染色體病和遺傳性代謝病概述、分類和治療

1、染色體病和遺傳性代謝病概述、分類和治療第一節(jié) 概述 遺傳性疾病是指由遺傳物質(zhì)在結(jié)構(gòu)功能上的畸變或突變引起的疾病。遺傳病的分類 根據(jù)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能改變的不同，可將遺傳病分為五類： 1染色體病 染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，造成許多基因物質(zhì)的得失而引起的疾病。 2. 單基因遺傳病 種類極多，在一對基因中只要有一個致病基因存在就能表現(xiàn)性狀稱顯性基因，一對基因需2個基因同時存在病變時才能表現(xiàn)性狀稱隱性基因。 單基因遺傳病可進一步分為以下5類遺傳方式：常染色體顯性遺傳 父母一方有病，子女有50風(fēng)險率；父母雙方有病，子女有75風(fēng)險率；男女發(fā)病機會均等。常染色體隱性遺傳 家系特點：父母只帶1個致病隱性基因，患

2、者為純合子，同胞中25%發(fā)病，25%正常，50%為攜帶者。近親婚配發(fā)病率增高。X連鎖隱性遺傳 家系特點：男性患者與正常女性婚配，男性都正常，女性都是攜帶者；女性攜帶者與正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%為攜帶者。 X連鎖顯性遺傳 家系特點：患者雙親之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，50%為患者。女性患者病情較輕。Y連鎖遺傳 Y連鎖遺傳致病基因位于Y染色體上。3. 多基因遺傳病 疾病由多對基因共同作用，基因的總效應(yīng)和加上環(huán)境因素的影響，決定了個體的性狀。例如2型糖尿病、高血壓等。4. 線粒體病 按母系遺傳，與脂肪酸氧化障礙、呼吸鏈酶缺陷、特殊類型的糖尿

3、病等有關(guān)。5. 基因組印記 基因根據(jù)來源親代的不同而有不同的表達，活性隨親源而改變，兩條染色體如皆來自父源或母源則有不同的表現(xiàn)形式。遺傳性疾病的診斷和預(yù)防遺傳性疾病的診斷：1病史2母親妊娠史，孕期用藥史及病史3家族史4體格檢查5實驗室檢查 染色體核型分析、生物化學(xué)檢查、基因診斷為確診方法。遺傳性疾病的預(yù)防一級預(yù)防防止出生缺陷發(fā)生 以婚前檢查以及孕期保健為中心，包括合理營養(yǎng)，預(yù)防感染，謹慎用藥，戒煙戒酒，避免放射線照射及接觸同位素，減少環(huán)境污染，避免高齡生育；普遍開展生殖健康教育、遺傳咨詢。 二級預(yù)防減少出生缺陷兒出生對一級預(yù)防的補充，對孕早期疑有接觸不良因素的婦女，進行必要的產(chǎn)前診斷檢查，一旦

4、確診，則及時處理，減少出生缺陷兒的出生。產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷：方法有早期絨毛活檢、羊膜囊穿刺、超檢查、母血生化測定等。 三級預(yù)防出生缺陷的治療新生兒群體疾病普查。疑有先天性疾病的，出生后即盡可能利用血生化檢查或染色體分析，作出遺傳病的早期診斷，及時的內(nèi)科、外科治療。遺傳病治療方法 限其所忌 排其所余 補其所缺 手術(shù)治療 基因治療第二節(jié) 染色體病由各種原因引起的染色體的數(shù)目或/和結(jié)構(gòu)異常的疾病，常造成機體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙臨床特征常染色體病共同的特征為:生長發(fā)育遲緩；智能發(fā)育落后；多發(fā)性先天畸形:內(nèi)臟畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮膚紋理改變?nèi)旧w畸變類型及特點：染色體

