比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2課件

1、新一代碳青霉烯-比阿培南基礎(chǔ)與臨床 海盟腐彬驢綿臂貸飾充海跺茁資嚇眷蔚漱伐殆葉潦巒蘊(yùn)話悲菠賴議嘛蹲波比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第1頁，共41頁。內(nèi)容提要碳青霉烯發(fā)展史比阿培南基礎(chǔ)與臨床比阿培南體外抗菌活性比阿培南對銅綠假單胞菌抗菌特點(diǎn)比阿培南體內(nèi)抗菌特性比阿培南臨床療效及不良反應(yīng)比阿培南藥代動力學(xué)參數(shù)鑄徐鵲鮑蒲俱幅淺漾茄半透檢船卵源錦沃訣擋質(zhì)淡揖糙側(cè)湛辮拾怪秒傣圣比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第2頁，共41頁。碳青酶烯的發(fā)展史Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya鏈霉菌)券凈盯仰星譜壽盡渦碴親蹲冠誡諒腸烯

2、匿珠隸絢妮輔妮肝辟因隴祖閉衰濾比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第3頁，共41頁。硫霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)枷現(xiàn)侈秉病趙慚堪翅軀嘉各任桶汪眷痞間機(jī)圃璃硼猙姿莉隆灤娥惑重澤貢比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第4頁，共41頁。 Imipenem 亞胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美羅培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan)Biapenem （比阿培南）（2002， Japan

3、）Doripenem（多尼培南）（ Japan）BMS-181139碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給藥）粥皂知烏慨窯傾貉亂奮敬灣鮮瓷嗆匣堵秒偏謀咳哮紡砂涅寇渴替直靶卓鮑比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第5頁，共41頁。目前在中國上市的碳青霉烯第一代： 亞胺培南/西司他丁，1985年首次在美國上市，美國默沙東開發(fā) 帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共開發(fā)第二代： 美羅培南，1994年首次在意大利上市，日本住友開發(fā) 比阿培南，2002年首次在日本上市， 日本明治局傭柑至啊郭嶺湃喧暫盈愉社雅楚乏苦勤鈉榨駐擾戈集少摔濫勾睡翹戎海比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2

4、第6頁，共41頁。四種碳青霉烯結(jié)構(gòu)分析亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南第一代碳青霉烯,無1-beta甲基第二代碳青霉烯增加1-beta 甲基斜盆給勻綁署畔尿玲拖集散聊樟形狼獻(xiàn)疲乖浙撕庇膛什懾兵需踢龐揀子紉比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第7頁，共41頁。碳青霉烯類抗生素特點(diǎn)半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重癥需q6h或Q8h使用。抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣對常見的G-、G+、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性對各種產(chǎn)酶菌、耐藥菌均有良好的敏感性對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥，對MRSA無抗菌活性賂闡障嬸違嘯氮滬嚏臺孿牽陰免供太尚懲結(jié)函抄逢鍺潘構(gòu)蹈矣闡剩矗謗蔬比阿培南基礎(chǔ)與臨床

5、應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第8頁，共41頁。 碳青霉烯 對不同 - 內(nèi)酰胺酶依然保持最敏感 Effect on Susceptibility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨芐西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum氨

6、曲南Carbapenem-碳青霉烯解扣絆停謎捉檢吵兢嚨痔公連薪欠彈卵糧禍遼弄謂歧紳囑庶冕梭良膚濁練比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第9頁，共41頁。碳青霉烯類藥物在中重度感染治療中的優(yōu)勢1、超廣譜 內(nèi)酰胺類抗生素，對G+菌、G- 菌、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性，具有快速殺菌作用；2、對細(xì)菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常穩(wěn)定； 研究表明,在治療高度懷疑為ESBL+G-細(xì)菌感染時,用碳青霉烯類作為初始治療最有保證賭駿悟棍和費(fèi)位咆粱蘋竭棘佛贛遮脆皂詫莫垃泄耍扔鬃壽永距蟻不吟殊宗比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第10頁，共41頁。 中重度感染起始治療

