維A酸類在skin病的應(yīng)用教學(xué)課件

1、維A酸類在皮膚科的臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)上世紀(jì)20年代，人們從認(rèn)識視黃醇（Retinol，維生素A）開始了解其對上皮細(xì)胞的增殖與分化的作用，人們開始對維A酸及其化合物的研究Karrer（1921）測出了維生素A的結(jié)構(gòu)式1925年Wolbach發(fā)現(xiàn)了維生素A缺乏后的一系列皮膚黏膜的癥狀1942年維生素A人工合成1955年13-順維甲酸被人工合成1968年Roche公司研制維生素A，合成了以1500余種化合物統(tǒng)稱為Retinoids1972年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂兩種化合（在中國上市應(yīng)用約在80年底末，90年代初）維A酸類藥物的分類根據(jù)目前的研究進(jìn)展，將維A酸分為三代第一代維A甲酸：代表

2、全反式維甲酸（維A酸）13-順維甲酸（異維A酸）維胺脂口服吸收差，臨床效能低，以外用為主（維胺脂）第二代維A酸類（單芳香族維A酸）乙曲替脂（Ertetinate, Tigason）乙曲替酸（Acitritine, Neotigation）1997年6月FDA核準(zhǔn)由此替代Tigason口服吸收好，療效是第1代的10倍（效能）副作用也明顯增大第三代 - -芳香維A酸乙脂（Arotinoidethylester，Aroshen）阿達(dá)帕林（Adapalene）他扎羅?。═azarotene）貝扎羅?。˙exarotene）1999，F(xiàn)DA推薦用于CTCL藥代動(dòng)力學(xué)維胺脂口服吸收差，血漿半衰期約1小時(shí)異

3、維A酸口服吸收優(yōu)于維胺脂，血漿半衰期約20小時(shí)，口服吸收后經(jīng)過肝臟的第一關(guān)卡效應(yīng)（first-pass）后再進(jìn)行肝腸循環(huán)，血漿蛋白結(jié)合率為99%，其主要代謝物為4氧異維A酸（4-oxoisotretinoin）經(jīng)尿類中排泄終結(jié)治療后，維胺脂的有效濃度可維持2天，異維A酸約為10天，建議在一個(gè)月內(nèi)避孕乙曲替酸，乙曲替脂口服吸收好，尤其是與食物共服可增加2-5倍的吸收率，但吸收率有明顯的個(gè)體差異乙曲替脂的親脂性是乙曲替酸的50倍，尤其在皮下脂肪內(nèi)緩慢釋放，因此其半衰期可達(dá)120-160天，而乙曲替酸約為2天警示：停藥后3年可以懷孕（美國）歐洲為2年維A酸作用-1調(diào)節(jié)KC的增殖與分化，調(diào)節(jié)KC的終末

4、分化，抑制其增殖抑制皮脂腺分泌，延長皮脂腺細(xì)胞成熟過程，降低皮脂腺中增殖細(xì)胞比例，減少皮脂細(xì)胞數(shù)目，抑制皮脂腺細(xì)胞合成功能抗炎作用：抑制中性白細(xì)胞激起與趨化，抑制單核細(xì)胞功能，抑制活酶體釋放，及皮膚中膠原酶與明膠酶的合成維A酸作用-2抑制色素的形成抑制色素及色素細(xì)胞在KC中的轉(zhuǎn)移過程抑直酪胺酸酶的活性，減少黑色素的形成免疫調(diào)節(jié)抑制淋巴細(xì)胞增殖，增加皮膚中單細(xì)胞數(shù)量輔助抗體形成維A酸作用-3抗腫瘤及增生作用抑制鳥胺酸酸羥酶活性，減少聚胺的產(chǎn)生，抑制蛋白合成，發(fā)揮抗增生作用。抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移及增殖過程，增加細(xì)胞的修復(fù)能力，發(fā)揮抗癌作用。美國FDA核準(zhǔn)用于治療的疾病銀屑?。?濃皰型銀屑病、紅皮病性銀屑

