)，對驗證工作提出了明確的規(guī)定和要求。1992 年我國頒布的“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP )”也對驗證工作提出了明確要求，并規(guī)定了驗證周期。該規(guī)定指出:驗證是 GMP 的重要組成部分，驗證應(yīng)按預(yù)定的方案進行，生產(chǎn)工藝和程序應(yīng)建立在驗證的基礎(chǔ)上，并進行定期再驗證，以達到生產(chǎn)過程可控的目的。多年來國家食品藥品監(jiān)督管理局在藥品生產(chǎn)企業(yè)中大力推行實施 GMP 工作，在確保藥品安全有效上，取得顯著成績。大量事實證明，開展好驗證工作是提高產(chǎn)品質(zhì)量的有效

5、途徑。醫(yī)療器械與藥品是保障人民群眾健康的一對孿生兄弟，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該學(xué)習(xí)、借鑒、引入藥品生產(chǎn)企業(yè)開展驗證工作模式和方法，并把驗證工作落實到醫(yī)療器械生產(chǎn)過程(工藝)中，從而提升醫(yī)療器械質(zhì)量水平。政府或世界衛(wèi)生組織提出驗證要求，其目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量，把產(chǎn)品對人體產(chǎn)生的風(fēng)險或潛在風(fēng)險降低到最低水平。二、驗證的意義開展驗證工作是達到法規(guī)和政府規(guī)范的要求的重要途徑在 YY/T0287：ISO13485 醫(yī)療器械 質(zhì)量體系 用于法規(guī)的要求標準和國家局頒布的質(zhì)量管理體系規(guī)范及生產(chǎn)實施細則中多次提出驗證的要求，這種要求不是推薦性的而是強制性的，這種強制性是基于醫(yī)療器械是救死扶傷的特殊商品和產(chǎn)品的安全風(fēng)險

6、考慮的。作為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，為了保證上市后醫(yī)療器械安全有效，就應(yīng)該在設(shè)計控制、采購、過程控制等環(huán)節(jié)做好驗證工作，因為驗證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對規(guī)范的承諾，做好驗證，這是法規(guī)和政府規(guī)范對企業(yè)的要求。開展驗證是產(chǎn)品質(zhì)量的保證，是提升產(chǎn)品質(zhì)量的需要沒有驗證也就沒有有效的質(zhì)量管理體系。產(chǎn)品是一道工序一道工序加工完成后形成的，加工過程所依據(jù)的是圖紙、工藝文件和產(chǎn)品標準，從某種意義上講產(chǎn)品質(zhì)量靠設(shè)計控制、生產(chǎn)工藝來保證實現(xiàn)的。沒有開展驗證特別是設(shè)計驗證、工藝驗證，就不能科學(xué)地確定工藝流程、工藝參數(shù)，沒有科學(xué)的工藝參數(shù)和工藝流程，就不可能很好的控制生產(chǎn)工藝過程，也不可能建立起對所生產(chǎn)的

7、產(chǎn)品質(zhì)量保證的規(guī)矩。因此我們開展驗證工作就是要使產(chǎn)品在加工過程始終是受控的，受控的產(chǎn)品質(zhì)量才是穩(wěn)定的。開展驗證降低產(chǎn)品成本是企業(yè)發(fā)展的需要以最少的資本投入，獲得最大的經(jīng)濟利益是企業(yè)追求的目標，實現(xiàn)這個目標的有效措施就是降低產(chǎn)品成本，而降低成本的有效方法，就是使我們的生產(chǎn)產(chǎn)品活動過程中出現(xiàn)三少:返工少、不合格產(chǎn)品少、工時、材料浪費少。實現(xiàn)三少就需要我們建立一套科學(xué)的管理方法，這個方法就是驗證的方法。成功企業(yè)的經(jīng)驗告訴我們，驗證實際上是一種用文字加工合格產(chǎn)品的作業(yè)指導(dǎo)書，是質(zhì)量非常好的一個“模具”，只要按照“模具”做，產(chǎn)品質(zhì)量有保證，成品率高廢品少。驗證是一個很好的降低成本的商業(yè)方式。在保障產(chǎn)品具

8、有使用者認可的使用功能的條件下，產(chǎn)品成本低的企業(yè)在激烈的市場經(jīng)濟中具有很強的竟爭力，企業(yè)就會有很大的發(fā)展空間，于國、于民、于企業(yè)都是非常有利的。開展驗證是企業(yè)依法生產(chǎn)、生存的需要隨著國民溫飽問題的解決，人們的生命與健康就會提到一個非常重要的位置，珍愛生命、珍愛健康是時代主題，醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量又是與人民群眾健康密切相關(guān)的。一旦產(chǎn)品出現(xiàn)人身、財產(chǎn)傷害問題， 企業(yè)將面臨承擔法律責任（刑法第 145 條規(guī)定醫(yī)療器械造成人員生命財產(chǎn)損失的要承擔法律責任)。作為一個對社會負有責任的企業(yè)都要把保障產(chǎn)品安全有效當作企業(yè)追求的水恒主題， 把驗證工作貫徹始終。對醫(yī)療器械產(chǎn)品單靠成品檢驗而忽視產(chǎn)品生產(chǎn)全過程控制(包

9、括驗證)是不能完全保證產(chǎn)品質(zhì)量的， 會存在嚴重風(fēng)險。這些風(fēng)險的存在會給企業(yè)帶來致命打擊。例如齊二藥、欣氟事件，這些企業(yè)都是歷史比較長的老企業(yè)，不論是企業(yè)的知名度還是產(chǎn)品在市場上都有一席之地，但是問題恰恰出在了產(chǎn)品上， 由于在采購環(huán)節(jié)、滅菌時間上沒有開展驗證，出現(xiàn)嚴重不良事件或假藥事件，造成人員死亡嚴重后果， 給企業(yè)帶來滅頂之災(zāi)，企業(yè)瀕于倒閉、職工遣散，這個慘痛教訓(xùn)令人警醒。我們要在歌舞升平時防患于未然，認真做好驗證工作。通過開展驗證使企業(yè)依法生產(chǎn)的意識更強、生存的基礎(chǔ)更穩(wěn)固，總之，驗證是提高產(chǎn)品質(zhì)量的高度保證，并且能夠有助于降低生產(chǎn)成本，通過驗證、研究會使我們生產(chǎn)工藝更加優(yōu)化，生產(chǎn)效率會更高。

10、在驗證方面所花的投入如同在人員的素質(zhì)合格方面所作的投入一樣，同報將是豐厚。第二章 術(shù)語及驗證方式的分類YY/T0287:ISO13485 標準和國家局頒布實施的“規(guī)范”都提出了驗證、確認的要求，為了幫助大家更好理解標準，做好驗證工作，達到“規(guī)范”要求，我們將與驗證確認工作相關(guān)的術(shù)語、驗證與確認的區(qū)別、驗證方式的分類在這里，做一簡要介紹。一、術(shù)語驗證:通過提供客觀證據(jù)，對規(guī)定要求己得到滿足的認定。過程驗證:又稱工藝驗證，是指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗證。驗證方案：為實施驗證而制定的一套包括待驗證科目（系統(tǒng)、設(shè)備或工藝)、目的、范圍、標堆、步驟、記錄、結(jié)果、評價及最終結(jié)論在內(nèi)的文件。確認：是指通

