ARBs在高血壓治療中的地位

1、 ARBs在高血壓治療中的地位 從降壓到靶器官保護(hù) 吸煙血脂異常糖尿病重構(gòu)/纖維化肥胖糖尿病左心室結(jié)構(gòu)和功能正常左心室重構(gòu)亞臨床左心室功能障礙臨床心力衰竭數(shù)年/數(shù)月數(shù)年HTNMILVHHF收縮功能障礙舒張功能障礙Levy et al. JAMA 1996;275:1557 從高血壓到心力衰竭降壓目標(biāo)SBP (mmHg) DBP (mmHg)一般高血壓 14090合并糖尿病 13080合并腎臟病變 13080Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:25602572.JNC 7 & ESH/ESC 2003 高血壓指南Initial Drug Choices*JNC

2、6: Treatment of HypertensionCompelling Indications: No ARBs Heart failure ACE inhibitorsDiureticsMyocardial infarction-blockers (non-ISA)ACE inhibitors (with systolic dysfunction)Diabetes mellitus (type 1) with proteinuriaACE inhibitorsIsolated systolic hypertension (older persons) Diuretics preferr

3、edLong-acting dihydropyridine calcium antagonists*Based on randomized controlled trials.HEAALJNC 7 中的強(qiáng)制性適應(yīng)證JAMA. 2003; 289: 2560-2572強(qiáng)制性適應(yīng)癥利尿劑 受體阻滯劑ACEIARBCCB醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后冠心病高危危險(xiǎn)糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)用藥選擇1.心力衰竭 ACEI, Diur + B, ARB, 2.心肌梗死B,ACEI3.冠心病高危 B,CCB + Diur, ACEI4.糖尿病,蛋白尿 ACEI,CCB + Diur, B,ARB5.腎臟疾

4、病 ACEI + ARB 6.卒中復(fù)發(fā)預(yù)防 Diur, ACEI JNC-6 WHO JNC-7 (1997) (2003)抗高血壓藥物的選擇 抗高血壓治療的獲益主要取決于血壓降低本身 不同類別的抗高血壓藥物具有特別的臨床益處 ARBs 優(yōu)越的降壓作用ARBs 降壓療效VALUE研究： 纈沙坦降壓幅度 -15.5/ -8.2 mmHgLIFE研究： 氯沙坦降壓幅度 - 30.2/ - 16.6 mmHgSCOPE研究： 坎地沙坦降壓幅度 - 20.7/ - 10.8 mmHg SeDBP from baseline (mmHg)Irbesartan300 mg(n = 134)Irbesart

5、an150 mg(n = 129)Losartan100 mg(n = 131)Placebo(n = 138)Time (weeks)0148-12-10-8-6-4-20*伊貝沙坦 vs 氯沙坦 固定劑量治療后平均坐位舒張壓的變化Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens 1998;11:44553.* p 0.01 vs. losartan p 0.02 vs. losartan伊貝沙坦 vs 氯沙坦 固定劑量治療后平均坐位收縮壓的變化* p 0.01 vs. losartan*-18-16-14-12-10-8-6-4-200148Irbesartan30

6、0 mg(n = 134)Irbesartan150 mg(n = 129)Losartan100 mg(n = 131)Placebo(n = 138)Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens 1998;11:44553. SeSBP from baseline (mmHg)Time (weeks) Trough ABP from baseline(mmHg)ADBP伊貝沙坦 vs 纈沙坦 24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓谷值的變化Mancia G. Blood Pressure Monitoring 2002;7(2):13542.0-2-4-6-8-10-12ASBP(p

7、 = 0.035)(p 1 危險(xiǎn)因素Alderman M et al. N Eng J Med 1991;324:10981104RAS活性增強(qiáng)與高血壓患者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性增加有關(guān)，即使患者的血壓已經(jīng)獲得良好控制*P 0.001 vs placebo.Adapted with permission from Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966972.盡管血漿ACE活性仍然被良好地抑制，但是血漿血管緊張素 II 的水平隨時(shí)間而逐漸升高長期ACEI治療后血管緊張素II逃逸Plasma ACE (nmol/mL/min)1008

8、06040200*3020100Plasma A II (pg/mL)*Placebo4h24h123456HospitalMonthsAdapted from McConnaughey et al. J Clin Phamacol 1999;39: 547-59.血管緊張素 IIAT1 受體AT2 受體-沙坦血管緊張素II在AT1和AT2受體上的作用血管收縮血管增殖 醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡內(nèi)皮細(xì)胞增生 AT1 受體阻斷的臨床意義A IIAT2血壓動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮功能神經(jīng)內(nèi)分泌LVH心臟保護(hù) 血管保護(hù) 腎臟保護(hù)AT1AT1 受體阻斷AT2 結(jié)合于AT2 受

