抗蠕蟲藥研究進(jìn)展

1、 . . 6/6抗蠕蟲藥研究進(jìn)展寄生蟲病是目前最嚴(yán)重的人畜共患病之一，經(jīng)國際獸醫(yī)局調(diào)查發(fā)現(xiàn)蠕蟲病為世界圍流行最廣的動物疾病，蠕蟲的感染常因?qū)ιL速度與飼料報酬的影響而給畜牧業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失。此外，蠕蟲感染還具有重要的醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生上的意義。目前對蠕蟲感染的控制在很大程度還是依賴抗蠕蟲藥物。所幸的是，在過去40年里，高效、安全、廣譜的抗蠕蟲藥物大大降低了蠕蟲的感染。當(dāng)今驅(qū)治腸蠕蟲中的扁蟲類(吸蟲和絳蟲)藥物首推吡喹酮(PZQ)，而線蟲類則以苯并咪唑類藥物阿苯達(dá)唑(Alb)和甲苯達(dá)唑(Meb)為特效。如果要同時驅(qū)治線蟲和扁蟲，則需把上述兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用，方可達(dá)到綜合驅(qū)治的目的。大多數(shù)抗蠕蟲藥物

2、對幾乎所有的腸道或腸道外寄生性蠕蟲的成熟或未成熟發(fā)育階段的蟲體都有非常好的殺滅作用。1.常用的抗蠕蟲藥1.1苯并咪唑類藥物苯并咪唑氨基甲酸酯類(benzimidazol carbamate）藥物是一組廣譜抗蠕蟲藥物，包括噻苯噠唑、甲苯噠唑、阿苯噠唑、尼妥必敏等。這類藥物是許多寄生蠕蟲疾病治療的首選藥物，主要通過影響蠕蟲微管蛋白的結(jié)構(gòu)和功能而發(fā)揮作用。目前國外對苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物的作用機(jī)理報道較多。苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物的作用機(jī)理之一是藥物通過不可逆性抑制蟲體對葡萄糖的攝取，使蟲體源性糖原耗竭。藥物通過引起蟲體腸細(xì)胞胞漿微管變性，并與微管蛋白結(jié)合，造成細(xì)胞運(yùn)輸堵塞，致使高爾基器的分泌顆粒

3、積累，胞漿漸趨溶解，導(dǎo)致蟲體死亡。Jasmer研究了苯并咪唑類藥物的作用機(jī)制，認(rèn)為藥物的作用機(jī)理之一是：藥物通過使蟲體微管解聚來抑制吸收通道分泌顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)1。Russell發(fā)現(xiàn)3H標(biāo)記的苯并咪唑氨基甲酸脂類藥物對哺乳動物大腦組織微管蛋白具有較低的毒性，而對寄生蠕蟲具有很強(qiáng)的毒性，能夠形成不可逆轉(zhuǎn)的復(fù)合物2。Morgen研究了苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物和幾種微管抑制劑在體抗梨形鞭毛蟲蟲卵的作用，兩種藥物作用相似，均能導(dǎo)致滋養(yǎng)體分離、形態(tài)和基本結(jié)構(gòu)破壞，說明苯并咪唑類具有一種可能的抗微管作用模式。甲苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑被證實(shí)最為有效，對微管結(jié)構(gòu)具有不可逆的改變，奧芬達(dá)唑和阿苯達(dá)唑砜以與其它的抗

4、蠕蟲藥物，只顯示對微管蛋白的短暫抑制3。藥物的作用機(jī)理之二是藥物抑制延胡索酸還原酶，阻止三磷酸腺苷產(chǎn)生，導(dǎo)致蟲體死亡。Wani研究了縮小膜殼絳蟲的與蘋果酸代有關(guān)的酶類，包括延胡索酸還原酶、NADH氧化酶、蘋果酸酶、琥珀酸脫氫酶、延胡索酸酶和NADPH：NAD+轉(zhuǎn)氫酶的活性和甲苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑等苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物對這些酶活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些藥物可顯著抑制這些酶的活性，但蘋果酸酶除外。由其結(jié)果推測甲苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑等可能抑制延胡索酸還原酶復(fù)合體活性，引起復(fù)合體中有關(guān)酶活性降低4。Marriner報道苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物的作用機(jī)理是抑制寄生蠕蟲糖原的攝取或抑制延胡索酸還原酶活性，也可能