11、過提供客觀證據(jù)，對特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足的認定。 確認應(yīng)在成功的驗證后才能進行。安裝確認(IQ): 主要指機器設(shè)備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。運行確認(OQ): 為證明設(shè)備達到設(shè)定要求而進行的運行試驗.性能確認(PQ): 指模擬生產(chǎn)試驗。前驗證: 系指新產(chǎn)品、新配方（包括新材料)、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。同步驗證: 系指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證， 即從工藝實際運行中獲得的數(shù)據(jù)，作為確定某項文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預(yù)定要求的活動?；仡櫺则炞C:是對以前通過驗證制定的生產(chǎn)過程控制、 工藝參數(shù)的適用性進行符合性

12、檢查的一種方法，系指對歷史數(shù)據(jù)在統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)上，旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。再驗證: 系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種材料，經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實以驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。二，驗證與確認的區(qū)別從前一節(jié)的術(shù)語中我們不難看出驗證與確認還是有區(qū)別的.驗證的英文是 Verification ，確認的英文是 Validation。那么區(qū)別在哪呢？主要表現(xiàn)在對象不同、方法不同、結(jié)果不同。驗證針對的是結(jié)果， 確認針對的是過程；驗證采取的方法通常是試驗法，確認采取的是系統(tǒng)的方法（包括驗證）；驗證的結(jié)果是證實被試驗的對象在某一條件下符合規(guī)定的要求，確認

13、的結(jié)果是證實該過程在某范圍內(nèi)持續(xù)符合要求。既然驗證與確認有區(qū)別，那么在什么情況下開展確認?在什么情況下開展驗證呢？當企業(yè)生產(chǎn)和服務(wù)提供過程時或不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證， 使問題在產(chǎn)品使用或服務(wù)已交付之后問題才顯現(xiàn)時，應(yīng)對任何這個一個過程實施確認。當企業(yè)生產(chǎn)和服務(wù)提供過程通過監(jiān)視或測量達到符合規(guī)定要求時， 應(yīng)對任何這樣一個過程實施驗證。三、驗證的分類及作用按照產(chǎn)品和工藝要求以及設(shè)施、設(shè)備變更，工藝制、修訂等均須通過驗證的要求，可以把驗證分為四種類型：前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。前驗證前驗證是在正式生產(chǎn)前的一項質(zhì)量活動，系指在新工藝正式投入使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。這一

14、方式主要用于:有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；僅靠生產(chǎn)過程控制及成品檢查不足以確保產(chǎn)品重現(xiàn)性和產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程；制造產(chǎn)品的重要工藝或過程；歷史資料不足，難以進行回顧性驗證的工藝或過程。同步驗證同步驗證是工藝運行同時進行的驗證。采用這種驗證方法的先決條件是:有完善的取樣規(guī)定，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較好；有經(jīng)過驗證的檢驗方法；對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗。應(yīng)當注意這種驗證方式，可能會帶來產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險，須謹慎使用?；仡櫺则炞C當有充分的積累數(shù)據(jù)可供使用時，可以采用回顧性驗證。開展回顧性驗證應(yīng)具備若干必備條件，這些條件包括:有足夠連續(xù)批次合格數(shù)據(jù):有以數(shù)值表示的、檢驗結(jié)果可以進行統(tǒng)計分析的、

15、檢驗方法經(jīng)過驗證；有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確、且有關(guān)于偏差的分析說明；有關(guān)生產(chǎn)控制過程是標推化的，并一直處于受控狀態(tài)，如原材料標準、潔凈區(qū)級別、工藝參數(shù)、檢測方法、微生物控制等。回顧性驗證與前驗證不同，回顧性驗證不需要特別的事先準備驗證方案，但需要一個比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)，對生產(chǎn)和質(zhì)量進行問顧性總結(jié)。開展回顧性驗證時間，企業(yè)可根據(jù)用戶投訴、偏差調(diào)查、生產(chǎn)控制，報廢報告，趨勢分析、成品數(shù)據(jù)等方面情況，用文件自行確定。再驗證（確認）再驗證是指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備、或一種材料經(jīng)過驗證并在使用一段時間后進行的，旨在證實已驗證狀態(tài)下控制

16、參數(shù)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。有下列情況之一時須進行驗證:關(guān)鍵設(shè)備大修或更換；批此量有數(shù)量級的增加；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)規(guī)定的變更；程控設(shè)備經(jīng)過一定時間運行。雖然，再驗證在相關(guān)文件中沒有規(guī)定多長時間進行一次，但是由于有些關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵設(shè)備對產(chǎn)品的安全性起著決定性作用，在設(shè)備及規(guī)程、關(guān)鍵工藝沒有變更情況下，企業(yè)也應(yīng)定期進行再驗證工作。對關(guān)鍵設(shè)備在正常情況下每年一次再驗證；關(guān)鍵工藝每年不少于一次再驗證。綜上所述，不管是前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證其作用一是變?yōu)楝F(xiàn)實設(shè)想。二是為質(zhì)量保證的系統(tǒng)措施提供試驗依據(jù)，使質(zhì)量保證落到實處。第三章 驗證的組織與實施本章的主要內(nèi)容是介紹

17、驗證中常見的幾種組織形式及責任部門，并對組織實施驗證的一般步驟作簡要介紹。一、企業(yè)的責任醫(yī)療器械是一門多學(xué)科交叉，關(guān)乎人類健康的朝陽產(chǎn)業(yè)，產(chǎn)品質(zhì)量非常重要。醫(yī)療器械質(zhì)量是設(shè)計和制造出來的，企業(yè)作為產(chǎn)品質(zhì)量第一責任人，要對上市產(chǎn)品質(zhì)量負完全責任，這一原則對企業(yè)而言是至關(guān)重要的。因此，企業(yè)作為驗證工作行為主體，應(yīng)對驗證及驗證的結(jié)果最終負責。一項設(shè)計的預(yù)期目標主要靠設(shè)施、設(shè)備、材料、人員來實現(xiàn)的，若有一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都不能達到設(shè)計預(yù)期目標要求。為了防止浪費，彌補設(shè)計、設(shè)施、設(shè)備缺陷，企業(yè)只有通過驗證發(fā)現(xiàn)薄弱環(huán)節(jié)，有針對性采取措施設(shè)法解決。企業(yè)也可以請一些設(shè)計或咨詢單位人員，以顧問的形式協(xié)助開展驗證

18、工作，但是我們應(yīng)當清醒地認識到，在這種情況下企業(yè)作為驗證的組織者和實施者的地位和責任始終沒有變。二、驗證組織機構(gòu)及其職責由于驗證工作涉及到多個方面，單憑某一個部門開展驗證工作是很難取得實效的，要靠多部門協(xié)同作戰(zhàn)，才能實現(xiàn)預(yù)期目標，因此企業(yè)建立驗證領(lǐng)導(dǎo)機構(gòu)是做好驗證工作的組織保障。驗證管理機構(gòu)人員驗證機構(gòu)的總負責人應(yīng)由最高管理層中的一名領(lǐng)導(dǎo)擔任，成員由生產(chǎn)線各有關(guān)部門主管，并有一定管理經(jīng)驗的人員組成。參與驗證人員最好具有儀表、機械、高分子材料等專業(yè)知識，有熟悉產(chǎn)品、熟悉工藝經(jīng)歷，此外負責工藝驗證的管理人員還應(yīng)具有微生物及數(shù)理統(tǒng)計方面知識，以適應(yīng)工藝驗證工作的特殊要求。驗證管理機構(gòu)的主要職貴:負責