5、病、嚴(yán)重的斑塊型銀屑病尋常痤瘡： 囊腫、結(jié)節(jié)性痤瘡，嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性痤瘡皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（Cutaneous T Cell Lymphoma, CTCL）維A酸類在皮膚病臨床中的應(yīng)用重度痤瘡囊腫、結(jié)節(jié)性痤瘡，嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性痤瘡銀屑病濃皰型銀屑病、紅皮病性銀屑病、嚴(yán)重的斑塊型銀屑病角層下膿皰病角化異常性皮膚病魚鱗病張錫寶 曾抗 溫炬 等 角膜炎 魚鱗病耳聾綜合征一例國內(nèi)首報(bào) 中華皮膚科雜志， 2004，37；387-89。張錫寶 何玉清 羅權(quán) 阿維A治療1例表皮松解角化過度型魚鱗病， 中華皮膚科雜志， 2005，38：688。 Off-label Dermatological UsesRosacea

6、Hidradenitis Suppurativa and Dissecting Cellulitis ofn the ScalpDariers DiseasePityriasis Rubra PilarisIchthyosiform DermatosesChemoprevention of MalignancyLupus ErythematosusLichen PlanusStephen E et al eds, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 2ed Saunders Co, USA, 2007,275-300毒副作用1.致畸心血管、面部發(fā)育

7、、眼、聽力、中樞神經(jīng)、骨、肌肉、肛門、外陰等發(fā)育不全、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等第一代：停藥至少1個(gè)月方可妊娠第二代：停藥2年至3年方可妊娠（美國FDA3年，歐洲2年）2.皮膚及黏膜皮膚：干燥、搔癢、掌跖脫屑（Retinoid dermatitis）脆性增加；光敏、化膿性肉芽腫、跖掌針刺樣疼痛黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、眼干、視力模糊、瞼結(jié)膜炎、夜盲、畏光、青光眼；胃腸道：惡心、腹瀉、腹痛、食欲下降；毛發(fā)：脆性增加、干燥、脫落、毛囊炎；指甲：甲剝脫、甲溝炎、營養(yǎng)不良、脆性增加 王艷芳 陳曉瀅 張錫寶 等 角膜炎 魚鱗病耳聾綜合征患者的護(hù)理 中華護(hù)理雜志。 2005，40：366-67。

8、2。皮膚及黏膜副作用光敏性皮炎，由Tretinoin外用引起的報(bào)告；口唇復(fù)發(fā)性皰疹，由Isotretinoin口服引起的報(bào)告；BirnerAM et al:Photosensitivity associated with fluouracil, prochlorperazine, and topical tretinoin; Pharmacotherapy,.2001, 21(2);258-60.Yazici AC, et al; Recurrent herpes labialis during isotretinoin therapy: is ther a role for photosen

9、sitivity, I Eur Dermatol Venereol 2006, 20(1), 93-95.3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、頭暈、頭脹、乏力、失眠、部分可能產(chǎn)生抑郁（極少自殺傾向），偶有顱內(nèi)高壓、假性腦瘤4.代謝甲狀腺功能低下糖尿病高尿酸血癥（痛風(fēng)）高鈣血癥5.骨骼與肌肉系統(tǒng)（慢性毒性）骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)疼痛骨刺、骨垢形成、脊柱前后韌帶鈣化（骨化）外周肌腱、韌帶鈣化（骨化）骨生長遲緩、骨垢閉合、骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)室檢查異常1.血脂異常高甘油三脂：胰腺炎、發(fā)疹性黃瘤膽固醇、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升高密度脂蛋白下降2.肝功異常（多為一過性）AST、ALT上升堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶上升膽紅素上升