5、數(shù)目異常 減數(shù)分裂或有絲分裂不分離 導(dǎo)致單體病、三體病、多體病染色體結(jié)構(gòu)異常 缺失、重復(fù)、易位 環(huán)狀、等臂染色體常見的染色體疾病常染色體病1-22號染色體畸變常見21-三體、18-三體、13-三體性染色體病占染色體病總數(shù)的1/3X和Y染色體的缺如或增多Turner綜合征，Klinefelter綜合征等染色體核型分析的指征在臨床上，若患者出現(xiàn)以下情況則需考慮進行染色體核型分析檢查:懷疑患有染色體病者；有多種先天性畸形；有明顯生長發(fā)育障礙或智能發(fā)育障礙；性發(fā)育異?；虿蝗辉心改挲g過大、不孕或多次自然流產(chǎn)史；有染色體畸變家族史 21三體綜合征(先天愚型) TRISOMY 21 SYNDROME (D

6、OWNS SYNDROME)概述（Outline) 21 三體綜合癥（21 trisomy syndrome）又稱先天愚型或Down綜合癥，是人類最早發(fā)現(xiàn)且最常見的常染色體病。 活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率約為：1/（600800），即1.61.2，發(fā)病隨孕母的年齡增高而增加。 我國每年增加患者約20,000例，半數(shù)以上病例在妊娠早期自然流產(chǎn)。遺傳學(xué)基礎(chǔ)（Genetic Basis）21號染色體呈三體征（trisomy 21）,生殖細胞在減數(shù)分裂時或受精卵在有絲分裂時21號染色體發(fā)生不分離，胚胎體細胞內(nèi)存在一條額外的21號染色體。 21-三體綜合征的原因 環(huán)境因素影響配子的減數(shù)分裂 (放射線、病毒感染、化學(xué)

7、因素) 高齡產(chǎn)婦 遺傳因素；如染色體易位臨床表現(xiàn)1特殊面容 眼裂小 眼距寬 兩眼裂外側(cè)上斜 鼻梁低平 張口伸舌流涎臨床表現(xiàn) 2體格發(fā)育遲緩 身材矮小 骨齡落后 坐、立、行均遲 出牙遲緩臨床表現(xiàn) 3智能低下 IQ低缺乏理解和思維能力四肢關(guān)節(jié)柔軟，易 彎曲。短而寬的手，第五指短而內(nèi)彎、單一褶紋臨床表現(xiàn)4皮紋特點： 通貫手： 患者 50%， 正常人 2%臨床表現(xiàn)5皮紋特點atd角增大58。 正常人35歲孕婦、高危胎兒方法： 1. 傳統(tǒng)：絨毛膜或羊水穿刺進行染色體核型分析 2. 母體血清生化檢測： AFP/free hCG/E3治療 尚無有效的治療方法 預(yù)防感染 加強教育 伴發(fā)畸形者，手術(shù)矯正小 結(jié)1

8、. 21-三體綜合征是最常見的染色體病，以特殊面容、智力低下、發(fā)育落后、皮紋特點及多發(fā)畸形為特點。2. 本病重在預(yù)防 思考題 1. 21-三體綜合征有哪些皮紋特點？2. 為什么父或母是21/21平衡易位攜 帶者時，所出生子女100%患21-三 體綜合征？ 謝謝!苯丙酮尿癥Phenylketonuria概 述（Outline）苯丙酮尿癥（ phenylketonuria, PKU ）是一種常見的氨基酸代謝性疾病，是由于苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺乏，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸及酮酸蓄積并從尿中大量排出；臨床表現(xiàn)為智能低下，驚厥發(fā)作和色素減少。本病是常染色體隱性遺傳。概念發(fā)病率：我國為

9、1/11 000，北方高于南方遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病病因：苯丙氨酸羥化酶缺陷危害：嚴重的智能發(fā)育障礙可治疾病：需早診斷，早治療苯丙酮尿癥的歷史(1)1934年挪威醫(yī)師Folling用FeCl3檢查智力障礙小兒,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離出苯丙酮酸。1938年Folling發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸濃度升高。1947年Jervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔?PKU病人肝組織不能。苯丙酮尿癥的歷史(2)1953年德國醫(yī)師Bickel首先報道用低Phe奶方治療PKU獲得成功1963年美國Guthrie醫(yī)師首創(chuàng)細菌抑制法進行新生兒篩查1976年Leeming發(fā)現(xiàn)第一例生物