19、驗證管理的日常工作；負責規(guī)程的制定及修訂；負責制定驗證年度計劃；負責起草驗證方案；負責組織驗證工作實施與協(xié)調(diào)；負責提交驗證報告；驗證文檔管理。各職能部門職責質(zhì)量保證部門：制定驗證計劃、起草驗證方案、檢驗方法驗證、取樣、環(huán)境監(jiān)測、結(jié)果評價、驗證報告、驗證文件管理。生產(chǎn)部門：參與驗證方案制定、實施驗證并同時培訓(xùn)操作者、起草與生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程、收集驗證資料、數(shù)據(jù)、會簽驗證報告。工程部門：負責設(shè)備預(yù)確認，確定設(shè)備標準、限度、能力和維護保養(yǎng)要求，負責設(shè)備操作、維護保養(yǎng)方面培訓(xùn)，設(shè)備安裝記載驗證中提供技術(shù)服務(wù)。技術(shù)研發(fā)部門:對一個新品而言，負責確定待驗證的工藝條件、標準、限度及檢測方法，起草新品、新工藝的驗證

20、方案，并指導(dǎo)生產(chǎn)部門完成首批產(chǎn)品驗證等。三、驗證的一般步驟這里對驗證的基本工作流程、驗證方案、驗證實施、文件管理作概要的介紹。前驗證和回顧性的工作流程安裝確認校驗預(yù)確認校驗性能確認（模擬生產(chǎn)） 產(chǎn)品驗證（試生產(chǎn)）運行確認 單機及系統(tǒng)試車驗證方案批準驗證方案制定大的新建無菌產(chǎn)品項目或無菌產(chǎn)品改造項目的驗證，無論是或非往往采取驗證委員會的組織形式， 并按照產(chǎn)品、設(shè)計及工藝的實際情況進行前驗證。前驗證的一般步驟可以用圖 1 來表示。驗證報告數(shù)據(jù)分析評 價批準結(jié)論（證書）圖 1-前驗證的工作流程圖在正常生產(chǎn)的情況下，無菌產(chǎn)品的工藝驗證可以由驗證的常設(shè)機構(gòu)以回顧性驗證的方式來實施。與前驗證不同，回顧性驗

21、證不需要特別的事先準備的驗證方案，其工作流程可用圖 2 來表示。用戶投訴生產(chǎn)控制趨勢分析偏差調(diào)查報廢報告成品數(shù)據(jù)加工工藝輔助系統(tǒng) 如：通風(fēng)、去濕收集數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)充分不足補充性驗證數(shù)據(jù)匯總數(shù)據(jù)補充數(shù)據(jù)補 充 性 校驗或確認不足充分數(shù)據(jù)補充回顧性驗證總結(jié)批準結(jié)論回顧性驗證工作流程圖驗證方案的制定驗證方案的制定往往有二種方式，一是外單位提供草案，本廠會簽。對新建項目或大的項目而言， 驗證方案通常由設(shè)計單位或所委托的咨詢單位提供。中外合資企業(yè)及絕大多數(shù)技術(shù)引進項目基本上都采用這種形式。由于迄今為止尚沒有一個在實施過程毋需任何變更的設(shè)計項目，驗證方案須隨設(shè)計的變更而修改，設(shè)計、咨詢單位所提供的驗證方案初稿只

22、能是草案，這個草案經(jīng)過驗證委員會的討論和修訂才會切合實際，并經(jīng)委員會批準后才能成為可以執(zhí)行的驗證方案。另一種方式則是由本廠某一部門起草，由質(zhì)量保證及其它有關(guān)部門會簽。如無菌產(chǎn)品工藝驗證所需要的驗證總計劃及驗證方案可以由驗證的常設(shè)機構(gòu)起草，也可以由開發(fā)部門或生產(chǎn)車間的技術(shù)人員起草，然后由生產(chǎn)、質(zhì)最保證和工程等部門會簽。對前驗證而言，按照驗證的流程，首先碰到的問題是大量的資料工作。圍繞著明確設(shè)計標準，運行條件、參數(shù)及試驗方法，必須認真閱讀以下資料，以使驗證方案盡可能做到有的放矢并切合實際：機器設(shè)備的手冊及技術(shù)說明書；工藝設(shè)計資料，如工藝的初步設(shè)計資料等。此外，還應(yīng)收集好儀器校驗及儀表校正有關(guān)的技校

23、標準，驗證中所需的有關(guān)測試方法及管理軟件就盡可能采用有法定依據(jù)的方法和管理軟件。如沒有現(xiàn)成的資料，需要自己動手編寫時，應(yīng)有一個批準手續(xù)，原則上，只有驗證方案的批準人、會簽人才有權(quán)批準建立新的方法或管理軟件。驗證方案的內(nèi)容必須包括對驗證對象（如設(shè)備、工藝過程等）用流程或文字所作的描述。驗證的目標和范圍，挑戰(zhàn)性試驗的內(nèi)容，檢驗方法以及認可的標準。此外，它還就包括驗證過程中記錄和審批所需的各種表格。工藝驗證方案中要求至少包括三個連續(xù)批的生產(chǎn)性試驗。完整的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)線的驗證方案一股包括以下內(nèi)容:方案封面（待驗證生產(chǎn)線名稱，編號，方案批準人，會簽人簽名)；目錄；安裝確認方案及記錄；儀表校正記錄及結(jié)論；

24、運行確認方案及記錄；工藝、產(chǎn)品驗證方案及記錄；產(chǎn)品驗證的系統(tǒng)數(shù)據(jù)；驗證報告、結(jié)果分析，評價及結(jié)論；驗證結(jié)論批準、會簽及日期；驗證的實施。驗證的實施一個企業(yè)必須確定一個總的驗證計劃，以確定待驗證的對象，驗證的范圍及時間進度表。正常生產(chǎn)情況下，再驗證或補充性再驗證的時間通常都安排在工廠停產(chǎn)檢修期間或檢修以后.如高效過濾器更換后需進行的廠房再驗證等。準備工作除了驗證方案以外，驗證的另一項重要的準備工作是標準器，如標準溫度計，鉑電阻探頭，記錄儀/數(shù)據(jù)處理儀，試驗室標準品等，這些都應(yīng)在驗證前準備就緒。對于一個新建項目而言，還應(yīng)確保項目的工藝驗證開始前化學(xué)及微生物實驗室有關(guān)的驗證工作己經(jīng)全部完成.方案的修

25、改或補充在實施驗證計劃過程中，有時會出現(xiàn)需要對驗證方案進行補充和修改的情況。在這種情況下，比較妥善的辦法是起草并批準一個補充性驗證方案而不必將整個的驗證方案重新改寫。 在補充性驗證方案中，應(yīng)說明修改或補充驗證的具體內(nèi)容及理由。此方案應(yīng)由批準原驗證的人審批后實施。分階段驗證實施驗證通常采用分階段驗證的形式，即把整個驗證方案分成安裝確認，運行確認和工藝、生產(chǎn)驗證三個階段分段實施。四、分階段驗證安裝確認（IQ）這個階段的主要工作內(nèi)容是進行各種檢查，以確認設(shè)備的安裝符合廠商的標準、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及本公司的技術(shù)要求；將供貨單位的技術(shù)資料歸檔；收集制定有關(guān)管理軟件。安裝確認的工作內(nèi)容有:檢查登記