5、同時具有兩種作用，他認(rèn)為藥物對寄生蠕蟲糖原攝取的抑制可能是藥物破壞蟲體腸道細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)的結(jié)果。1.2鹽堿激動劑類藥物此類藥物主要是抗線蟲作用，主要通過作用于寄生蟲的神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮作用。它們多是乙酰膽堿激動劑，如左旋咪唑、四氫蝶啶類(噻咪啶、甲噻咪啶等)和其它一些結(jié)構(gòu)相似的藥物。左旋咪唑的作用靶位點(diǎn)(也包括噻嘧啶、甲噻嘧啶與其它結(jié)構(gòu)類似的藥物)，是在線蟲體肌上由nAChR所形成的具有藥理學(xué)上獨(dú)特的離子通道。該類藥物的選擇性毒性是基于線蟲nAChR的獨(dú)特性，它與高等動物的同源受體之間存在顯著的藥物學(xué)特性差異。1.3吡喹酮類藥物吡喹酮系吡嗪并異喹啉化合物，20世紀(jì)70年代初即用以驅(qū)除絳蟲繼而又發(fā)現(xiàn)其

6、具有很好的抗血吸蟲作用。并于70年代末試用于臨床治療血吸蟲病5。吡喹酮是目前惟一對人體5種血吸蟲病均有效的治療藥物，其突出優(yōu)點(diǎn)是口服方便、安全有效和療程短。吡喹酮的殺蟲過程包括2個方面，即藥物對蟲的直接作用和宿主的免疫效應(yīng)。血吸蟲經(jīng)吡喹酮作用后，迅速引起蟲體活動興奮、蟲體肌肉攣縮和皮層的廣泛受損，不僅會影響血吸蟲的生理功能和生化代，而且因其吸盤不能附著于血管壁，從而導(dǎo)致蟲的肝移6-8，影響蟲的體表營養(yǎng)吸收、排泌和防御功能以與繼發(fā)的代紊亂，且皮層的損害和剝落則破壞了蟲得以在宿主體存活的伴隨免疫機(jī)制，其體表抗原決定簇的顯露為宿主抗血吸蟲特異性抗體的免疫攻擊提供了靶部位。這一殺蟲過程的2個方面不可缺

7、一。但是只有在蟲體經(jīng)吡喹酮作用受損后，宿主的免疫效應(yīng)才能發(fā)揮。由此可見，吡喹酮對蟲的直接作用在其殺蟲過程中是極其關(guān)鍵的。1.4大環(huán)類酯類大環(huán)類酯類抗蠕蟲藥物主要包括阿維菌素類(伊維菌素和多拉菌素)和近年來發(fā)現(xiàn)的摩的菌素(milbemycins)。這類抗寄生蟲藥物具強(qiáng)大的抗線蟲與體外寄生蟲的潛能。阿維菌素類藥物作用機(jī)理開始認(rèn)為是可以在線蟲和節(jié)肢動物體與特異位點(diǎn)Y一氨基丁酸（GABA）結(jié)合產(chǎn)生一系列的電生理和生物化學(xué)反應(yīng)，引起突觸前GABA釋放，膜對Cl通透性增加，從而導(dǎo)致由GABA介導(dǎo)的中樞神經(jīng)與神經(jīng)肌肉間傳導(dǎo)受阻，使蟲體麻痹死亡或被排出體外。后來研究表明，本藥的驅(qū)蟲活性另一原因是藥物引起谷氨酸

8、控制的Cl;通道的開放，從而導(dǎo)致膜對Cl;通透性增加，帶負(fù)電荷的Cl;引起神經(jīng)元休止電位的超極化，使正常的電動電位不能釋放，神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，最終引起蟲體麻痹死亡。阿維菌素安全圍較寬，對哺乳動物危害較小，因哺乳動物外周神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)為乙酰膽堿，中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)遞質(zhì)才是GABA，藥物要對其產(chǎn)生作用需進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)需經(jīng)血腦屏障，血腦屏障又可以阻斷阿維菌素類藥物進(jìn)入。即使本藥進(jìn)入后要對哺乳動物的神經(jīng)功能產(chǎn)生影響所需藥物濃度也要比寄生蟲的大得多，因此本類藥物對哺乳類動物宿主十分安全。目前，有關(guān)阿維菌素類藥物的毒副作用報道較少。1.5其它的抗蠕蟲藥物三氯苯達(dá)唑是80年代瑞士汽巴-嘉基制藥生