7、選用碳青霉烯的益處快速殺滅多種致病菌 縮短療程，早日治愈更有把握贏得時機(jī) 提高首次治療成功率，減 少感染死亡率減少耐藥菌的產(chǎn)生 避免ESBL及AmpC酶的廣泛產(chǎn)生節(jié)約費(fèi)用 減少不必要的其他抗菌藥物的浪 費(fèi)，住院時間減少，總費(fèi)用減少，疽蛆羔擦沂簍諄棉邑伊剃幾種戲瓜蘆護(hù)施柵傈旁螟烽蔫洗缽熊罩噶蹤灶疵比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第11頁，共41頁。新一代碳青霉烯- 比阿培南基礎(chǔ)與臨床里央絹運(yùn)洽硫所漆曼潔前贖兄旋馱聯(lián)室愉擇矛壯客癸沸托潰寵矢鼎詛兵胎比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第12頁，共41頁。比阿培南的結(jié)構(gòu)式1位甲基C2位：三唑陽離子 在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿

8、培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑陽離子。三水化合物 屏赴憋羨枚嗣喜琵考憾等磅逸起逾腸美增散邁屜篷布曼寧厘氏轅驕記基完比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第13頁，共41頁。 獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來的特點(diǎn)1位甲基1 ：增加了對腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因而只需單方使用C2位三唑陽離子1 ：（1）增加對細(xì)菌的膜穿透性（2）對革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強(qiáng)（3）降低腎毒性（4）由于更難與氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，中樞安全性更高左側(cè)三水化合物：增加對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，

9、第10版）弟鈾卉矯衙睦野姓蹲剪宦傀黎強(qiáng)胎汝茶淌潰唆嗓泳自化苗廣銳瞄輥幣玻贖比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第14頁，共41頁。比阿培南體外抗菌活性澀座高贏搐歐章鄒母悟懶晶醞療作燒崖疙正烘捉尤昨峪院尺茨渭霄沖刮懂比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第15頁，共41頁?？咕饔脵C(jī)制跟其它碳青霉烯一樣，比阿培南也是通過與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用的;由于比阿培南主要與PBP1，2和4結(jié)合，導(dǎo)致球狀體生成,因而內(nèi)毒素釋放量低。美羅培南由于對PBP3選擇性較高導(dǎo)致絲狀體生成,釋放高水平內(nèi)毒素2,3,4。 2Antimicrobial Agent and

10、Chemotherapy,Dec.1999,29042909 3Murakami K:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994 4Jid May 1998;177:1302-1307五猾聊懂郵垢簍幫萌邀絮凍葫稈裝眼揩乒及太簽馴確及映避封逐屁研奮躲比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第16頁，共41頁。 比阿培南抗菌譜廣，對G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌（包括產(chǎn)ESBLs、Ampc)都有很強(qiáng)抗菌活性Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1996) 38, 409-424革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶陰性葡萄

11、球菌鏈球菌屬肺炎鏈球菌腸球菌屬等革蘭陰性菌：銅綠假單胞菌不動桿菌屬大腸埃希氏菌腸桿菌屬克雷白氏菌屬流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌變形桿菌屬檸檬酸桿菌屬沙雷氏菌屬等厭氧菌：脆弱擬桿菌屬消化鏈球菌屬酸桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌屬艱難梭菌普氏菌屬等熔恿逆啪體句猖扦嗓入闖類點(diǎn)潭即怔宅掐鈞僧叔脹焦握渺贏懊喬賦胳苯淄比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第17頁，共41頁。比阿培南對抗臨床常見G（-）是亞胺培南的14倍Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377384 敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亞胺培南美羅培南頭孢他啶頭孢曲

12、松銅綠假單胞菌4888128不動桿菌屬0.250.251864腸桿菌屬0.2510.12128128克雷伯菌屬0.250.250.0614大腸埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血桿菌120.120.06美羅培南亞胺培南帕尼培南鵑署簧楷邦楷逼攪痹際執(zhí)瞎恨粱荔躥疾鍛嘔秩甄隅償支咬父柑前啄芹撰態(tài)比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第20頁，共41頁。日本05年化療協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)銅綠假單胞對各抗生素敏感度比阿培南對銅綠假單胞菌保持高度敏感THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTIC,OCT 2005,585,445451涕旭跪戌囚牡激煩嗣覽蜀鯉恰鉚肆另遍

13、熬宮瑤雇士幟淫鈣遮四買菌憾酷捕比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第21頁，共41頁。日本10年監(jiān)測：比阿培南對銅綠假單胞菌歷年保持高敏感度藥物MIC范圍n=16919901994(n=62)19951999(n=48)20002004(n=69)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S) MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)BIPM0.25321677.1880.61666.71681.2MEPM0.06321676.51677.41662.51685.5IMPM0.25323269.81675.83254.23275.4PAPM0.5323222.33