9、體ARBStimulation of the AT2 receptor results in:ARBs：靶器官保護(hù) 逆轉(zhuǎn)左心肥厚 改善腎病預(yù)后LVH 使所有原因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)增加 2.5倍Vakili et al. Am Heart J 2001;141:334341Levy (m)BIRNHKahnLevy (w)Parfrey#*Koren*Ghali -CADGhali CADMensah*Liao (m)Liao (w)FoleyLarsen#*Sullivan*SPRINT*Dunn (w)Dunn (m)Boden*Kannel (w)*Kannel (m)*CDP#*Sokolo

10、w*All StudiesRelative riskElectrocardiographic LVH; Echocardiographic LVH; #unadjusted; (m) men; (w) women; CAD=coronary artery disease; *P0.0501234567890123456789N48545LVH 消退與心血管預(yù)后Verdecchia et al. Circulation 1998;97:4854Event: new-onset coronary artery disease (myocardial infarction or angina), s

11、troke, transient ischaemic attack, aorto-iliac occlusive disease, retinal artery thrombosis, hospitalization for progressive heart failure or renal failure requiring dialysisRegressors (n=52)P=0.002Non-regressors (n=60)Probability of event-free survival (%)Rate of events (per 100 patient-years)10090

12、8070605040010020030040001234567RegressorsNon-regressorsTime to event (week)5001.66.3LIFE: 心電圖左心室肥厚逆轉(zhuǎn)-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon從基線的變化, %LosartanAtenololp00001p 2440 mV msec (男) ( RaVL + SV3 +6) QRS 間期時(shí)間 2440 mV msec (女) JACC 1992; 20:1180-1186 Sokolow-Lyon電壓增高： Sv1 + Rv5或Rv6

13、38mV JACC 1995; 25:417-423 LIFE: AT1-受體拮抗劑對(duì)高血壓的臨床益處 降壓以外的作用B Dahlof et al. Lancet 2002;359:9951003AT1-受體拮抗劑比同樣有效降壓的受體阻滯劑更加顯著地減少主要終點(diǎn)事件 (心血管死亡; 腦卒中; 心肌梗死)0246810121416Patients with first event (%)LosartanAtenololStudy Month0612182430364248546066Adjusted Risk Reduction 130% P = 0021Unadjusted Risk Redu

14、ction 146% P = 0009伊貝沙坦與氨氯地平對(duì)LVMI的影響-25-20-15-10-503 months6 monthsDecrease in LVMI (%)-11.4%-13%-23.2%-24.7%Amlodipine 5 - 10 mgIrbesartan 150 - 300 mg Gaudio C et al. J Cardiovasc Pharmacol 2003;42(5):622-8.IRMA-2: 伊貝沙坦延緩糖尿病腎病的進(jìn)展0510152006121824安慰劑150 mgirbesartan300 mg irbesartanMonths of follow-

15、up糖尿病腎病的發(fā)生率 (%)P = 0.10 vs placeboP 0.001 vs placeboAT1-受體拮抗劑防止了白蛋白尿患者進(jìn)展為顯著腎病Parving, H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:87087800.10.20.30.40.50.6061218243036424854IrbesartanAmlodipinePlaceboMonths of follow-upProportion of patients withprimary endpointRisk reductionvs placebo 20% (P = 0.010)vs amlod

16、ipine 23% (P = 0.006)AT1-受體拮抗劑在獲得與氨氯地平相同的血壓降低時(shí)，更有效地減少了腎臟轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)的危險(xiǎn)Lewis, EJ N Engl J Med 2001;345:851860IDNT: 主要聯(lián)合終點(diǎn) (血清肌酐翻倍, ESRD和/或死亡)根據(jù)IDNT研究（1715例，2.6年）的結(jié)果:病人能延長壽命 0.34 - 0.71 年每個(gè)病人能節(jié)省因終末期腎病（ESRD）所引起的治療費(fèi)用比利時(shí)、法國：歐元 21,163 - 27,044美國：美元 26,290藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估Katherine F. et al. Drugs 2004;64(9):999-1028. 靶器官保

17、護(hù)：其它有益作用 預(yù)防糖尿病 (LIFE，CHARM，VALUE) 改善血管內(nèi)皮功能, 抗動(dòng)脈粥樣硬化 治療心力衰竭 (Val-HeFT, CHARM) 治療心肌梗死 (OPTIMAAL, VALIANT) 預(yù)防心房顫動(dòng)Irbesartan 能顯著增加維持竇性心律的可能020406080100Probability of maintaining sinus rhythm (%) Irbesartan + amiodaroneMadrid A et al. Circulation 2002;106:3316.p = 0.008 vs. amiodaroneAmiodarone85%63% 159