9、產(chǎn)的一種新的苯并咪唑類衍生物。業(yè)已證明該藥對家畜和人的肝片吸蟲的各期幼蟲和成蟲有特效，對并殖吸蟲病病人和實(shí)驗(yàn)動物感染治療也有明顯效果。但其殺蟲譜較窄，對曼氏血吸蟲、華支睪吸蟲感染無效。三氯苯達(dá)唑確切的殺蟲機(jī)理還不甚清楚，其代產(chǎn)物亞砜和砜被認(rèn)為是主要活性物質(zhì)9。目前，該藥對吸蟲的殺蟲機(jī)制有兩種解釋。Bernett 等10對肝片吸蟲體外實(shí)驗(yàn)，通過生化方法證明藥物具有抑制秋水仙素的作用，束縛了微管蛋白的精制；同時能強(qiáng)烈抑制蟲體蛋白水解酶的釋放，這提示主要干擾和抑制了蟲體的微管結(jié)構(gòu)和功能；Stitt等11發(fā)現(xiàn)在藥物作用后的肝片吸蟲，細(xì)胞核染色質(zhì)凝集，核仁消失，RNA合成下降，核糖體減少，抑制成蟲初級精

10、原細(xì)胞的分化，阻止精母細(xì)胞和精子的形成。因此提出其作用是抑制蟲體蛋白質(zhì)合成。上述兩種解釋彼此獨(dú)立又相互聯(lián)系，在藥物作用早期可能主要作用于微管，而后期則主要抑制蛋白質(zhì)合成。許世鍔等12觀察了三氯苯達(dá)唑?qū)πl(wèi)氏并殖吸蟲體壁與卵黃細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響。發(fā)現(xiàn)三氯苯達(dá)唑?qū)πl(wèi)氏并殖吸蟲的體壁與卵黃細(xì)胞均有明顯的破壞作用，它可使體壁的皮層裂解消失，肌肉壞死，核異染色質(zhì)凝集，聚邊，直至溶解。胞質(zhì)的線粒體變性，質(zhì)網(wǎng)膨脹擴(kuò)大，高爾基復(fù)合體消失。也能使卵黃滴破壞，但對糖原顆粒的影響并不大。2.一些新型藥的開發(fā) 2.1硝唑尼特(NTZ)硝唑尼特是一種新的廣譜抗腸道寄生蟲藥。它是自苯丙咪唑類藥問世30多年來值得注意的一個新

11、發(fā)展。它的廣譜活性對許多種類的原蟲，特別如腸道孢子形成類原蟲，以與許多常見的蠕蟲，包括絳蟲、線蟲和吸蟲均有特效。近年使用NTZ驅(qū)治腸道蠕蟲病取得新進(jìn)展。Ortiz13分別用NTZ100 mg(13歲)、200 mg(412歲)，每天2次連用3 d；Alb 400 mg單劑和PZQ 25 mgkg單劑比較觀察驅(qū)治蛔蟲、鞭蟲和膜殼絳蟲的效果，證明前者療效并不亞于后兩種特效藥：NTZ與Alb驅(qū)治蛔蟲的陰轉(zhuǎn)率分別為89(2528)和91(3235)；驅(qū)治鞭蟲的陰轉(zhuǎn)率分別為89(1618)和58(1119)；NTZ與PZO驅(qū)治膜殼絳蟲的陰轉(zhuǎn)率分別為82(3239)和96(4749)。這3種藥的蟲卵減少率

12、均達(dá)98以上，且副反應(yīng)發(fā)生率小，均較輕微。另外，NTZ與Meb作比較也取得類似的結(jié)果。如Horton14報道，比較NTZ與Meb驅(qū)治蛔蟲、鞭蟲、膜殼絳蟲、溶組織阿米巴原蟲、賈第原蟲的感染者，治后14 d復(fù)查，NTZ的治愈率依次為：69、81、95、85與64；Meb的治愈率依次為67、87、100、66“與57。該組溶組織阿米巴感染用Meb治療并加服quinfamide，其療效尚不與NTZ(85)。使用劑量：NTZ 200 mg，每天2次，連用3 d；Meb 200 mg，每天1次，連用3 d。硝唑尼特是當(dāng)前較為理想的腸道寄生蟲病驅(qū)治劑。它的優(yōu)點(diǎn)主要有：(1)廣譜功能更廣，既可驅(qū)治多種蠕蟲，又