14、237.13212.53215.9CAZ0.51286468.76462.912854.23284.1AMK0.5323285.53285.53281.33288.4CPFX0.06323277.13274.23268.83285.5J Infect Chemother (2007) 13:2429傈鐳棟鴕注營饅楚竅緬獄了撒堡佑南剁啊慕捂耪拴棉佯些舵灼股批追點(diǎn)墑比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第22頁，共41頁。比阿培南對銅綠假單胞菌的臨床療效和抗菌活性均強(qiáng)于其他碳青霉烯類（單一細(xì)菌感染）總計(jì)臨床有效率細(xì)菌清除率比阿培南12559481.9%9270.7%亞胺培南/西司他丁12

15、9614961.7%14544.1%美羅培南145212365.9%(298)268359.4%帕尼培南/倍他米隆170417957.5%17949.2%參考文獻(xiàn)：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001吶這冤煤惕咐渙助膊胳塊溺淖掄家阮輾仟坍真潤岸各擋駐幅妙叉硬房薩殖比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第23頁，共41頁。比阿培南體內(nèi)抗菌特點(diǎn)熏統(tǒng)來竿螢糯拍崖癬環(huán)凡鉸菲項(xiàng)嗚衙濾斥哀聯(lián)謙墜配貶繼萄延罐夏阿濫嘆比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第24頁，共41頁。起效更快，初始?xì)⒕芰?qiáng)于美羅培南濃度在20uM下，對于銅綠假單胞菌PAO1株

16、，在最初的一個小時內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個log，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。圖:碳青霉烯類和頭孢類對銅綠假單胞菌PAO1初始?xì)⒕钚员容^日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌2 0 0 5，JANE,(53),14菱隊(duì)膀種湃巢琺喲滌曰李催化占億日渴庸縛章撩郴患撕撥籌想洶茄跪贊眺比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第25頁，共41頁。與亞胺、美羅培南相比，比阿培南受接種效應(yīng)影響更小幾種碳青霉烯治療銅綠假單胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接種效應(yīng)影響比較A:接種量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小時), 比阿培南與對照組比較*P0.05B:接種量(Log C

17、FU/lung):6.84 (感染后2小時) ,比阿培南不受接種影響,與亞胺培南,美羅培南比較有顯著差異*P0.05日 本 化 學(xué) 療 法 學(xué) 會 雑 誌JUNE 2 0 0 4,304-309弦湘杠鉆仍靴宛盡鑼閨抨鎢珊蒜廠嶺拾瞄您踩哺狗珠義刀糠流竣尾殆紙陀比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第26頁，共41頁。 比阿培南靶組織穿透能力高Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324331試驗(yàn)性胸膜炎：與其他碳青霉烯類相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高觸孔舉難軟突樸神歷乞食懼咸翱勛絡(luò)尼釣凈居挑融琺碌鷗擰悟姻訴硝遣市比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿

18、培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第27頁，共41頁。比阿培南靶組織穿透能力高2：對急性胰腺炎（動物）血漿和胰腺的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南Pancreas 2008;36:125132燼誤梨矛洽惦晴陪半腺仆稗械廣猛沼斧撼甲徐穩(wěn)梨通進(jìn)穿嶼咖鎮(zhèn)撰膊年色比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第28頁，共41頁。良好的腦脊液移行性參考文獻(xiàn)：日本化學(xué)療法雜志，1994，47-7，869872抗生素CmaxCSF/血漿至2h（%）T1/2CSF(g/ml)CSF/血漿（%）CSF（min）CSF/血漿（%）頭孢他定10.49.7216.21382.78比阿培南11.45.9612.11523.34美羅

19、培南4.424.7513.950.92.19亞胺培南13.36.6814.185.83.46葡萄球菌性腦膜炎家兔模型中靜脈注射給予100mg/kg藥物后幾種-內(nèi)酰胺類藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南納搜碧門湯餓框挨撞慚瘟禁躬坍騁掌渾低鳴濕埠扔閡烹蓄嬰砂景沖葫瘟槐比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第29頁，共41頁。比阿培南臨床療效及不良反應(yīng)貢通劃界遣騷閥刑驚募銥鑷干攢采實(shí)苦奧蛀堪貸轍影落圃士疑流曙蔭逛水比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第30頁，共41頁。 日本二期三期臨床試驗(yàn)薈萃： 比阿培南臨床療效卓越藥物病例數(shù)臨床有效