10、蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美國Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶，為基因診斷和產(chǎn)前診斷開辟了道路。苯丙氨酸代謝途徑苯丙氨酸 苯丙氨酸羥化酶 酪氨酸 BH4 對羥苯丙酮酸 多巴 甲狀腺素苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 對羥苯乙酸 正羥苯乙酸 對羥苯乳酸 去甲腎上腺素 尿黑酸 腎上腺素遺傳方式常染色體隱性遺傳病苯丙氨酸羥化酶基因位于第12 號染色體長臂2區(qū)2-4 帶患兒的父母是疾病的攜帶者子代發(fā)病的概率25臨床分類經(jīng)典型PKU暫時性高苯丙氨酸血癥 四氫生物蝶呤(BH4)缺乏典型的PKU的臨床特點毛發(fā)、皮膚顏色淺淡尿、汗等分泌物有鼠臭味智能發(fā)育落后伴有點頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙圖

11、注：智力低下，80%患兒有腦電圖異常。頭發(fā)細黃，皮膚色淺和虹膜淡黃色，驚厥，尿有“發(fā)霉”臭味或鼠尿味。臨床類型經(jīng)典型PKU苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活 性的04%具有經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn)尿FeCl3、DNPH試驗強陽性血Phe濃度1200umol/l(20mg/dl) 暫時型PKU 由于苯丙氨酸羥化酶成熟延遲 生后3個月后可出現(xiàn)輕度PKU的癥狀 血Phe濃度在2歲后下降至正常 生長及智能發(fā)育可正常。四氫生物蝶呤(BH4)缺乏四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔基BH4缺乏癥是一種特殊類型的PKU，又稱惡性PKU.常染色體隱性遺傳BH4缺乏癥臨床類似PKU，易誤診 預(yù)后比

12、PKU差，需特殊治療PKU的實驗室診斷尿三氯化鐵（FeCl3）試驗2,4-二硝基苯肼(DNPH)試驗血苯丙氨酸測定尿蝶呤譜分析頭顱影像學(xué)診斷PKU患兒頭顱CT或MRI可無異常發(fā)現(xiàn)。MRI對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)于CTMRI的T1加權(quán)圖像上可顯示腦室三角區(qū) 周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū)常見腦白質(zhì)的病變部位在頂枕葉、顳葉后部 腦電圖 約80病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。智力測定 評估智能發(fā)育程度。治療 治療原則低苯丙氨酸飲食開始治療的年齡越小，預(yù)后越好，發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為異常對已存在的腦組織損害無明顯改善Phe是一種必需氨基酸，應(yīng)保持血Phe濃度在120至360

13、mol/L治療方法一經(jīng)診斷，停止哺乳給予低苯丙氨酸奶方治療,控制血苯丙氨酸濃度待血濃度降至理想濃度時，逐漸少量添加天然飲食，首選母乳進食后2小時采血每次添加天然飲食或更換食譜后3天,復(fù)查血苯丙氨酸國產(chǎn)低(無)苯丙氨酸奶方(華夏2號)100克干粉成份表-成份 低苯丙氨酸奶方 無苯丙氨酸奶方-蛋白質(zhì)蛋白水解去PHE 各種氨基酸組合 克 克 脂肪 克克碳水化合物 克克維生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,煙酸, 葉酸, 膽酸,泛酸.常量元素 鉀,鈉,鈣,鎂,磷,氯;微量元素 鐵,鋅,銅,錳,碘苯丙氨酸 100毫克 無-BH4缺乏癥治療方案降低血Phe濃度 BH4片15mg/(kgd)改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 L-DOPA 515mg/(kgd) Carbidopa 14mg/(kgd) 5-HTP 510mg/(kgd)監(jiān)測血Phe濃度、體格、智能發(fā)育及癥狀 苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟 智能落后 診斷、鑒別診斷 其它病因 經(jīng)典型PKU BH4缺乏 遺傳咨詢 家系DNA分析, 尋找基因突變, 聯(lián)鎖分析（微衛(wèi)星） 懷孕, 絨毛膜或羊水細胞DNA分析 結(jié)果分析與咨詢 防病于未然古人云：圣人不治已病治未病西方諺語：在懸崖邊設(shè)一道珊欄勝過在懸崖下建一所醫(yī)院。 新生兒篩查對一些危害嚴重