13、可驅(qū)治原蟲(主要是腸道與腔道寄生原蟲)；(2)近年來，特別值得強(qiáng)調(diào)的是HIV感染者和AIDS患者，因伴隨感染微小隱孢子蟲等多種腸道孢子形成類原蟲所致長期慢性腹瀉的治療有了可能，這在今后一段時間將發(fā)揮更為重要的治療作用；(3)由于NTZ的廣譜性，一藥多治，在驅(qū)治已查見的寄生蟲的同時，尚須對雖未查出但已感染的潛在性感染同樣發(fā)揮驅(qū)治作用；(4)NTZ對人的耐受性較好，有利于在人群中推廣應(yīng)用。但能否用作大面積集體治療以取代現(xiàn)有的多種特效驅(qū)蟲藥物，尚需進(jìn)行更多、更細(xì)致的觀察研究，或采取聯(lián)合用藥以提高療效。2.2奧芬達(dá)唑奧芬達(dá)唑( oXfendazole，OFZD 是一種新型的高效、廣譜、 低毒的苯并咪唑

14、氨基甲酸酯類( benzimidazole carbamateD 抗蠕蟲藥物，又稱砜苯咪唑或磺苯咪唑，為芬苯達(dá)唑硫原子上的氧化物， 其化學(xué)名稱為5-苯-2-苯并咪唑-氨基甲酸甲酯。于70 年代初由美國新泰克斯公司最先研制成功，英國獸藥典( 1985年版）已收載。 目前該藥在國外已被廣泛用于家畜、 家禽驅(qū)蟲。 在國， 于1993 年被農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)為二類新獸藥，屬新合成藥。在中國獸藥典委員會和漢江制藥廠的共同合作下研制合成了此藥。奧芬達(dá)唑和阿苯達(dá)唑一樣， 在體代物都是相應(yīng)的砜和亞砜*，最終代物為氨基砜。 奧芬達(dá)唑和奧芬達(dá)唑砜均具有驅(qū)蟲活性。Gonzalez (2001) 發(fā)現(xiàn)囊尾蚴病經(jīng)奧芬達(dá)唑殺滅蟲

15、體后, 在3個月受到免疫保護(hù)而不被感染絳蟲蟲卵15。邱加閩( 1999) 報道獸用奧芬達(dá)唑?qū)?shí)驗(yàn)性泡球蚴病有治愈作用, 藥物抑囊率與治愈率均達(dá)1 %，,奧芬達(dá)唑效果明顯優(yōu)于阿苯達(dá)唑16。吉慶( 2000 ) 利用奧芬達(dá)唑混懸劑5, 1 , 15 mg/kg 單劑量驅(qū)除消化道線蟲, 糞檢蟲卵轉(zhuǎn)陰率和減卵率均達(dá)1 %, 各劑量組羊均未出現(xiàn)毒副反應(yīng), 表明奧芬達(dá)唑是低毒高效驅(qū)蟲藥17。奧芬達(dá)唑等苯并咪唑類抗蠕蟲藥物阻止微管形成和抑制蠕蟲的延胡索酸還原酶似乎是矛盾的，學(xué)術(shù)界對苯并咪唑類抗蠕蟲藥物的作用機(jī)理也有上述兩種不同的提法。McCracken( 1990) 認(rèn)為苯并咪唑類抗蠕蟲藥物的本質(zhì)作用機(jī)制是

16、抑制蠕蟲線粒體的電子傳遞體系和與電子傳遞體系偶聯(lián)的磷酸化反應(yīng)，而與微管形成有關(guān)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受阻則是ATP 合成反應(yīng)受抑制的結(jié)果。奧芬達(dá)唑和其它苯并咪唑類抗蠕蟲藥物具有基本的顯效結(jié)構(gòu)。此類藥物的作用機(jī)理基本一樣，但關(guān)于奧芬達(dá)唑的作用機(jī)理還需要進(jìn)一步研究才能證實(shí)18。3.小結(jié)藥物作用機(jī)制的闡明是進(jìn)一步開發(fā)新藥以與藥物合理使用的重要基礎(chǔ)，但遺憾的是大多數(shù)抗蠕蟲藥物的作用機(jī)理還不是完全清楚。隨著現(xiàn)代生物化學(xué)與分子生物學(xué)的發(fā)展以與研究手段進(jìn)一步的深人，闡明這些藥物詳細(xì)的作用機(jī)理應(yīng)是指日可待，更加有療效的新藥也將上市。參考文獻(xiàn)1 Jasmer D P，Yao C，Rehman A，et 01Multi

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