2型糖尿病現(xiàn)狀和口服藥物治療

1、2型糖尿病現(xiàn)狀和口服藥物治療內(nèi)容糖尿病現(xiàn)況口服控糖藥物單藥治療口服控糖藥物聯(lián)合治療小結(jié)內(nèi)容糖尿病現(xiàn)況口服控糖藥物單藥治療口服控糖藥物聯(lián)合治療小結(jié)糖尿病的患病率越來越高2002年全國營養(yǎng)調(diào)查（18歲以上人口）采用多階段分層整群隨機(jī)抽樣法，共測定18歲以上人群血糖52416人，糖尿病診斷參照1999年國際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)李立明, 等. 中華流行病學(xué)雜志, 2005, 26: 478-484. 我國大城市20歲以上人群糖尿病患病率已達(dá)6.37%2007年6月2008年5月中國20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.7%!患病率（%）Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101

2、2010年2011年中國18歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到11.6%!男性：12.1%，女性：11.0%；城市14.3%，農(nóng)村10.3%糖尿病前期：50.1%JAMA 2013我國糖尿病的流行特點在我國糖尿病患病人群中，以2型糖尿病為主2007年版中國2型糖尿病防治指南中國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（） 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組. 19912000年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報2002; 24: 447-51.2型糖尿病1型糖尿病中國2型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率中國糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西

3、和東北5 個地區(qū)49 家市級中心醫(yī)院參與分析的患者 2248 例中國糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國18個城市60家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者 2702 例Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45 潘長玉等中華內(nèi)分泌代謝雜志20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險

4、降低(P.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥截肢或因為外周動脈疾病死亡21%14%37%43%相對危險N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;32

5、1:405412.2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰 腺脂肪肌肉肝臟 胰島素（細(xì)胞）內(nèi)容糖尿病現(xiàn)況口服控糖藥物單藥治療口服控糖藥物聯(lián)合治療小結(jié)各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度()磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新

6、ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度()SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈）0.9-1.2Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008SGLT2抑

7、制劑（達(dá)格列浄，Dapaglifozin）：是鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。2014年1月，美國FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病。2012年歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)二甲雙胍與此藥的固定復(fù)方制劑。 禁用于1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、中重度腎衰 ESRD、膀胱癌。 不良反應(yīng)：泌尿系感染。a 雙胍類：二甲雙胍優(yōu)點減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)缺點乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%影響內(nèi)因子的作用禁忌癥： 腎功能損害 心力衰竭 缺氧狀態(tài)腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平 男性1.

8、5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPAR受體來提高胰島素的敏感性改善細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益b 噻唑烷二酮增敏劑類PPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制增加對胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)噻唑烷二酮類：生物效應(yīng) 加速脂肪細(xì)胞分化

9、 增加游離脂肪酸的攝取及儲存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪 降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位） TNF-a表達(dá)減少 不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑可能原因TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級和級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA、級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道 c 胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床

10、 20世紀(jì)60年代開始用于臨床 20世紀(jì)90年代初期用于臨床 20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床 甲苯磺丁脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齊特 格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑 瑞格列奈 那格列奈胰島素促泌劑： 磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠細(xì)胞功能降低糖化血紅蛋白1%-2%用量 磺脲類：12次/天 格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天正常治療劑量：會出現(xiàn)體重增加、過敏、低血糖磺脲類藥物禁忌癥 已知對該藥物有過敏反應(yīng) 磺胺類藥物過敏 DKA(酮癥酸中毒) 1型糖尿病磺脲類藥物下列藥物推薦的劑量范圍 格列美脲：1-4mg QD（部分降糖以外的作用） 格列齊特緩釋片

11、30-120mgQD(有中國人的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)） 格列吡嗪控釋片：5-20mg QD 格列喹酮：30-60mg TID（腎臟保護(hù)) 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分兩次給藥調(diào)整劑量 如有需要每周一次不同長效制劑（一天一次）的劑型特點基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì)表殼劑型不溶解表層可滲透表層動力滲透系統(tǒng)由動力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放普通長效制劑半衰期長；有活性代謝產(chǎn)物有效血藥濃度維持時間延長持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）促分泌劑與的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲 D860格列齊特 那格列奈格列吡嗪 米格列奈 BT磺脲類藥物的藥理作用共性通過胞吐分泌胰島素去極化

12、KATP 通道關(guān)閉通道打開K+Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919磺脲類Ca2+ 內(nèi)流 Ca2+葡萄糖瑞格列奈適應(yīng)癥 單一療法 聯(lián)合其他口服藥治療用法用量 藥片規(guī)格：0.5、1、2mg 餐前服用：,每日2、3次起始劑量 未使用過口服藥：每餐前 使用過口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見最大藥效那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激細(xì)胞分泌胰島素 迅速 持續(xù)時間短 依賴葡萄糖水平餐時服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險 d -葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-a糖苷酶抑制