26、機器設(shè)備生產(chǎn)廠商名稱、設(shè)備名稱、型號、生產(chǎn)廠商的編號及生產(chǎn)日期、公司內(nèi)部的設(shè)備登記號；收集、匯編供貨廠商規(guī)定的機器設(shè)備的要求；收集、匯編供貨廠商的生產(chǎn)規(guī)格標準；檢查并記錄所驗收的機器設(shè)備是否符合廠方的規(guī)格標準；檢查并確保有該機器設(shè)備的使用說明書；檢查安裝是否恰當；制定維修保養(yǎng)規(guī)程及建立維修日記；制定清洗規(guī)程；明確機器設(shè)備技術(shù)資料 （圖、手冊、備件清單、各種指南及該機器設(shè)備有關(guān)的其它文件）的專管人員。安裝確認前，有些情況需進行預(yù)確認工作，其主要內(nèi)容是對待訂購設(shè)備技術(shù)指標適用性的審查以及對供應(yīng)商的優(yōu)選。運行確認(OQ)這個階段的目標是確定機器設(shè)備的運行是否確實符合設(shè)定的標準，即單機試車及系統(tǒng)試車是

27、否達到預(yù)期的技術(shù)要求。安裝確認和運行確認的通過是驗收設(shè)備的先決條件。工藝、生產(chǎn)驗證有些單位把這項工作內(nèi)容作為運行驗證/試車的后階段內(nèi)容來處理，在些單位則將它單獨列出。Validation 這個詞在工藝/生產(chǎn)驗證階段才出現(xiàn)。在此以前只使用 Qualification 這個詞。此階段通常需要進行兩個方面的驗證性試驗；性能驗證/模擬生產(chǎn)試驗及產(chǎn)品驗證。即特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。如果非活性組分有好的代表性,有時可以用非活性組分來進行驗證試驗。例如可以用水來代替產(chǎn)品進行滅菌程序的驗證，但需要進行一定數(shù)量的對比試驗，即在同一滅菌程序下，產(chǎn)品及水呈現(xiàn)相同的 F0 值。產(chǎn)品驗證，一般需要 3 批以上的系統(tǒng)數(shù)據(jù)

28、。驗證報告上述工作完成以后，將結(jié)果整理匯總。為了便于以后的驗證管理或供新的技改項目參考，應(yīng)以一個簡要的技術(shù)報告形式來匯總驗證的結(jié)果，并根據(jù)驗證的最終結(jié)果作出結(jié)論。在準備驗證報告時，應(yīng)當按照驗證方案的內(nèi)容認真加以核對和審查:檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成:檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改的理由是否明確并有批準手續(xù)；重要試驗結(jié)果的記錄是否完整；驗證結(jié)果是否符合設(shè)定的標準，對偏離標準的結(jié)果有否作過調(diào)查，是否有適當解釋并獲得批準。批準驗證結(jié)果驗證報告必須由驗證方案的會簽人加以評估和批準。在驗證報告最終批準以前，必須按照上一節(jié)的要求進行審查，然后出具合格證明。一個完整的驗證周期至此已告一段落。已

29、驗證的工藝及相應(yīng)的管理軟件從此可以交付正常生產(chǎn)使用。只有在驗證報告已經(jīng)批準，已出具合格證的前提下 ，質(zhì)量保證部或質(zhì)檢部門才有權(quán)將驗證過程中生產(chǎn)出來的產(chǎn)品投放市場。再驗證根據(jù)驗證的結(jié)論，生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量管理、產(chǎn)品開發(fā)及其它相關(guān)部門應(yīng)當決定再驗證的頻率及范圍。以往驗證過的設(shè)備或工藝如有大的變更時，須進行再驗證。五、文件管理質(zhì)量是一個公司的一面旗幟。驗證工作的好壞則是一面鏡子，它從一個方面反映山公司的規(guī)范管理水平。找不到文件記錄，文件記錄中充斥著錯誤，記錄沒有負責人簽字等都是不能允許的。應(yīng)當認識到， 同在何一個項目一樣，如果沒有必須的文件記錄，驗證就不能算完成。由于驗證工作涉及若干不同的專業(yè)領(lǐng)域

30、，因此需要各個有關(guān)職能部門的主管及技術(shù)人員參加，但驗證結(jié)束后，驗證的有關(guān)資料應(yīng)由主管驗證的常設(shè)機構(gòu)或兼職機構(gòu)歸檔。文件歸檔的原則是系統(tǒng)化和便于查找，具體做法就“因廠制宜”。例如，可以按照驗證的特點分為二組:以檢查和單機試驗為特點的安裝確認為一組和以運行試驗為特點的工藝產(chǎn)品驗證為另一組。將安裝確認的資料單獨歸檔，如廠房、通風(fēng)系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、氮氣制備系統(tǒng)、設(shè)備、設(shè)施等。而將工藝/ 產(chǎn)品驗證的資料歸在一起，以便于評價及管理。也可以采用其它的歸檔方式，如按產(chǎn)品的品種歸檔，這樣做的優(yōu)點是能使一個產(chǎn)品有關(guān)的驗證資料比較集中，便于查找。在此情況下，在按品種歸檔的驗證資料中，可以用一張索引表列出有關(guān)公用系

31、統(tǒng)名稱及批準驗證的日期，某項設(shè)備的登記號及批準安裝確認的日期，原始的安裝確認資料則可單獨歸檔。另一種方法是按照設(shè)備、系統(tǒng)和單元作業(yè)的類型來分。例如，可以把滅菌程序的驗證資料歸入一個檔案夾內(nèi)。其內(nèi)容包括不同品種滅菌條件的驗證結(jié)果以及生物指示劑驗證試驗的結(jié)果等。但此情況下， 驗證檔案一般包括安裝確認的資料?；仡櫺则炞C的文件通常都采用按品種分類歸檔的辦法。驗證方案、記錄、報告、證書等應(yīng)妥善保存，保存期限國家有規(guī)定的從其規(guī)定，沒有規(guī)定的企業(yè)自定。論證驗證的術(shù)語并探索它的最佳定義是重要的。但更重要的問題是對驗證概念的實際理解和運用。驗證的二個基本原則：一是切合實際，二是符合有關(guān)規(guī)范的管理規(guī)定。驗證合格的

32、原則標準是驗證過程中是否已經(jīng)獲得了充分的證據(jù)，以致設(shè)備、設(shè)施或工藝確實能夠始終如一地產(chǎn)生預(yù)計的結(jié)果。前驗證、同步驗證、回顧性驗證及再驗證之間可以形成一個有機的循環(huán)，只要生產(chǎn)活動在進行，驗證活動也就不能終止。六、驗證的必要條件當開展驗證時，很多企業(yè)必然會想到利用歷史的數(shù)據(jù)來作回顧性驗證，另一些單位則著手做后補性前驗證的準備工作。這里，只對驗證的必要條件及有關(guān)要求作如下簡要說明:不具備規(guī)范基本條件的工廠，無法進行驗證。例如沒有經(jīng)過質(zhì)量審計的供貨單位、廠房條件達不到規(guī)定的潔凈度、產(chǎn)品的工藝規(guī)程及批檔案管理系統(tǒng)尚沒建立、管道和設(shè)備的選材不當、安裝不符合規(guī)范要求、沒有適當?shù)膶嶒炇侄魏捅O(jiān)測設(shè)備，人員素質(zhì)過

