氨基酸代謝缺陷課件

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單長(zhǎng)民醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室 第1頁(yè)，共59頁(yè)。 是指用生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳物質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝關(guān)系，從而闡明基因的基本功能及其表達(dá)過(guò)程的一個(gè)遺傳學(xué)分支學(xué)科。 生化遺傳學(xué)可為某些先天性代謝缺陷和分子病的治療提供理論基礎(chǔ)。 第10章 生化遺傳學(xué)第2頁(yè)，共59頁(yè)。 人體內(nèi)蛋白質(zhì)（包括酶）的合成是由結(jié)構(gòu)基因控制的。結(jié)構(gòu)基因的堿基順序 相應(yīng)多肽鏈的氨基酸種類和排列順序。改變異常蛋白質(zhì)分子變化小遺傳差異變化大疾病第3頁(yè)，共59頁(yè)。分子?。╩olecular diseases)： 是指由于基因突變而造成的蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病。先天性代謝缺陷 （inborn error

2、s of metabolism）： 通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病，又稱遺傳性酶病或先天性代謝病。 第4頁(yè)，共59頁(yè)。第一節(jié) 血紅蛋白疾病血紅蛋白疾?。河裳t蛋白分子合成異常引起的疾病。包括血紅蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y(jié)構(gòu)異常。 如：鐮形細(xì)胞貧血癥、高鐵血紅蛋白癥 地中海貧血：珠蛋白肽鏈合成速度降低。也稱珠蛋白生成障礙性貧血。第5頁(yè)，共59頁(yè)。一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因（一）血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化 血紅蛋白（Hb）: 紅細(xì)胞攜帶、運(yùn)輸氧氣和二氧化碳的載體。由珠蛋白和血紅素輔基組成。 每個(gè)血紅蛋白分子由四條珠蛋白肽鏈構(gòu)成。每一條肽鏈和一個(gè)血紅素結(jié)合，構(gòu)成一個(gè)

3、血紅蛋白亞單位，四個(gè)亞單位聚合成一個(gè)血紅蛋白的四聚體。第6頁(yè)，共59頁(yè)。人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個(gè)亞單位構(gòu)成四聚體。第7頁(yè)，共59頁(yè)。第8頁(yè)，共59頁(yè)。珠蛋白肽鏈有7種：、 、G、A、正常血紅蛋白的四聚體由1對(duì)鏈和1對(duì)非鏈組成。正常成人紅細(xì)胞中有三種血紅蛋白：HbA(22，約97%)，HbA2（22，約2%），HbF(2 G2和2 A2，約1% )第9頁(yè)，共59頁(yè)。正常人體血紅蛋白發(fā)育變化發(fā)育階段血紅蛋白（Hb）分子結(jié)構(gòu)胚胎胎兒成年人（8周）Gower 1Gower 2PortlandFAA22222 2G2 ， 2A22G2 ，2A22 2 2 2第10頁(yè)

4、，共59頁(yè)。從胚胎到成人珠蛋白表達(dá)變化 6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk)5040302010%第11頁(yè)，共59頁(yè)。珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇（二）珠蛋白基因第12頁(yè)，共59頁(yè)。第13頁(yè)，共59頁(yè)。2-LCR（ 位點(diǎn)控制區(qū)）1211（二）珠蛋白基因珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6個(gè)相關(guān)的基 因組成?；虼嘏帕邢群笈c發(fā)育過(guò)程的表達(dá)順序有關(guān)。每條16號(hào)染色體有2個(gè)基因，正常二倍體細(xì)胞有4個(gè)，每個(gè)基因表達(dá)的珠蛋白數(shù)量相同。第14頁(yè)，共59頁(yè)。珠蛋白基因簇：定位于11p15.5。每條11號(hào)染色體只有一個(gè)基因，正常二倍體細(xì)胞有兩個(gè)基因。-LCR（ 位點(diǎn)控制區(qū)）

5、 G A 每個(gè)二倍體細(xì)胞內(nèi)基因和基因數(shù)量之比是2：1，正常人體中珠蛋白和珠蛋白的分子數(shù)量相等，正好構(gòu)成HbA(22)，說(shuō)明基因的表達(dá)效率是基因的兩倍。第15頁(yè)，共59頁(yè)。第16頁(yè)，共59頁(yè)。第17頁(yè)，共59頁(yè)。國(guó)際血紅蛋白信息中心(IHIC) 1998年的資料表明，全世界發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白已超過(guò) 750 種。A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.異常血紅蛋白病血紅蛋白病第18頁(yè)，共59頁(yè)。二、異常血紅蛋白（一）鐮形細(xì)胞貧血癥： AR 因珠蛋白基因的第6位密碼