20、率不良反應(yīng)比阿培南51189.2%2.2%亞胺培南52973%4.7%美羅培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%四種碳青霉烯類日本二、三期各種院內(nèi)感染臨床試驗(yàn)回顧12Ref：Comparison of Four Carbapenems; Imipenem-Cilastatin, Panipenem-Betamipron, Meropenem, and Biapenem with Review of Clinical Trials in Japan. Acta Med Nagasaki Ensia. VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998) 操仆寐咳坐詢

21、補(bǔ)藻蛹瞧漂誕菲賦能積轄誰鳥媽掏星龜繡房淮販碰律花當(dāng)恿比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第31頁，共41頁。 與其他碳青霉烯類相比， 比阿培南治療敗血癥療效更好各種碳青霉烯類藥物治療敗血癥的臨床療效 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS Apr.2004, 57-2,135-147辱偶順衍學(xué)詛咖勒奴瞳拘所在寐衛(wèi)懲緬產(chǎn)蔣窮替謗辯碟躥伐掣連藏咖濤倚比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第32頁，共41頁。 天冊對院內(nèi)各種中重度感染臨床療效卓越 The Japanese Journal of Antibiotics,June,2008,1151

22、21 Application document(Wyeth) 日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版筍劇請袱楊霜藉云俏俺僵顯伍栓頗紉仆湍困登垂韭攀卿孽棉楓百差組串綠比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第33頁，共41頁。比阿培南中樞安全性高 動物實(shí)驗(yàn), 戊四氮誘導(dǎo)的小鼠癲癇閾值模型,比阿培南誘發(fā)小鼠癲癇比例最小,接近于生理鹽水，亞胺培南誘發(fā)癲癇最明顯, 如圖表示，其戊四氮量效曲線明顯向左側(cè)移位I.P.Day et al./Toxicol.Lett,76(1995)239243PTZ :戊四氮赴篷壩孜截敞躺捉符七欲掘顱甲忱賤硝杜鑿聽札甲薩臆堰券慶歉修礦鈣窿比阿培南基礎(chǔ)與臨床

23、應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第34頁，共41頁。比阿培南其他不良反應(yīng)更低各種不良反應(yīng)以及實(shí)驗(yàn)室檢測值異常發(fā)生率不良反應(yīng)發(fā)生率%實(shí)驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率%比阿培南（29/1340） 2.16%（139/1340） 10.37%亞胺培南（65/1385） 4.69%（166/1385） 11.99%美羅培南（28/1543 ） 1.81%（230/1543） 14.91%帕尼培南（48/1440 ） 3.33%（183/1440） 12.71%參考文獻(xiàn)Hara K.:The Japanese Journal of Antibiotics,54(11):541564,2001畫活悔勞棺熙設(shè)閡橫穩(wěn)攤軍薦

24、聘鹼窩瓶晃喪鏡鞏寓冊去莉紉傘畫慰拿悲登比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第35頁，共41頁。用法用量推薦 每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次3060分鐘。對肝功能不全，腎功能正?；蚣◆宄?50 mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量 根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量： 中度感染：300mg,bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴發(fā)熱等： 300mg q8h, q6h; 600mg,bid 高度懷疑有銅綠假單胞菌感染： 300mg q6h參考文獻(xiàn)： Chemotherapy 2008;54:386394 J Infect Chemoth

25、er (2007) 13:332340蟹驕瑪喲皆分孤攢家宜阜藝悲嘆琵琺淄疙郊欺智藩雁悠框殘尖分娟壕藏事比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2第36頁，共41頁。兒科用量推薦對于肺炎鏈球菌感染等中度感染，建議用量5mg/kg,Q8h；對于高度懷疑銅綠假單胞菌感染，建議用量10mg/kg,Q8h；對于腦膜炎患者，劑量加倍，建議20mg/ mg/kg,Q8h；對于體重大于35kg兒童，用量跟成人一樣。每次靜滴3060分鐘日本化療雜志，July，1994，889896Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203210京歧東虎侄廟遍屠壕臟贓轄架林骯頗惋玩淡辜鉛僻該餒