33、低等等，在這些情況下，不可能有無菌生產(chǎn)的穩(wěn)定的工藝條件，企圖用有限的試驗去證實工藝的可靠性和重現(xiàn)性將是沒有意義的。滅菌工序的確認，無論是產(chǎn)品或系統(tǒng)，.均不能采用成品無菌檢查的結(jié)果來反證它的合理性和可靠性。必須按前驗證的要求制訂驗證方案后補做。在進行回顧性驗證時。只有相同工藝條件下獲得的各種數(shù)據(jù)才有可能用于這一目的。如某一品種的工藝條件曾幾度變更，那么，不同條件下的數(shù)據(jù)只能分別作統(tǒng)計分析。在進行數(shù)據(jù)分析時，應(yīng)充分考慮到成品抽樣檢驗結(jié)果的意義，并在必要時進行一些補充性驗證后再作評價。無菌產(chǎn)品的均一性十分重要，對于關(guān)健的工序，例如制粒、擠管、注塑、滅菌等，如以前從沒作過驗證，則不宜只用最終成品的檢驗

34、結(jié)果來反證工藝的合理性和可靠性，尤其是當歷史資料的回顧能看出主要的偏差在均一性方面時，應(yīng)立即著手做這項實驗。第四章 過程確認的實施和文件要求本章主要介紹過程確認的內(nèi)容，過程確認的判別程序、要求進行過程確認的常見工藝、不必進行過程確認的常見工藝和確認文件要求。一、過程確認的判別程序首先，判斷一下一個生產(chǎn)或服務(wù)過程輸出，是否可被驗證。其次，驗證足以證明是有效的，如果一個生產(chǎn)或服務(wù)過程輸出，不能被驗證證實，就應(yīng)進行確認或從新設(shè)計產(chǎn)品和過程。要求進行過程確認的常見工藝滅菌過程；潔凈區(qū)環(huán)境條件；塑料注塑成型過程；擠出成型過程；制水過程；初包裝熱封過程。不必進行過程確認的常見工藝過程可能通過驗證就可以滿足

35、要求；手動切割過程；溶液的顏色，渾濁度和 pH 的測定；印刷刻線等。根據(jù)情況決定是否進行過程確認的項目某個人工裝配過程；數(shù)控切割過程；包裝過程；在醫(yī)療器械生產(chǎn)行業(yè)，對以上項目建議進行確認。二、確認的執(zhí)行確認行為清單；組成多功能確認小組；計劃確認途徑和定義確認要求；識別和描述過程；詳細說明過程參數(shù)和所期望的輸出；決定通過驗證或確認；創(chuàng)建確認主計劃；選擇確認的方法和工具；建立確認方案；執(zhí)行 IQ、OQ、PQ 和文件結(jié)果；決定持續(xù)的過程控制；控制過程持續(xù)有效。三、確認策略的執(zhí)行確認戰(zhàn)略/計劃一個文件描述確認，范圍，方法，行動時間安排，任務(wù)職責和過程/系統(tǒng)確認的總體策略。確認戰(zhàn)略還應(yīng)定義總的接受標準和

36、考慮確認和變更控制。四、整個確認計劃的組成部分IQ(安裝確認)方案的基本要求主要應(yīng)考慮以下幾點:設(shè)備設(shè)計特性(如材料結(jié)構(gòu)的清潔能力)安裝條件（配線，公用設(shè)施，功能等）校驗，預(yù)防維護，清潔時間表安全特征供應(yīng)商文件，照少，圖紙和指導(dǎo)手冊有關(guān)軟件的文件備用部分清單環(huán)境條件(如潔凈室要求，溫度，濕度)OQ(運行確認)方案的基本要求過程控制限定(時間、溫度、壓力、線速度、設(shè)置條件等)軟件參數(shù)原材料規(guī)范過程操作程序材料處置要求過程變更控制培訓(xùn)短期過程能力（范圍研究或控制圖)潛在失效模式(FMEA, FTA)極限條件運行統(tǒng)計技術(shù)的使用利用過程參數(shù)和統(tǒng)計上的實驗設(shè)計去優(yōu)化過程PQ（性能確認)方案的基本要求OQ

37、 中制定實際產(chǎn)品和過程的參數(shù)產(chǎn)品的可接受性確保短期的過程能力過程可再現(xiàn)，長期穩(wěn)定最終 OQ/PQ 的完成報告確認行為的結(jié)論，最終報告應(yīng)準備。報告概述所有方案的結(jié)果。它應(yīng)被確認小組審核和相關(guān)的管理者批準。它包含：目的描述 OQ/PQ 的目的進行 OQ/PQ 的先決條件校驗狀況使用原材料應(yīng)合格設(shè)備運行正常合格結(jié)果描述推薦建議根據(jù) OQ/PQ 的結(jié)果，描述產(chǎn)品的處理OQ/PQ 最終結(jié)論的處理批準維護確認狀態(tài)：監(jiān)視和控制產(chǎn)品/過程變更控制持續(xù)地控制確認過的狀態(tài)定期性地再確認，例如：實際過程中的變更可能影響質(zhì)量或其確認過的狀態(tài)質(zhì)量顯示出現(xiàn)不良趨勢產(chǎn)品設(shè)計的變更影響過程過程轉(zhuǎn)移過程的變更申請五、整個確認方

38、案文件內(nèi)容IQ 方案文件內(nèi)容介紹項目介紹包括設(shè)備基本狀況和使用狀況設(shè)備描述描述設(shè)備如何操作包括輔助設(shè)備可用流程圖、圖片等形式加強描述范圍項目包含的設(shè)備范圍設(shè)備使用的工藝范圍職責規(guī)定各相關(guān)方職責預(yù)安裝確認條件人員培訓(xùn)設(shè)備是否完整到位設(shè)備是否就位公用設(shè)施是否完備到位設(shè)備的操作文件程序是否準備完畢安裝 IQ 確認程序的內(nèi)容設(shè)備的工作環(huán)境和相關(guān)的支持文件確認設(shè)備主要技術(shù)參數(shù)環(huán)境安全的要求設(shè)備校驗的狀況維護清潔程序核實設(shè)備安全功能（警告、指示、鎖定功能等）確認或驗證設(shè)備應(yīng)用的軟件功能IQ 的接受標準按照 IQ 確認程序的內(nèi)容制定考慮設(shè)備的因數(shù)考慮生產(chǎn)工藝對設(shè)備的要求偏差與處置記錄執(zhí)行過程中任何與方案不一

39、致的方面可能時，記錄發(fā)生的原因采取糾正預(yù)防措施方案的批準OQ 方案文件的內(nèi)容介紹項目介紹包括設(shè)備基本狀況和使用狀況工藝的描述工作如何操作包括使用的設(shè)備可用流程圖、圖片等形式加強描述范圍項目包含的設(shè)備范圍設(shè)備使用的工藝范圍要求與試驗方法描述被測量、監(jiān)控和控制的參數(shù)進行測量、監(jiān)視和控制參數(shù)的方法需要被測量的產(chǎn)品特性和實驗方法運行的批數(shù)抽樣原則預(yù)操作確認條件人員培訓(xùn)IQ 是否完成原材料準備OQ 程序OQ 的測試應(yīng)包含的要素挑戰(zhàn)性操作工藝參數(shù)的運行（例如溫度、壓力、時間等）評估、建立和記錄工藝極限（例如：相應(yīng)的工藝控制界限、工藝標準極限范圍）產(chǎn)品的變化狀況測試設(shè)備的信息原材料處理的要求環(huán)境變化的狀況考