18、 例持續(xù)性心房顫動(dòng)患者隨機(jī)接受胺碘酮或胺碘酮Irbesartan治療2個(gè)月后的結(jié)果持續(xù)性心房顫動(dòng)復(fù)律后竇性心律的維持Amiodarone + IrbesartanAmiodarone1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Patients free of recurrences (%)0306090120150180210240270300330360390Follow-up (days)治療2月后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)明顯減少復(fù)律后至首次心律失常發(fā)生的時(shí)間顯著延長p = 0.008Log Rank = 0.007Madrid AH, Moro C et al. Circul

19、ation 2002;106:3316.新發(fā)房顫 與無心房顫動(dòng)者相比，發(fā)生心房顫動(dòng)的患者此后發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)增加 9.2 倍。LIFE:阿替洛爾組新發(fā)房顫252例，11.7/1000病人年；氯沙坦組新發(fā)房顫179例，8.2/1000病人年相對(duì)危險(xiǎn) 0.71, p0.001Val-HeFT: 安慰劑組新發(fā)房顫7.86%； 纈沙坦組新發(fā)房顫5.27% 相對(duì)危險(xiǎn) 0.35，p0.0002 優(yōu)越的治療依從性ICE研究 Irbesartan Compliance Evaluation 安博維用藥依從性評(píng)估什么是 ICE？ ICE 是第一個(gè)由多個(gè)國家共同建立的數(shù)據(jù)庫，用于評(píng)價(jià)不同類型抗高血壓藥物的用藥

20、依從性ICE：背景全球6億高血壓患者中，不到1/4的患者血壓得到控制用藥依從性差是血壓控制不佳的主要原因初始治療失敗對(duì)降壓治療的依從性造成不利影響新一類抗高血壓藥物血管緊張素II受體拮抗劑的耐受性與安慰劑相似，而耐受性影響用藥依從性已經(jīng)證實(shí)，伊貝沙坦的抗高血壓療效優(yōu)于其它的血管緊張素II受體拮抗劑 (氯沙坦和纈沙坦)ICE：方法數(shù)據(jù)庫：德國、法國和英國由全科醫(yī)師治療的2416例在 1997年10月至1998年9月期間新診斷的高血壓患者 治療方法：所有患者從單藥治療開始分組方法：以首次處方的抗高血壓單藥治療分組比較方法：在伊貝沙坦、其它各種類型抗高血壓藥物及氯沙坦之間進(jìn)行比較隨訪時(shí)間：12個(gè)月I

21、CE：評(píng)估終點(diǎn)主要終點(diǎn)：維持初始處方單藥治療的比例次要終點(diǎn)：在初始處方的單藥治療基礎(chǔ)上，需要加用其它抗高血壓藥物的比例需要改用另一種抗高血壓藥物單藥治療的比例中止所有抗高血壓治療的比例3,0262,416其他AIIRAs*(n = 374)伊貝沙坦(n = 380)新近診斷為高血壓予單獨(dú)藥物治療的患者利尿劑(n = 422)CCBs(n = 466)阻滯劑 (n = 441)ACE I(n = 333)AIIRAs(n = 754)ICE：患者樣本Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75.*Includes candesartan,

22、eprosartan, losartan, and valsartanICE: 12月后初始抗高血壓藥物 單獨(dú)治療的堅(jiān)持情況 010203040506070利尿劑ACEIsCCBs氯沙坦阻滯劑 ARBs伊貝沙坦34.442.043.644.749.751.360.8*堅(jiān)持初始藥物單獨(dú)治療患者的比例(%)Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75.010020030040030405060708090100單獨(dú)治療的天數(shù)堅(jiān)持初始藥物單獨(dú)治療患者的比例 (%)伊貝沙坦所有其他抗高血壓藥物*p = 0.0001 ICE：伊貝沙坦與其他所有抗高

23、血壓 藥物的用藥依從性比較Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75. 抗高血壓藥物的持續(xù)用藥率ICE：結(jié)論抗高血壓藥物的最初選擇對(duì)用藥依從性具有重要影響以伊貝沙坦作為初始治療的患者用藥依從性顯著優(yōu)于其它各種類型的抗高血壓藥物，包括其它血管緊張素II受體拮抗劑以及氯沙坦不同抗高血壓藥物的可聯(lián)合方案. 最合理的聯(lián)合方案用粗線條表示. 該圖標(biāo)明了藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有效的抗高血壓藥物種類。2003 ESH-ESC利尿劑b-阻滯劑AT1-受體阻滯劑 a-阻滯劑鈣通道拮抗劑ACE抑制劑降壓聯(lián)合用藥降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用D Direct(Autoregulation) 直接（自主調(diào)節(jié)）A Adrenergic mechanisms 腎上腺素能機(jī)制S Salt (sodium chloride) 鹽 ( 氯化鈉 ) H Humors/hormones (All, ET) 體液/激素（血管緊張素II，內(nèi)皮素） 降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用直接（自主調(diào)節(jié)）血壓鹽（氯化鈉）激素腎上腺素聯(lián)合用藥優(yōu)點(diǎn) 初始用量很大，50-70