藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析

1、藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析一、基本概念與藥動學(xué)參數(shù)及其意義（一）房室模型（compartment model) （二）藥物消除動力學(xué)過程（三）表觀分布容積(Vd) （四）血漿清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常數(shù)（Kel）和半衰期（t1/2) （六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）二、藥動學(xué)參數(shù)計算 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析一、基本概念與藥動學(xué)參數(shù)及其意義（一）房室模型（compartment model) 房室：不是解剖學(xué)或生理學(xué)空間,為假設(shè)分割空間，是一抽象概念。 但有物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)藥物吸收、分布、代謝和消除過程科學(xué)劃分。可因人、給藥途徑、

2、計算方法不同而不同。 常用模型：一房室模型，二房室模型； 不常用：三房室以上模型。 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析1）一房室模型： 假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析The body is considered as a single, well-stirred compartment.AdministrationDrug is administered directly into the system.Stirrerimmediately distributed evenly around the comp

3、artment .ExcretionMetabolismand subjected to loss by metabolic deactivation andexcretion.藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 2）二房室模型： 假定身體由兩個房室組成，即中央室 (血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室 (血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析一房室和二房室藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析二房室模型藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析房室模型藥動學(xué)曲線K12K21KelKaC0C0KaKel藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析大多

4、數(shù)藥物呈二房室模型分布、代謝藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析（二）藥物消除動力學(xué)過程 式中： n1時為一級動力學(xué)（first-order kinetics） n0時為零級動力學(xué)（zero-order kinetics） Kel：消除速率常數(shù)。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 、一級動力學(xué)過程：藥物在單位時間內(nèi)以恒定百分率消除，又稱恒比消除，體內(nèi)藥量()的消除速率 dX/dt與當(dāng)時體內(nèi)藥量成正比。 dX/dt = KelX Kel：一級消除速率常數(shù)。 對血漿藥物濃度C: dC/dt = KelC 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析根據(jù)直線方程：logCtlogC0K

5、elt當(dāng)Ct1/2C0時，t為藥物半衰期（half life，t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需時間，是表示藥物消除速度的重要參數(shù)。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 *一級動力學(xué)過程：恒比消除血藥濃度時間關(guān)系(AUC，Ct) : 曲線對數(shù)血藥濃度時間關(guān)系(logCt): 直線 (b-Kel/2.303)半衰期(T1/20.693/Kel) ：恒定值。圖藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析、零級動力學(xué)過程： 藥物在單位時間內(nèi)定量消除，又稱恒量消除 ，與體內(nèi)藥量無關(guān)。 dC/dt = Kel 積分得: C = Co Kel t，AUC為直線方程。 C = 1/2Co時，t = t1/2: *零級消

6、除的t1/2與劑量成正比，是劑量依賴型半衰期。t1/2 = 0.5Co/Kel藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 *零級動力學(xué)過程：恒量消除血藥濃度時間關(guān)系(AUC, Ct) ：直線對數(shù)血藥濃度時間關(guān)系(logCt): 曲線半衰期(t1/2 = 0.5Co/Kel)：不恒定，劑量依賴Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高濃度時遵循零級動力學(xué)消除。圖藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析消除 5單位/h 單位/h 單位/h 消除單位/h 單位/h 單位/h 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析一級動力學(xué):恒比消

7、除零級動力學(xué):恒量消除back圖藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 、米氏動力學(xué)過程： aspirin, digoxin，ethanol等。Michaelis-Menten方程： VmC Km + C Km：米氏常數(shù)，Vm：最大反應(yīng)速率。dC/dt =藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析體內(nèi)血藥濃度常常很低，即KmC，此時，米氏方程簡化為： Vm Km Vm/Km為常數(shù)，即這時藥物消除速率與藥濃成正比，為一級動力學(xué)過程。 dC/dt =C藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 如血藥濃度C很高，CKm，則米氏方程： VmC Km + CVmC C 這時藥物消除速率與藥濃無關(guān)，為零級動力學(xué)過程, 按最大速率

8、消除。 不管初始劑量如何，體內(nèi)血藥濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學(xué)過程。dC/dt =dC/dt = Vm簡化為：藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 大多數(shù)藥物以一級動力學(xué)消除藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析一級動力學(xué)消除特點：1.恒比消除。2.消除速率與C成正比。3. t1/2恒定，與C0無關(guān)。：普通坐標(biāo)作圖為凹型曲線；對數(shù)作圖呈直線。5.速率常數(shù)Kel (1/h)零級動力學(xué)消除特點： 1.恒量消除。 2.消除速率與C無關(guān)。 3. t1/2不恒定，與C0成正比。 4. AUC: 普通坐標(biāo)為直線;對數(shù)作圖呈凸型曲線。 5.速率常數(shù)Kel (mg/h) 6.常