40、慮人員、工具、原材料 變化對 OQ 的影響產(chǎn)品處置偏差與處置記錄執(zhí)行過程中任何與方案不一致的方面可能時，記錄發(fā)生的原因采取的糾正預(yù)防措施完成行為規(guī)定完成 OQ 報告的要求誰完成完成報告的基本要求變更控制附件方案的批準PQ 方案文件的內(nèi)容目的和范圍過程描述項目的介紹被確認過程的基本介紹職責定義/參考要求與試驗方法描述被測量、監(jiān)視和控制的參數(shù)進行測量、監(jiān)視和控制參數(shù)的方法需要被測量的產(chǎn)品特性和實驗方法運行的批數(shù)抽樣原則預(yù)操作確認條件人員培訓(xùn)OQ 是否完成原材料準備產(chǎn)品標準測試方法是否完備（包括試驗方法確認狀況）確認方法考慮的要素正常實驗的批數(shù)正常工藝條件的規(guī)定取樣方法測試數(shù)據(jù)采集表格實施 PQ 的

41、環(huán)境要求偏差與處置記錄執(zhí)行過程中任何與方案不一致的方面可能時，記錄發(fā)生的原因采取的糾正預(yù)防措施完成行為規(guī)定完成 PQ 報告的要求誰完成完成報告的基本要求實施 PQ 時，有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)的記錄必須完整，原則上與正常生產(chǎn)時使用的記錄一致變更控制附件方案的批準第五章驗證、確認的規(guī)章制度本章選擇了工藝驗證管理制度、偏離規(guī)定控制程序、偏差處理的分析程序和偏差處理程序等工藝驗證管理制度和驗證過程出現(xiàn)的偏離處理制度，促進企業(yè)工藝驗證和過程確認管理制度化， 準確處置檢測過程出現(xiàn)的偏離，提高企業(yè)的質(zhì)量體系管理水平。一、目的工藝驗證管理制度為了保證公司的驗證工作按程序進行，確保驗證質(zhì)量，特制定驗證管理制度。二、范圍本

42、規(guī)程規(guī)定了驗證的組織機構(gòu).職責權(quán)限，明確了驗證類型，驗證方案內(nèi)容，驗證原則，驗證程序， 驗證的實施辦法，驗證的文件管理及期待值以外結(jié)果的處理方法等，它適用于本公司任何工藝驗證和過程確認管理工作。三、責任總經(jīng)理、生產(chǎn)總監(jiān)、質(zhì)量管理部、生產(chǎn)技術(shù)部、生產(chǎn)車間、物料部、工程部四、內(nèi)容驗證的組織機構(gòu):驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成立由總經(jīng)理為領(lǐng)導(dǎo)小組組長，質(zhì)量管理部經(jīng)理、生產(chǎn)總監(jiān)、生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理，物料部經(jīng)理為副組長的驗證領(lǐng)導(dǎo)小組;驗證委員或驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員由質(zhì)量管理部 QA 主管、QC 主管、車間主任、工藝員組成。驗證的管理工作設(shè)在質(zhì)量管理部，由驗證管理員負責驗證的日常管理。職責驗證領(lǐng)導(dǎo)小組:負責驗證方案的

43、審核；負責驗證數(shù)據(jù)與給果的審核；負責驗證報告的審核；負責發(fā)放驗證項目合格證書。驗證管理員的職責:制訂驗證計劃及監(jiān)督實施；驗證方案管理；驗證工作的協(xié)調(diào)；驗證文件管理。質(zhì)量管理部職責：制訂檢驗方法驗證方案，檢驗方法驗證，取樣，檢驗，環(huán)境監(jiān)測，報告，結(jié)果評價，對供應(yīng)商的確認。生產(chǎn)技術(shù)部職責：制訂驗證方案，實施驗證，同時培訓(xùn)、考核柑關(guān)人員。制定有關(guān)規(guī)程，收集驗證資料，會簽驗證報告。工程部職責：制訂驗證方案、設(shè)備公用工程系統(tǒng)預(yù)確認，制定設(shè)備公用工程系統(tǒng)驗證的標準、限度、能力和維修保養(yǎng)要求，培訓(xùn)操作人員，安裝及驗證中提供技術(shù)服務(wù)。物料部職責：物料驗證，供應(yīng)符合標準的物料。成立驗證領(lǐng)導(dǎo)小組驗證領(lǐng)導(dǎo)小組根據(jù)各

44、工藝、設(shè)備、方法等要求、驗證情況及驗證涉及的范圍，組織設(shè)立公用工程驗證小組、設(shè)備驗證小組、制劑工藝驗證小組、清潔驗證小組、檢驗方法驗證小組。小組的組長分別由各部門的經(jīng)理擔任，小組成員由本部門的主管、工藝員以及操作人員和質(zhì)量管理部的 QA 主管、QC 主管及相關(guān)部門的經(jīng)理或主管組成。驗證領(lǐng)導(dǎo)小組職責負責驗證方案的起草工作。參與方案的討論、確立工作。負責方案的實施工作。負責實施結(jié)果的報告工作。參與驗證結(jié)果的評價工作。醫(yī)療器械生產(chǎn)過程的驗證包括一下內(nèi)容及要求：廠方與設(shè)施驗證：與醫(yī)療器械生產(chǎn)過程有直接關(guān)系的空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)以及直接接觸醫(yī)療器械的氣體等必須經(jīng)過廠方與設(shè)施驗證后方可使用。設(shè)備驗證：影

45、響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備必須經(jīng)設(shè)備驗證后方可用于醫(yī)療器械生產(chǎn)。工藝驗證：對能使產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的重大生產(chǎn)工藝條件必須經(jīng)過工藝驗證或過程確認后方可用于生產(chǎn)中。檢驗方法驗證：對大型精密儀器、檢驗方法適用性必須經(jīng)檢驗方法驗證后方可使用。產(chǎn)品驗證：所生產(chǎn)的每一個品種必須進行全過程的投料驗證，即產(chǎn)品驗證，以證明產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量標準。清潔驗證：所有的設(shè)備、容器的清潔方法和清潔周期必須根據(jù)清潔驗證的結(jié)果確定。驗證的原則：切合實際。要符合有關(guān)規(guī)范管理的規(guī)定。驗證的基本要求：必須有預(yù)定的標準；必須有文件化的證據(jù)；有良好的重現(xiàn)性。不能用反證法。驗證的類型驗證前：前驗證是指投產(chǎn)前的質(zhì)量活動。系指新產(chǎn)品、新工藝、新

46、設(shè)備在正式投入生產(chǎn)前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。回顧性驗證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。同步驗證：指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以此證明該工藝達到預(yù)期要求。再驗證：指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。再驗證有以下三種類型：政府機構(gòu)或法律要求的 強制性驗證發(fā)生明顯變化時 “改變”性再驗證每隔一段時間進行 “定期”再驗證驗證的基本程序驗證項目的提出及驗證小組成立，由驗證委員會根據(jù)驗證計劃確定驗證小組，由驗證小組根據(jù)驗證計劃提出驗證項目申請表，經(jīng)驗證委員會