13、劑延遲餐時碳水化合物（CHO）消化、吸收降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前或第一口餐服Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）禁忌：DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍口服降糖藥無法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過體內(nèi)平衡評估（HOMA-B）基于一項為期6個月、重復(fù)測量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-24432型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)GIP反應(yīng)胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少“Gut-derived factors that increase glucose-

14、stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.e Incretin腸促胰島激素腸促胰島激素效應(yīng)Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, IR-胰島素（mU/l）80604020105601201800*時間（分）腸促胰島激素作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）1056012018010時間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50 g/400 ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口

15、服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）*p。8例健康志愿者GLP-1( DPP-4 抑制劑 )的作用機(jī)制 活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放 餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃腸道DPP-4 酶失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依賴性的 葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic pol

16、ypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周組織對葡萄的攝取GLP-1: 葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖 胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對胰高糖素的分泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對胰島素的分泌刺激作用即減弱*P2型糖尿病患者（N=10）mmol/L25020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射時間pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105

17、安慰劑GLP-1胰島素00000Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：74174430Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康對照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Cop

18、yright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時。刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌減緩胃排空改善胰島素敏感性減少食物攝取長期影響動物實驗證明：促進(jìn)細(xì)胞增殖和維持細(xì)胞功能腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr

19、 Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1 GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4 酶GLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘DPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進(jìn)食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用 胰島素釋放具有血糖依耐性 減少肝糖生成 提高外周組織葡萄糖利用 飽腹感 細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)1.1%基于腸促胰島激素的治療對實驗動物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病對照H&E 胰島素（I）胰高血糖素（G） I/G糖尿病對照使用西格列汀處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白載體或西格

20、列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整胰腺，并對連續(xù)切片進(jìn)行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G） 動物實驗研究結(jié)果顯示使細(xì)胞與細(xì)胞比例正常增加胰島素陽性細(xì)胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704內(nèi)容糖尿病現(xiàn)況口服控糖藥物單藥治療口服控糖藥物聯(lián)合治療小結(jié)769810*OAD =口服降糖藥糖尿病病程 飲食控制和運(yùn)動 OAD* 單種口服降糖藥物治療口服降糖藥物聯(lián)合治療口服降糖藥物加量治療口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素 口服降糖藥+白天多次注射胰島素治療中線

21、 Adapted from Del Prato S,et al.Int J Clin Pract 2005;59:13451355.HbA1c (%)早期聯(lián)合治療有助于達(dá)到和維持血糖控制目標(biāo) 我國指南和ADA指南推薦的聯(lián)合方案之一中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會, 主編. 中國2型糖尿病防治指南（2010年版）.Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55(6):1577-96. 中國T2DM治療策略基于中國2型糖尿病患者特點的治療策略：盡早保護(hù)細(xì)胞功能，延緩細(xì)胞功能衰竭，糾正胰島素分泌缺陷，緩解糖毒性同時控制空腹及餐后血糖，尤其是餐后血糖，以現(xiàn)實血糖的全面達(dá)標(biāo)治療同

22、時不增加低血糖、體重增加等風(fēng)險促進(jìn)受損胰腺分泌胰島素延緩胃腸道碳水化合物的吸收改善外周組織的胰島素抵抗補(bǔ)充胰島素各種OAD聯(lián)合使用的可能配伍注：根據(jù)作用機(jī)制不同，常用的降糖藥分為胰島素、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑和糖苷酶抑制劑四大類Joslin糖尿病學(xué)(14版)聯(lián)合用藥后的協(xié)同作用DPP-4抑制劑+二甲雙胍（A）格列奈類促泌劑+二甲雙胍（B）磺脲類促泌劑+二甲雙胍（C）糖苷酶抑制劑+二甲雙胍（D）噻唑烷二酮類+二甲雙胍（E）A=B=C降糖藥的思考降糖藥=降血糖藥？轉(zhuǎn)移血糖=真正降血糖？降血糖=消耗血糖 而不是轉(zhuǎn)移到組織和器官中-引起肥胖。運(yùn)動=消耗血糖 2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰 腺脂肪肌肉肝臟 胰島素（細(xì)胞）2008ADA糖尿病指南：總結(jié)ADA-EASD 治療2型糖尿病高血糖管理共識的核心內(nèi)容：診斷初期：生活方式的改變（ MNT和運(yùn)動）聯(lián)合二甲雙胍，隨時間的進(jìn)展，繼續(xù)使用其他藥物磺脲類藥物、胰島素、格列酮類（包括早期使用胰島素） 獲得或維持推薦的 血糖控制目標(biāo)A1C 7%MNT:醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療2012年美國糖尿病學(xué)會2型糖尿病高血糖個體化管理