6、子由正常的GAG變成了GTG,使其編碼的鏈N端第6位的谷氨酸被纈氨酸所取代，形成HbS。 Hb由原來(lái)帶負(fù)電的極性谷氨酸變?yōu)椴粠щ姷姆菢O性疏水纈氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分壓低時(shí)，HbS聚合成棒狀凝膠結(jié)構(gòu)，使紅細(xì)胞變成鐮刀狀。第19頁(yè)，共59頁(yè)。Beta chain 6GluVal鐮狀細(xì)胞貧血第20頁(yè)，共59頁(yè)。HbS第21頁(yè)，共59頁(yè)。鐮狀細(xì)胞貧血發(fā)病機(jī)制第22頁(yè)，共59頁(yè)。一個(gè)基因缺陷會(huì)導(dǎo)致多種癥狀第23頁(yè)，共59頁(yè)。（二）血紅蛋白M?。ˋD）正常：珠蛋白（組氨酸）+ Fe2+ + O2 基因突變替代Fe3+高鐵血紅蛋白第24頁(yè)，共59頁(yè)。三、地中海貧血又稱珠蛋白生成障礙性貧血 由于珠蛋

7、白合成減少或不能合成所致，出現(xiàn)肽連數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血。主要分為型和型: 0 , +; 0 , + （一） 地中海貧血(AD)按照缺失的基因數(shù)目不同分為4種：1、Bart胎兒水腫癥（-/-) 大部分珠蛋白為4，對(duì)氧親和力很高，致使組織嚴(yán)重缺氧，胎兒水腫。一般為流產(chǎn)或出生不久死亡。第25頁(yè)，共59頁(yè)。2、Hb H?。?/-+）患者發(fā)育早期部分珠蛋白為4，晚期部分為4，對(duì)氧親和力很高，中度貧血。3、標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血（-/+）（-+/-+）輕度貧血。如果（-/+） （-/+）將有可能生出Bart胎兒水腫癥患兒。4、靜止型地中海貧血（-+/+）無(wú)臨床癥狀。第26頁(yè)，共59頁(yè)。（二） 地中海貧血

8、 (AR)1.重型地中海貧血（ 0 / 0 等）重型，出生時(shí)正常，半周歲發(fā)病，過(guò)剩的珠蛋白沉淀為包含體。特殊的“地中海貧血面容”。2、中間型地中海貧血（ + / +等） 3、輕型地中海貧血（ + / A等 ）輕度貧血，無(wú)明顯臨床癥狀。第27頁(yè)，共59頁(yè)。地中海貧血（- thalassemia） 按照珠蛋白鏈合成速率降低的程度，地中海貧血又可以區(qū)分為不同的類型： 名稱 基因型 缺失基因 鏈的合成 胎兒水腫綜合征 0/ 0 -/- 0%HbH病 +/ 0 -/- 25%標(biāo)準(zhǔn)型地貧 A/ 0 /- 50% +/ + -/- 靜止型地貧 A/ + /- 75%正常 A/ A / 100%染色體上的2個(gè)

9、等位基因突變點(diǎn)相同者稱純合子;等位基因的突變不同者稱“雙重雜合子”;同源的染色體上只有1個(gè)突變者稱“雜合子”。 第28頁(yè)，共59頁(yè)。四、血紅蛋白病發(fā)生的分子機(jī)制(一)點(diǎn)突變1、單個(gè)堿基替換： HbS6(谷纈），AU HbG20(谷谷胺），GC單堿基置換除導(dǎo)致氨基酸替代外，也可能因終止密碼的提前出現(xiàn)或延遲出現(xiàn)，而導(dǎo)致肽鏈延長(zhǎng)或縮短。2、密碼子缺失或插入： （賴 纈)Hb Lyon 15 16 17 18 19 20 21 15 16 19 20 21整碼突變指密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或插入。第29頁(yè)，共59頁(yè)。3.無(wú)義突變 突變使正常密碼子變?yōu)榻K止密碼子，蛋白質(zhì)鏈的合成提前終止。4.終止密碼子突