10、、中毒性肝炎（少見）3.血液系統(tǒng)異常白細(xì)胞下降粒細(xì)胞下降血小板減少血小板增多（罕見）銀屑病治療機(jī)理確切機(jī)理不清楚可能機(jī)理：調(diào)節(jié)表皮KC的分化減少紅斑、鱗屑及皮損的侵潤及厚度調(diào)節(jié)免疫功能，抑制皮損（表皮、真皮）的炎癥反應(yīng)溫炬，張錫寶，羅權(quán)。阿維A治療前后對銀屑病患者VEGF表達(dá)的影響，中華皮膚科雜志，2006，38，540-43。臨床應(yīng)用斑塊型銀屑病初始劑量20-50mg/day（60-70kg）體重視情況可加大劑量一般起效時(shí)間為7-10天與MTX相比更為安全，特別為外周血像無急性效應(yīng)當(dāng)安全控制癥狀后，可減量至每日10-20mg或隔日20mg臨床應(yīng)用膿皰性銀屑病初始劑量20-50mg/day（6

11、0-70kg）體重視情況可加大劑量一般起效時(shí)間為10天當(dāng)安全控制癥狀后，可減量至每日10-20mg或隔日20mg朱慧蘭，羅權(quán)，張錫寶。阿維A治療掌跖膿庖病68例，中華皮膚科雜志，2005，38，653。臨床應(yīng)用膿皰性銀屑病總例數(shù)：68男31，女37年齡17-63，平均：41。6病期：1月-11年；26例患者一年以上。臨床應(yīng)用膿皰性銀屑病用法：0.5-0.75mg/kg/dayMax:50mg/dayDuriation of treatment: 4 weeks;Maintance:10mg/day;Duriation of maintance; 12 weeks臨床應(yīng)用膿皰性銀屑病Respon

12、se:Cured:49/72%;Good response: 12/17.6%;Mild:6/8.8%;Fair: 1/1.5%臨床應(yīng)用膿皰性銀屑病Side effects;Dry skin;6/8.8%;Prutius:3/4.4%.Serology, renal,liver function were in normal range.臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)禁酒或用Isotretinoin替代（t1/2=10-20hs）初始劑量1-1.5mg/kg/day，可以與中效類固醇軟膏外用，每日2次，有顯著效果（尤其對PPP）嚴(yán)格避孕維A酸類在皮膚病臨床中的應(yīng)用1.日光性皮膚病日光性毛囊炎日光性角化癥盤狀

13、紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡色素性干皮病2.腫瘤基底細(xì)胞癌Bowens病病毒疣（生殖器、尋常疣、疣狀表皮發(fā)育不良）樣肉芽腫（MF）Kaposiss肉瘤鱗狀細(xì)胞癌郎漢氏細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）3.苔癬類皮膚病淀粉樣苔癬光澤苔癬扁平苔癬硬化性萎縮性苔癬4.大皰性皮膚病殘毀性表皮溶解性大皰病大皰性表皮松懈癥慢性家族性良性天皰瘡（Hailey-Hailey disease）IgA落葉型天皰瘡角化異常性皮膚病乳頭過度角化癥毛周角化癥汗孔角化癥砷中毒（角化癥）進(jìn)行性對稱性紅斑角化癥可變性紅斑角化癥（EKV）張錫寶 羅權(quán) 阿維A治療兒童角化性疾病研究現(xiàn)狀 國際皮膚性病學(xué)雜志， 20

14、06，32；136-38。其它-1環(huán)狀肉芽腫單純皰疹皰疹樣膿皰瘡痣樣基底細(xì)胞癌綜合癥掌跖膿皰瘡連續(xù)性肢端皮炎面部膿皰病其它-2Reiters綜合癥酒渣結(jié)節(jié)病硬皮癥硬化性黏液腫皮脂腺肥大癥脂溢性皮炎脂溢性脫發(fā)其它-3粉刺樣痣大汗腺炎陰部的硬化性萎縮性苔疣阿氟它潰瘍重癥角化性皮膚病、治療情況，療效，副作用等相關(guān)情況評價(jià)表1 15例兒童患者治療及隨訪情況編號性別年齡(歲)診斷治療劑量(mg/kg/day)初診體重（kg）隨訪體重（kg）維持劑量(mg/kg/day)初診身高(cm)隨訪身高(cm)隨訪時(shí)間（月）療效評價(jià)1男5LI0.7726320.3112713612痊愈2女1LI0.776.510