47、批準，在質(zhì)量管理部存檔。驗證方案項目制定：由驗證項目小組長組織相關(guān)人員起草驗證方案，經(jīng)驗證工作委員會審核、會簽并做出可否的判定。驗證方案基本內(nèi)容如下：驗證方案編號、驗證方案名稱、方案起草人、起草日期、方案審核人、審核日期、方案批準人、批準日期、項目概述、驗證目的、驗證方法、采用文件、控制標準、驗證步驟、再驗證周期、驗證記錄（空白樣張）、驗證報告（空白樣張）等。驗證項目起草人審核人批準人設(shè)備驗證工程部人員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組副組長和其他組員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組長系統(tǒng)驗證工程部人員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組副組長和其他組員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組長清潔驗證車間技術(shù)人員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組副組長和其他組員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組長工藝驗證生產(chǎn)技術(shù)人員驗證

48、領(lǐng)導(dǎo)小組副組長和其他組員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組長檢驗方法驗證質(zhì)量管理部人員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組副組長和其他組員驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組長組織實施：實施過程中記錄的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應(yīng)以文件形式保存。驗證實驗應(yīng)當在“最差條件”下進行。工藝驗證實驗至少進行三次。實驗結(jié)果必須具有重現(xiàn)性。關(guān)鍵工序不宜只用最終成品質(zhì)量化驗結(jié)果來反證工藝的合理性和可靠性。只有相同工藝條件下獲得各種數(shù)據(jù)才可以用于回顧性驗證，其批數(shù)通常連續(xù)批號 XX 批，不得少于 3 批。各項驗證工作應(yīng)由驗證項目負責人(組長)組織驗證小組成員根據(jù)驗證方案所規(guī)定的方法、步驟、標準具體實施，在驗證過程中應(yīng)做好驗證記錄，填寫驗證報告。驗證報告及審批驗證小組成員寫出驗證報告草

49、案，由質(zhì)量管理部匯總并與驗證委員會負責人分析研究后，完成正式驗證報告。如果驗證結(jié)果與預(yù)期目標不符，則應(yīng)采取相應(yīng)措施后重新進行驗證，直至結(jié)果符合要求。驗證領(lǐng)導(dǎo)小組負責人根據(jù)驗證方案的內(nèi)容，對驗證報告加以核對和審查，然后批準并簽名，并由有關(guān)成員會簽。審核內(nèi)容。檢查主要驗證實驗是否按計劃完成，重要實驗結(jié)果的記錄是否完整。驗證結(jié)果是否符合設(shè)定的標準，對偏離標準的結(jié)果是否做過調(diào)查，是否有適當?shù)慕忉尣@得批準。經(jīng)評價未達到要求（出現(xiàn)期待值以外情況）應(yīng)有質(zhì)量管理部組織驗證小組考查引起變動的原因， 再重新驗證，經(jīng)過再驗證確認達不到要求時，由質(zhì)量管理部申請重新調(diào)試或技改。發(fā)放驗證證書驗證報告審批通過后，由驗證領(lǐng)

50、導(dǎo)小組組長簽署“驗證合格證書”， 說明該項驗證工作完成。 已驗證的項目及相應(yīng)的管理萬劍方可交付正常使用。驗證文件的編號：驗證管理文件編號：用拼音字母YZ 代表驗證，GL 代表管理標準，用 3 位阿拉伯數(shù)字表示文件順序號，用 2 位阿拉伯數(shù)字表示版本號，它們之間用“-”連接。如下：YZ GL- XXX- XX版本號（數(shù)字）文件順序號（數(shù)字） 管理標準（字母）文件類別代號（字母）建立驗證檔案：由質(zhì)量管理部將驗證項目申請表、驗證方案、驗證記錄、驗證報告、驗證項目合格證書合并歸檔保存。驗證檔案管理部門：質(zhì)量管理部驗證文件管理的要求具有一定的系統(tǒng)性，按類歸檔保存后，要建立目錄索引以便查找。具有一定的保密

51、性：要由專人管理此類文件，查閱此文件要經(jīng)質(zhì)量管理部經(jīng)理批準，方可供查閱并建立記錄。驗證方案、驗證記錄、驗證報告、驗證項目合格證書等，都必須保存至該驗證系統(tǒng)設(shè)備試用期后6 年。五、培訓(xùn)培訓(xùn)部門：質(zhì)量管理部培訓(xùn)對象：質(zhì)量管理部、生產(chǎn)技術(shù)部、物料部、工程部培訓(xùn)時間： 一、目的偏離規(guī)定控制程序為保證所建立的質(zhì)量管理體系的有效運行，必須對檢驗工作中的偏離規(guī)定項進行有效的控制，防止不合格報告的發(fā)放和使用。二、范圍適用于本所對偏離規(guī)定檢驗活動的控制。三、職責質(zhì)量負責人組織人員對只質(zhì)量管理體系中各環(huán)節(jié)所出現(xiàn)的偏離規(guī)定的工作進行識別和處理。報告書的簽發(fā)人負責報告書的質(zhì)量控制。各檢驗科室負責對出現(xiàn)的偏離規(guī)定采取糾

52、正措施。四、程序偏離規(guī)定的識別檢測人員按照質(zhì)量管理體系文件要求開展檢驗工作，一旦出現(xiàn)偏離應(yīng)予以記錄，各科室質(zhì)量監(jiān)督員對本科室的檢驗工作進行監(jiān)督，在人員設(shè)備、方法、樣品處理和檢測環(huán)境方面進行核查，發(fā)現(xiàn)問題及時記錄，并將發(fā)現(xiàn)的偏離規(guī)定的項目匯總后報質(zhì)量負責人。質(zhì)量負責人通過對各科室反映的情況以及客戶的抱怨等情況進行分析，增加內(nèi)審次數(shù)或?qū)ｍ棇徍耍?并組織實施。報告書的簽發(fā)人通過對報告書的審核，發(fā)現(xiàn)偏離規(guī)定的問題存在時應(yīng)及時記錄，必要時采取糾正措施，并報質(zhì)量負責人。偏離規(guī)定的評價質(zhì)量負責人組織人員對發(fā)現(xiàn)的偏離工作按要求和部門進行統(tǒng)計分析，對個別的、偶然的、客觀必然存在的偏離，并證實不影響工作的質(zhì)量的鑒

53、別為一般偏高。經(jīng)統(tǒng)計分析，偏離直接影響到報告書質(zhì)量的，鑒別為嚴重不合格。偏離規(guī)定的處理屬一般偏離的，根據(jù)具體情況，由質(zhì)量負責人通知相關(guān)部門或人員實施暫停工作，分析原因，必要時可正常開展檢驗工作。屬于嚴重偏離的，質(zhì)量負責人責令相關(guān)部門或人員立即停止檢驗工作，組織人員對偏離規(guī)定進行原因分析，由相關(guān)科室提出糾正措施，報質(zhì)量負責人批準實施。報告書出現(xiàn)偏離規(guī)定現(xiàn)象時，扣發(fā)報告書，報告書簽發(fā)人核查原始記錄，數(shù)打印或書寫錯誤是立即通知并糾正，屬其它原因引發(fā)的偏離規(guī)定，按上一條程序處置，如出現(xiàn)偏離規(guī)定相關(guān)的報告書已發(fā)出， 由業(yè)務(wù)室負責收回，并重新發(fā)放正確的報告書。原因分析中，涉及質(zhì)量管理體系文件修改的，按文件