9、由體內(nèi)藥量過大所致。血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn) 為一級動力學(xué)。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析（三）表觀分布容積(Vd) 指體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值。藥物按血漿濃度分布所需的體液容積： Vd的意義：反映藥物分布的廣泛程度， 或藥物與組織結(jié)合的程度。 Vd = X/Cp = 體內(nèi)藥量/血藥濃度Vd = X/Cp = Dose/Cp藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析表觀分布容積（Vd）是獨立的藥動學(xué) 參數(shù)，不是實際的體液容積，取決于 藥物在體液的分布。Vd大的藥物，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液（外周組織）。Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿（血液）。Vd不因藥量（劑量）X多少而變化。藥物代謝動

10、力學(xué)基本概念和模型分析藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 Vd的生理意義： 60 kg個體含60%體液， 6體重是血漿. Vd = 3.6 L 僅在血漿分布； 3.6 L Vd 36 L 外周組織分布為主； Vd 100L 集中分布在特定組織、器官 或骨、脂肪。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析表觀分布容積（Vd）的臨床意義：、可計算產(chǎn)生期望的血藥濃度（C）所需的給藥劑量。、可估計藥物的分布范圍：Vd大：血藥濃度低周邊室分布， Vd?。貉帩舛雀咧醒胧曳植?。、分析體內(nèi)藥物排泄、蓄積情況。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 （四）血漿清除率(Cl或Cltotal)： 單位時間內(nèi)一定容積血漿中的藥物被消

11、除（單位：Lh-1 ）。 血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，是另一個獨立于體內(nèi)藥量（X）的重要藥動學(xué)參數(shù)，Cl受肝腎功能的影響。 或：Cl = Kel Vd = X/AUCCl = Dose/AUC藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 Cl的意義： 單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除； 正確估算藥物體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)； 正確設(shè)計臨床給藥方案。 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter

12、 and pump clear 1 liter of water per hour. 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析*清除率是設(shè)計合理的長期給藥方案時 最重要的藥代動力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)維持在已知的有效濃度范圍(治療窗)。當(dāng)藥物清除和給藥速度相等時，就達(dá)到Css 。穩(wěn)態(tài)時： 給藥速度 = Cl Css 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 （五）消除速率常數(shù)Kel 、半衰期t1/2 、一級消除速率常數(shù)Kel 是藥物瞬時消除速率與當(dāng)時藥量的比值（單位：h-1, min-1），為常數(shù)，是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學(xué)指標(biāo)。但瞬時消除速率不是

13、常數(shù)，先快后慢（圖）。 b: logCt 直線斜率。 Kel1/2藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析Kel:表示單位時間內(nèi)機(jī)體能消除藥物的固定分?jǐn)?shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。 如某藥的Kel-1，表示機(jī)體每小時可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20 。Q：一種藥物Kel = 0.5 h-1, t1/2 = ? 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 A: t1/2 el = 1.39 h 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 、一級消除半衰期(half-life, t1/2)及意義： 血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間等的重要參數(shù)。 血漿藥物消除半衰期（t1/2）雖然獨立于X，但受Cl及Vd雙重制約

14、。Cl大, t1/2短; Vd 大, t1/2長。 (Kel = Cl/Vd)t1/2elel藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 一級消除藥物半衰期是常數(shù)，與藥濃無關(guān)。 但是，t1/2受疾病、年齡、合并用藥、給藥次數(shù)等因素的影響。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析半衰期(t1/2)臨床意義： 1. 同類藥物分為長效、中效、短效的依據(jù)；2. 連續(xù)用藥間隔時間與t1/2成正比；3. 肝、腎功能不良， t1/2會延長；4. 估計藥物的體存量： 一次用藥大約經(jīng)5個t1/2基本消除（) 連續(xù)用藥大約經(jīng)5個t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)5. 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。6. 調(diào)整臨床給藥劑量，劑量

15、隨t1/2的增加而減少。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 T1/2與臨床給藥方案 T1/2 24 h: 一天一次，必要時首劑加倍。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 （六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） Css是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時的平均 血藥濃度，應(yīng)該與預(yù)期的有效濃度相等。 必要時可以按達(dá)到的Css與預(yù)期的Css 比值調(diào)整劑量或給藥速度（RA）。 Css = DmF/VdKel Dm:維持劑量；F：生物利用度;:給藥間隔時間。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析分次定時定量給藥時，Css上下波動。此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和給藥后的峰濃度之間。當(dāng)每t1/2給藥一次時，其峰值（Css- max

16、）與谷值（Css- min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少Css波動（圖）。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：藥物吸收與消除速度相等(經(jīng)5個半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或從體內(nèi)消除)。 單次給藥時，經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量消除 96%。 （計算） 恒速靜脈滴注時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css， 坪值)。(圖) 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析連續(xù)分次給藥，即每隔一定時間(如一個t1/2)給予等量藥物時，血藥濃度波動上升，經(jīng)5個t1/2達(dá)Css。（圖） 首劑加倍（負(fù)荷劑量, loading dose）：可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。t1/2特長或特短的或