10、變 終止密碼子的DNA 序列發(fā)生改變，蛋白鏈的合成不在正常位置終止而是繼續(xù)合成至新的終止密碼子。5.移碼突變： Hb tak146147位 CAC-UAACAC-ACU-AA （終止） （蘇） 肽鏈由146aa變成157aa。移碼突變有可能導(dǎo)致肽鏈的延長(zhǎng)或縮短。第30頁(yè)，共59頁(yè)。 (二)基因缺失與融合基因：1.基因缺失+地中海貧血有兩種類型的缺失： 左側(cè)缺失 僅缺失2 基因。 右側(cè)缺失 缺失了2 基因的3 端和l基因5 端，形成了由l 基因的3 端和2基因的5 端構(gòu)成的融合基因。 第31頁(yè)，共59頁(yè)。第32頁(yè)，共59頁(yè)。2.融合基因融合基因是由于減數(shù)分裂中同源染色體不等交換所致，產(chǎn)生了重復(fù)和

11、缺失。含重復(fù)片段的染色體Hb Miyada; Hb P(Congo)Anti-Lepore缺失染色體Hb LeporeG A 第33頁(yè)，共59頁(yè)。融合基因融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成 LeporeAnti Lepore第34頁(yè)，共59頁(yè)。第二節(jié) 先天性代謝病 先天性代謝缺陷是指由于基因突變，造成的蛋白質(zhì)分子（一般指酶蛋白）結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病。又稱遺傳性酶病或先天性代謝病。第35頁(yè)，共59頁(yè)。由于基因變異導(dǎo)致代謝酶的改變而引起的疾病。第36頁(yè)，共59頁(yè)。一、先天性代謝缺陷的規(guī)律特征：（一）酶缺陷與酶活性（二）底物堆積和產(chǎn)

12、物缺乏（三）底物分子的大小與性質(zhì)決定了病理?yè)p 害的范圍（四）臨床表型與酶缺陷的關(guān)系原因：一、由于編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變，引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔?； 二、基因的調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，使之合成過(guò)少或過(guò)多的酶，引起代謝紊亂。絕大多數(shù)先天性代謝缺陷為AR遺傳病，也有少數(shù)為XR遺傳病。第37頁(yè)，共59頁(yè)。二、糖代謝缺陷（一）半乳糖血癥（AR）半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷使該酶缺乏，導(dǎo)致：累積1-磷酸半乳糖腦智力障礙肝肝硬化腎蛋白尿、氨基酸尿半乳糖半乳糖醇白內(nèi)障血低血糖第38頁(yè)，共59頁(yè)。半乳糖血癥具三種亞型：I; II; III半乳糖半乳糖酸半乳糖醇半乳糖-1-磷酸葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷

13、酸半乳糖激酶半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶*磷酸葡萄糖變位酶尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶I型II型III型9p1317q241p35-36半乳糖代謝途徑*具有多態(tài)性第39頁(yè)，共59頁(yè)。（二）糖原累積癥（GSD） 由于酶的缺陷，使糖原在肝臟和肌肉中的代謝缺陷所致。（11型）GSD I型：缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，糖原降解代謝受阻，血糖下降；另糖酵解增強(qiáng)，產(chǎn)生大量丙酮酸和乳酸，造成乳酸性酸中毒。第40頁(yè)，共59頁(yè)。三、氨基酸代謝缺陷(一)苯丙酮尿癥（PKU）（AR） 因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名，是我國(guó)法定的在新生兒期普查的3個(gè)病種之一。 患者肝臟內(nèi)苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變

14、為酪氨酸而在體內(nèi)積聚，并在轉(zhuǎn)氨酶作用下形成苯丙酮酸等代謝旁路產(chǎn)物由汗液、尿液排出，更多的產(chǎn)物積聚在血液和腦脊液中，影響大腦發(fā)育。 第41頁(yè)，共59頁(yè)。主要癥狀：智力發(fā)育障礙，易激動(dòng)，好動(dòng)，肌張力高，共濟(jì)失調(diào)，小便和汗液有特殊“鼠尿味”等。因?yàn)槟X發(fā)育受阻，嚴(yán)重腦力呆滯，智商 050 。 黑色素合成減少，患者的眼睛、毛發(fā)和膚色較淺； 5-羥色胺合成減少，影響大腦發(fā)育。第42頁(yè)，共59頁(yè)。 遺傳學(xué)： PKU為AR遺傳，PAH基因定位于12q22-q24，cDNA長(zhǎng)90kb，含13個(gè)外顯子， 12個(gè)內(nèi)含子。該基因主要在肝臟中表達(dá)。 目前，已發(fā)現(xiàn)216種PAH基因突變，其中60%為錯(cuò)義突變，其余為缺失插