15、0.50707812痊愈3男8LI0.8025360.5612113816顯效4女8LI0.8324280.361251329痊愈5男5LI1.0015170.29126127.59痊愈6女6LI0.9715.5160.931081096顯效7男5LI0.9521230.221121146痊愈8男5BIE1.0714170.291061109痊愈9男4BIE0.7713150.3310310612痊愈10女11BIE0.8336380.2614014618痊愈11女13BIE0.9542420.241571576痊愈12男4IH1.0015180.8310110814無效13男5NBIE1.0

16、015160.94107108.57顯效14男6PRP0.831822-11013632痊愈15男7PRP1.002023-11812612痊愈0.900.130.470.32表1 15例兒童患者治療及隨訪情況表2 阿維A治療成人重癥角化性皮膚病隨訪情況編號性別年齡診斷治療劑量(mg/kg.day維持劑量(mg/kg.day隨訪時(shí)間（月）療效評價(jià)16女20BIE0.770.297痊愈17女17BIE0.780.296痊愈18男17BIE0.830.338痊愈19女17KID0.830.1035痊愈20女17PSE0.820.2017痊愈21男20PSE0.670.0813痊愈22男17GP0.

17、77-8痊愈23女19ILVEN0.69-10痊愈0.770.160.220.16表4 乙曲替酸治療兒童遺傳角化性皮膚病的劑量情況報(bào)告人診斷例數(shù)治療量mg/kgday-1維持量mg/kgday-1隨訪時(shí)間（月）報(bào)告時(shí)間Yuinchew et alHI210.592003Sultan et alPPK10.670.332002Saracoglu et alLI NBIE2192002Robin et alEKV110.6762002Roberto et alHI110.75122001Lacour et alLI BIE NBIE280.450.490.5-291996Steijlen et a

18、lLI735251994Blanchet-Bardon et alIV PPK120.71991合計(jì)540.830.280.480.23系統(tǒng)副作用觀察系統(tǒng)副作用觀察副作用 Lacour et al (n=28) 張錫寶等(n=23) X 2 P唇炎 93% 65.2% 4.492 0.034口干 7% 30.4% 3.247 0.072皮膚脆性增加 32% 34.8% 0.040 0.842 脫發(fā) 11% 13.0% 0.035 0.930頭疼 7% 4.3% 0.035 0.930食欲下降 0 8.7% 0.752 0.386皮膚瘙癢 43% 39.1% 0.072 0.788聽力障礙 0

19、4.3% 1.242 0.265 肝酶變化 14% 8.7% 0.032 0.927血脂變化 4% 0 0.838 0.360 Lacour M et al; An appraisal of acitretin therapy in childred with inherited disorders of keratinization, Br J Dermatol, 1996,1023-29. 張錫寶 何玉清 蔡艷霞 羅權(quán) 王艷芳 1徐嘵 阿維A治療兒童及青少年重癥遺傳性角化性疾病的臨床研究 中華皮膚科雜志 2006 （待排）。療效的評價(jià)根據(jù)體重使用適當(dāng)?shù)膭┝侩S治療的效果而使用個(gè)體化的有效量對

20、部分遺傳性疾病要使用維持量（依據(jù)效果而定）對部分疾病需要使用其它的藥物協(xié)同治療張錫寶 何玉清 蔡艷霞 羅權(quán) 王艷芳 徐嘵 阿維A治療兒童及青少年重癥遺傳性角化性疾病的臨床研究 中華皮膚科雜志 2006 （待排）。禁忌癥絕對禁忌癥 Prergnancy or women who is likely to becomePregnant; Noncompliance with contraception; Nursing mothers; Hypersensitivity to retionids. Stephen E et al eds, Comprehensive Dermatologic Dr

21、ug Therapy, 2ed Saunders Co, USA, 2007,275-300禁忌癥RelativeLeukopenia; Hypothyroidism; Moderatesevere cholesterol or triglyceride elevation; Significant hepatic dysfunction; Significant renal dysfunction.Stephen E et al eds, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 2ed Saunders Co, USA, 2007,275-300TeratogenicityFemale