17、零級動力學(xué)藥物不可用。（圖）藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析go藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析timeCtback藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析back 5個t1/2藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析Timetoxic plasma conc.Cumulation and use ofloading doseseffectiveback藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 經(jīng)過個t1/2消除后：消除 96.86 % Cp/2 in 1 t1/2 ： 50.0 %, lost 50.0 % Cp/4 in 2 t1/2 ： 25.0 %, lost 75.0 % Cp/8 in 3 t1/2 ：

18、12.5 %, lost 87.5 % Cp/16 in 4 t1/2 ：6.25 %, lost 93.75 % Cp/32 in 5 t1/2 ：3.125 %, lost 96.86 % 經(jīng)過個t1/2后：消除99.22 %Cp/64 in 6 t1/2 ：1.563 %, lost 98.44 %Cp/128 in 7 t1/2：0.781 %, lost 99.22 % 吸收過程亦然 back藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析There is a concentration at steady state (Css ) for repeated doses. Repeated dosi

19、ng is associated withpeak and trough plasma concentrations.back藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 重要藥動學(xué)參數(shù)表達(dá)式 （Pharmacokinetic parameters） Volume of apparent distribution: Vd = Dose / Cp Plasma clearance: Cltotal = Kel Vd = Dose/AUC plasma half-life (t1/2): directly from logCt graph or t1/2 = 0.693 / Keltotal藥物代謝動力學(xué)基本

20、概念和模型分析 一級消除速率常數(shù)： Kel = 2.303 b = Cltotal/Vd 穩(wěn)態(tài)血藥濃度： Css = Dm F/Vd Kel （口服） = RA/Kel Vd （靜脈注射） = RA/Cltotal Bioavailability: F = (AUC)x / (AUC)iv藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 一級藥動學(xué)參數(shù)的一些說明: 1）F=X/D100%?？诜┝浚―）由于不能 100%吸收及存在首過消除效應(yīng)，能進(jìn)入體 循環(huán)的藥量（X）只占D的一部分，這就是 生物利用度(F)。 F 還包括吸收速度問題， 達(dá)峰時間（Tpeak）是一個參考指標(biāo)。 藥動學(xué)計算時應(yīng)采用絕對生物利用度

21、。 相對生物利用度可作為評價藥物制劑質(zhì)量 的指標(biāo)。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析2）體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度（C）比值固 定，在許多藥動學(xué)公式中，X與C可通用。3）Cp=D+DP 血漿中藥物有游離型（D） 與血漿蛋白結(jié)合型（DP），定量測定時需 將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿 藥物濃度（Cp）是指D與DP的總和。 使用透析法或超離心法可將二者分離，以 計算藥物的血漿蛋白結(jié)合率。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析4）曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法 測定的藥動學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥 量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的 AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。 AUC是獨立于房室模型的藥動學(xué)

22、參 數(shù)，常用于估算血漿清除率： Cltotal = Dose/AUCendgo藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析二、藥動學(xué)參數(shù)計算 （一）單次靜脈注射： 最常用于擬合房室模型、計算藥動學(xué)參數(shù)、一房室模型 Kel 藥動學(xué)參數(shù)： logCt = logCo t Kel = 2.303b t1/2 = 0.693 / Kel Vd = Dose / Cp Cltotal = KelVd藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 2、二房室模型： 二房室模型logCt曲線可視為分布相、 消除相兩條直線的疊加。血藥濃度-時間 曲線方程： C = Ae-t + Be-t ：分布相速率常數(shù)； ：消除相速率常數(shù)，相當(dāng)于K

23、el。 A、B：經(jīng)驗常數(shù)。 A、B、均用二乘法回歸計算得到。 藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析靜脈注射藥物: 屬于開放性二房室模型藥物，logC-t關(guān)系并非直線。 早期快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。即藥-時曲線成雙指數(shù)衰減。 前一段直線主要反映分布過程，稱為分布相（相）； 后一段直線主要反映消除過程。分布漸達(dá)平衡, 此時血漿藥物濃度緩慢下降，稱消除相（相）。藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 2.303 設(shè)：Cr為剩余血藥濃度，則： Cr實際血藥濃度消除相方程相應(yīng)計算值 C Be-tlogB tlogC = tlogA logCr =藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 （1）、的計算： C = Ae-t + Be-t 大多數(shù)藥物, 當(dāng)t時， Ae-t0， 則： C = Be-t 得： 2.303 （logCt 的直線斜率） B logCt 直線的縱截距藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析 （2）、A的計算：剩余法 C = Ae-t + Be-t 因： Cr C Be-t 則： Cr Ae-t 得： 2.303 （logCrt 直線斜率） A logCrt 直線的縱截距藥物代謝動力學(xué)基本概念和模型分析（3）其它參數(shù)： A B （A/） （B/） X （A/ B/） Cltotal V X0/AUC t1/2 t1/2 X0為給