15、入和移碼突變等。 第43頁(yè)，共59頁(yè)。（二）白化?。ˋR） 黑色素細(xì)胞的酪氨酸酶缺乏，使酪氨酸不能轉(zhuǎn)化為黑色素而導(dǎo)致白化。分4大類： 眼皮膚白化病型：基因定位于11q14 - q21，長(zhǎng)50kb，有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。 眼皮膚白化病型：基因定位于15q11.2 - q12。最常見(jiàn)類型。 眼皮膚白化病型：基因定位于9p23 眼白化病：基因定位于Xq26.3- q27.1，多為XR遺傳。 白化病發(fā)病以點(diǎn)突變?yōu)橹鳌?眼皮膚白化病型：基因定位于5p13.3第44頁(yè)，共59頁(yè)。（三）尿黑酸尿癥(AR) 尿黑酸氧化酶缺乏，大量尿黑酸產(chǎn)生。在結(jié)締組織中沉積，導(dǎo)致褐黃病，發(fā)展為關(guān)節(jié)炎。第45頁(yè)，共59頁(yè)。

16、苯丙氨酸酪氨酸黑色素苯丙酮酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶對(duì)羥苯丙酮酸尿黑酸尿黑酸氧化酶白化病苯丙酮尿癥黑尿癥苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病第46頁(yè)，共59頁(yè)。四、核酸代謝缺陷次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥 （自毀容貌綜合癥）： HGPRT缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)尿酸增多。 HGPRT缺乏癥呈XR遺傳，該基因定位于Xq26-q27.2,長(zhǎng)約44kb，由9個(gè)外顯子組成。在3、5和、11號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)有3個(gè)擬基因。已檢出突變型20多種。 患者體液內(nèi)尿酸濃度增高，出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸尿?；颊咧橇Πl(fā)育不全，舞蹈樣動(dòng)作和強(qiáng)迫性自殘行為，并伴有高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿道結(jié)石、痛風(fēng)等等。第47頁(yè)，共59頁(yè)。第48頁(yè)

17、，共59頁(yè)。第三節(jié) 血友病 是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括血友病A、血友病B、血友病C。又稱血漿蛋白病。一、血友病A（XR）凝血因子缺乏癥，自發(fā)性、反復(fù)出血不止。基因位于Xq28二、血友病B（XR）凝血因子IX功能喪失，基因位于Xq26-q27。第49頁(yè)，共59頁(yè)。血凝機(jī)制：包括一系列蛋白水解酶活化過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。涉及十個(gè)左右凝血因子。其中凝血因子 和 位于染色體上。血友病正是因?yàn)檫@兩個(gè)因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是基因位于 X染色體的隱性基因遺傳病。第50頁(yè)，共59頁(yè)。血友病A患者皮下出血第51頁(yè)，共59頁(yè)。第52頁(yè)，共59頁(yè)。第四節(jié) 膠原蛋白病也稱結(jié)締組織遺傳病一、如成骨

18、不全：（ AD ） 一組表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、脆性癥的遺傳異質(zhì)性疾病，有多種類型。COL1 A1基因定位：7qq22.1COL1 A2基因定位：17q21.3-q22.1COL1 A1基因突變：甘178 半胱第53頁(yè)，共59頁(yè)。第54頁(yè)，共59頁(yè)。 二、Ehlers-Danlos綜合征 Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）又稱皮膚彈力過(guò)度、彈性皮膚和印度橡皮樣皮膚。典型的Ehlers-Danlos綜合征癥狀是皮膚可過(guò)度伸展，柔軟脆弱易碎。皮膚受傷后愈合差，形成特殊的“香煙紙”疤。關(guān)節(jié)亦可過(guò)度伸展，導(dǎo)致髖、肩、肘、膝或鎖骨關(guān)節(jié)易于脫位和受傷。 型Ehlers-Danlos綜合征的分子病因可能是編碼型膠原纖維1鏈的基因COL 5A發(fā)生了突變。第55頁(yè)，共59頁(yè)。Ehlers-Danlos綜合征第56頁(yè)，共59頁(yè)。復(fù) 習(xí) 題1 血紅蛋白病的主要的發(fā)生機(jī)制。2 a地中海貧血等分子病的主要的發(fā)生機(jī)制。3舉例說(shuō)明先天性代謝缺陷病的發(fā)生機(jī)制。4分子病和先天性代謝缺陷病的主要臨床癥狀。5.簡(jiǎn)述鐮形細(xì)胞貧血癥