54、維護和控制程序進行。處理偏離的工作控制質(zhì)量負責人組織人員對糾正措施的實施情況進行跟蹤驗證，正是所采用的糾正措施已清楚與偏離規(guī)定相關(guān)的所有因素，經(jīng)驗證后通知有關(guān)部門恢復(fù)工作，若所采用糾正措施消除不了產(chǎn)生偏離規(guī)定的因素， 則應(yīng)取消該項工作，對該項工作重新進行認證、申請。五、相關(guān)性文件審核管理程序管理評審程序證書和報告的控制程序文件的維護和控制程序反饋和糾正措施程序六、記錄偏離規(guī)定登記記錄表偏離規(guī)定處置表偏差處理的分析程序一、目的建立偏差處理的分析程序，規(guī)范生產(chǎn)人員對偏差調(diào)查操作程序，使其能及時的采取糾正和預(yù)防措施， 以防止同類事件的再次發(fā)生。二、范圍適用于生產(chǎn)車間生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的任何偏差。三、職責

55、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)技術(shù)管理部、質(zhì)量保證部執(zhí)行該操作程序。四、定義偏差：與批準的指令或制定的標準相背離； 關(guān)鍵偏差：影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差；非關(guān)鍵偏差：不影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差。五、安全注意事項無 六、規(guī)程質(zhì)量保證部負責“生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表”的發(fā)放并記錄。 “生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表”統(tǒng)一編號，編號為：PDXXABC。其中：PD 代表偏差，XX 代表年末兩位數(shù)，ABC 代表序列號。偏差報告程序發(fā)現(xiàn)偏差時，發(fā)現(xiàn)人應(yīng)立即報告車間負責人。車間負責人應(yīng)根據(jù)實際情況采取應(yīng)急措施，并報告質(zhì)量保證部，領(lǐng)取帶有編號的生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表。車間負責人組織偏差發(fā)現(xiàn)人對發(fā)現(xiàn)的偏差進行描述，并記錄到“生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表”中的偏差描述部分，

56、由車間負責人填寫應(yīng)急措施記錄.并對發(fā)生的偏差進行預(yù)評估，寫出評估意見后交生產(chǎn)技術(shù)管理部評估并記錄，生產(chǎn)技術(shù)部寫出評沽后返還車間。車間將填好前半部分的“生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表”交到質(zhì)量保證部，質(zhì)量保證部主管對偏差進行定性，關(guān)鍵偏差必須調(diào)查，非關(guān)鍵偏差根據(jù)情況可以只作記錄而不調(diào)查。質(zhì)量保證部將已經(jīng)定性的“生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表”返還給車間，由車間負責人組織相關(guān)人員進行生產(chǎn)偏差的調(diào)查，填寫“生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表”的調(diào)查部分。調(diào)查完成后由車間負責人審核，并做出審核結(jié)淪，然后交到生產(chǎn)技術(shù)管理部，生產(chǎn)技術(shù)管理部對調(diào)查進行評價，給出評價結(jié)論，最后車間將“生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表”交到質(zhì)量保證部，質(zhì)量保證部做最終審核，批準。

57、質(zhì)量保證部主管認為有必要時可以親自或指定 QA 人員協(xié)助車間進行調(diào)查。車間根據(jù)調(diào)查結(jié)果采取適當?shù)募m正和預(yù)防措施， QA 人員需對實施的具體糾正和預(yù)防措施進行跟蹤確認。糾正和預(yù)防措施完成后將“生產(chǎn)偏差調(diào)查處理表”交到質(zhì)量保證部，質(zhì)量保證部復(fù)印兩份，一份給車間，一份給生產(chǎn)技術(shù)管埋部。原件存檔，質(zhì)量保證部將根據(jù)調(diào)查情況對受影響的批次做出適當?shù)奶幚?。偏差調(diào)查生產(chǎn)偏差由車間負責調(diào)查，必要時 QA 人員可以協(xié)助調(diào)查。生產(chǎn)偏差調(diào)查內(nèi)容包括(略):(根據(jù)自己的實際情況進行調(diào)查)通過調(diào)查，做出如下結(jié)論及處理:發(fā)生偏差的原因；對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括潛在影響及對其它批號產(chǎn)品的影響；是否需要增加抽樣量、增加留樣量；是

58、否需要進行驗證，是否需要將該批產(chǎn)品納入 性考察；是否需要對相關(guān)文件進行修訂；是否需要進行培訓(xùn)和再培訓(xùn)；其它應(yīng)采取的措施。生產(chǎn)偏差調(diào)查表的發(fā)放和調(diào)查流程質(zhì)量管理部門應(yīng)每季度對出現(xiàn)的偏差進行趨勢分析，按品種、規(guī)格、及偏差類型（關(guān)鍵性偏差、非關(guān)鍵性偏差）、偏差性質(zhì)進行趨勢分析，找出可能存在的不良趨勢，及時采取糾正或預(yù)防措施，杜絕出現(xiàn)類似偏差。附件：附件一生產(chǎn)偏差統(tǒng)計表附件二生產(chǎn)偏差調(diào)查表偏差處理程序一、目的建立工作中發(fā)生與標準操作文件或標準發(fā)生偏差的處理程序。二、范圍本 SOP 適用于，所有GMP/GLP 過程，產(chǎn)品，設(shè)備，文件和操作。三、職責各部門人員必須遵守本規(guī)范。四、定義偏差：與 SOP，政策

59、，方法，標準的不一致的非預(yù)計性偏離，通常是沒有預(yù)計性發(fā)生，非計劃性的， 對產(chǎn)品的安全性，屬性，規(guī)格，和質(zhì)量沒有顯著的影響。非計劃性偏離應(yīng)及時記錄，并在發(fā)生后進行評價。五、安全注意事項只要發(fā)生與上述文件或既定標準相偏差的偏差就應(yīng)該完成偏差報告（附件一）。偏差報告是異常的、非計劃性的時間的一種記錄。與偏差相關(guān)的附件必須附上在偏差報告中或被引用。所有完成了的偏差報告必須有 QA 審核和匯總。審核程序包括改糾正措施，和偏差趨勢。六、規(guī)程偏差記錄偏差發(fā)現(xiàn)人對任何偏差或偏差傾向立即通知直接主管，并與其討論。向質(zhì)量保證部門要求一張空白印有號碼的偏差報告。質(zhì)量保證部門按要求或申請，核發(fā)空白偏差報告。給所發(fā)的偏

60、差報告指定單獨的序列號：如：DR-00-XXXX，DR 表示偏差記錄，00 表示發(fā)行年份（如：2000），XXXX 表示序列號，從 0001 開始。在偏差報告日志上記錄偏差報告號碼。偏差發(fā)現(xiàn)人完成偏差報告的第一部分，提供足夠的信息以識別文件和所牽涉的產(chǎn)品。你在報告的偏差描述部分盡可能完整的描述偏差的性質(zhì)。報告的偏差原因部分，提供產(chǎn)生偏差的原因?qū)⑵顖蟾嫔辖恢林鞴堋Ｖ鞴芡瓿蓤蟾娴慕ㄗh采取措施部分和說明部分，根據(jù)提供的偏差說明，提供對生產(chǎn)的數(shù)據(jù)的影響的技術(shù)評價。上交偏差報告至部門經(jīng)理。部門經(jīng)理評價或確定是否需要糾正措施，檢查“是”或“否”如果要求糾正措施，則完成報告的糾正措施部分，描述糾正措施。確