糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響

1、 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響Clinical Example 患者，女，21歲，3個月前自感疲乏無力并常覺饑餓和口渴，尿量明顯增多，2周來上述情況不斷加重。食量較前大增，但一周來體重卻減輕約7公斤。 化驗(yàn)：血：FGP 22mmol/L，碳酸氫鹽19mmol/L, pH ，總膽固醇179mg/dl，甘油三酯115 mg/dl，HDL 45mg/dl，LDL 110mg/dl，T3和T4正常。尿：葡萄糖（+），酮體（+），尿常規(guī)（-）。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響1. 該病人血糖水平是否正常？2. 該病人可能患什么疾??？3. 該病人有無酸堿平衡紊亂？

2、Questions糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響概 述Introduction糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響血 糖 代 謝食物中糖肝糖原肌糖原甘油脂肪酸氨基酸食物中的脂肪 蛋白質(zhì)血 糖CO2+H2O+大量能量乳酸+極少量能量脂肪、氨基酸尿中排出消化吸收分解糖異生分解合成肝糖原肌糖原糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響影響血糖的因素胰高血糖素糖皮質(zhì)激素 生長激素 甲狀腺素迷走神經(jīng)交感神經(jīng) 胰島素糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響（Fasting Plasma Glucose, FPG)mg/dl0.0555=mmol/Lmmol/L 18.02 = mg/dl單位換算：空 腹 血 糖正常值

3、: 3.9-6.1 mmol/L（80-110 mg/dl）糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響高血糖： FPG 6.1 mmol/L（110 mg/dl）低血糖： FPG 3.9 mmol/L（80 mg/dl）腎糖閾：血漿葡萄糖 8.8-10 mmol/L （160-180mg/dl）糖 尿：血漿葡萄糖腎糖閾糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響尿糖與血糖的關(guān)系血糖尿糖 10.0-11.1mmol/L 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響（1）血糖迅速升高的時候，往往尿糖陰性。也就是檢測不出尿糖。（2）血糖保持在很高的狀態(tài)，不再繼續(xù)升高，尿糖可能呈現(xiàn)嚴(yán)重陽性。（3）血糖升高開始逐漸緩解，尿糖呈陽性

4、。 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響糖尿病的概念 (Definition) 因胰島素分泌絕對不足和(或)胰島素生物學(xué)效應(yīng)降低引起的以碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂為特征的綜合征。慢性高血糖為其典型表現(xiàn)。 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響腎性糖尿：腎糖閾降低者，在血糖沒有達(dá)到糖尿病程度時即出現(xiàn)尿糖，則為腎性尿糖。腎性糖尿的特點(diǎn)是有尿糖而不伴高血糖，無論在空腹或飯后任何一次尿標(biāo)本均會有糖。 妊娠糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)血糖11.1mmol/L（200 mg/dl） 或FPG7 mmol/L（126 mg/dl） 或OGTT2小時血糖11.1 mmol/L（200

5、 mg/dl）+癥狀糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響胰島素的合成 由胰腺分泌。胰島素合成的控制基因在B細(xì)胞的細(xì)胞核的第11對染色體短臂上，胰島B細(xì)胞中儲備胰島素約200U，每天分泌約40U?？崭箷r，血漿胰島素濃度是515U/mL。進(jìn)餐后血漿胰島素水平可增加510倍。 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響胰島細(xì)胞胰島B細(xì)胞胰島素，60%80% 胰島A細(xì)胞胰高血糖素，24%40% 胰島D細(xì)胞生長抑素，6%15% 胰島PP細(xì)胞胰多肽糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄B細(xì)胞細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)mRNA翻譯成前胰島素原（105aa）胰島素原（86aa）蛋白水解酶高爾基體C肽蛋白水解酶胰

6、島素分泌B細(xì)胞外無作用入血5%生物活性糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響胰島素的滅活胰島素半衰期為515分鐘。在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產(chǎn)生游離的AB鏈，再在胰島素酶作用下水解成為氨基酸而滅活。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響胰島素的生理作用胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機(jī)理屬于受體酪氨酸激酶機(jī)制。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響1.調(diào)節(jié)糖代謝（）促進(jìn)肌肉、脂肪組織等處的靶細(xì)胞細(xì)胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。 （）通過共價修飾增強(qiáng)磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性

7、降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響ATP腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gs蛋白胞體信號分子PPi外界刺激cAMP（第二信使）磷酸二酯酶（PDE）5-AMPPKA靶細(xì)胞蛋白質(zhì)磷酸化受體糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響ATP腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gs蛋白胞體信號分子PPi外界刺激（胰高血糖素、腎上腺素）cAMPPKA靶細(xì)胞蛋白質(zhì)磷酸化受體糖原合成酶a糖原合成酶b磷酸化 磷酸化酶激酶（-）磷酸化 磷酸化酶激酶（+）磷酸化 糖原P化酶b糖原P化酶a糖原P化抑制糖原合成促進(jìn)糖原分解(-)糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響（）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙

8、酮酸氧化為乙酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。 （）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。 （）抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響甘油三酯甘油二酯甘油一酯甘油甘油一酯酶甘油二酯酶激素敏感脂肪酶FFAFFAFFA糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響2.調(diào)節(jié)脂肪代謝（1）促進(jìn)脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少； （2）抑制脂肪的分解氧化。缺乏：血脂升高-動脈硬化及心腦血管嚴(yán)重疾患；酮體增多-酮癥酸中毒。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響3.調(diào)節(jié)

9、蛋白質(zhì)代謝（1）促進(jìn)細(xì)胞對氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成；（2）抑制蛋白質(zhì)的分解，因而有利于生長。腺垂體生長激素的促蛋白質(zhì)合成作用，必須有胰島素的存在才能表現(xiàn)出來。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響4.其他（1）可促進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；（2）可促進(jìn)脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響第一節(jié)分類與病因(Classification & Causes )糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響1型糖尿病(Type 1 diabetes)免疫介導(dǎo)型（Immune-mediated)特發(fā)型 (Idiopathic)2型糖尿

10、病(Type 2 diabetes)顯著胰島素抵抗伴相對胰島素不足顯著胰島素分泌不足伴胰島素抵抗 其他特殊類型糖尿病(Other specific types of diabetes)胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人發(fā)病型糖尿病、藥物和化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)、內(nèi)分泌疾病、胰島素作用遺傳缺陷、感染、不常見的免疫介導(dǎo)、其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合征8個亞型妊娠期糖尿病(Gestational diabetes)病因不明糖尿病合并妊娠糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響1型糖尿病2型糖尿病發(fā)病年齡通常 40歲發(fā)病率0.2%0.3%5%體重很少肥胖肥胖（80%）發(fā)病與癥狀發(fā)病急,癥狀明顯發(fā)病緩,癥狀不明顯酮癥常見罕

11、見并發(fā)癥常見常見胰島素治療必須通常不必糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響第二節(jié)發(fā)病機(jī)制(Pathogenesis) 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響一、1型糖尿病(Type 1 Diabetes)糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響(一)第1期-遺傳易感性 人白細(xì)胞抗原相關(guān)基因（HLA） 免疫球蛋白基因 T細(xì)胞受體基因等糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響 易感基因1HLA相關(guān)基因 (genes association with HLA) DR3和DR4 基因 DQ 基因TNF-、TNF-和HSP2第6對染色體上的其他基因 (other genes on chromosome 6) 糖尿病病理生

12、理學(xué)概述和對機(jī)體的影響3. 免疫球蛋白基因(immunoglobulin genes) Km(輕鏈)和Gm(重鏈) HLA 基因4. T細(xì)胞受體基因(T-cell receptor genes) TCR T淋巴細(xì)胞 自身免疫反應(yīng) 糖尿病 5. 其他基因標(biāo)志物(other genetic markers) 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響1. 病毒(viruses)機(jī)制：對胰島細(xì)胞的直接毒性作用損傷胰島組織后誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，進(jìn)一步損傷胰島組織2.酪蛋白A1：用較高熱量的配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒，胰島素分泌升高和B細(xì)胞抗原遞呈作用增加腦心肌炎病毒、柯薩奇病毒B、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等(二)

13、第2期啟動自身免疫反應(yīng)糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響（三）第3期免疫學(xué)異常自身抗體(autoantibodies) 抗胰島細(xì)胞抗體 (ICA) 胰島素自身抗體(IAA) 谷氨酸脫羧酶抗體(GAD65) 酪氨酸磷酸酶抗體( IA-2和IA-2)糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響（四）第4期進(jìn)行性胰島B細(xì)胞功能喪失長短差異較大胰島素分泌第1相降低B細(xì)胞數(shù)量減少胰島分泌功能下降血糖逐漸升高糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響（五）第5期臨床糖尿病明顯高血糖，出現(xiàn)典型癥狀。B細(xì)胞嚴(yán)重受損。（六）第6期T1DM發(fā)病數(shù)年，B細(xì)胞完全破壞，胰島素水平極低，臨床表現(xiàn)明顯。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響H

14、LA-linked genes and other genetic lociGenetic PredispositionEnvironment insult Molecular mimicryAND / ORDamage to beta cellsAgainst normal beta cellsAND / ORaltered beta cellsAutoimmune responseBeta-cell destructionType 1 Diabetes糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響二、2型糖尿病(Type 2 Diabetes)糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響胰島壞死基因 (葡萄糖激

15、酶基因、腺苷脫氨酶基因、葡萄糖轉(zhuǎn)移子-2基因) 胰島素抵抗基因 (胰島素受體基因、胰島素受體底物基因、PI3激酶基因)1.遺傳(一) 遺傳與環(huán)境因素(Genetic and Environmental Factors)糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響老齡化營養(yǎng)中心性肥胖缺乏鍛煉子宮內(nèi)環(huán)境胎兒體重不足應(yīng)激化學(xué)物質(zhì) 2.環(huán)境糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響 胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指機(jī)體對一定量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的現(xiàn)象。(二)胰島素抵抗和B細(xì)胞功能缺陷糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響 受體前障礙:基因突變、內(nèi)源性或外源性Ins抗體形成、胰島素

16、受體抗體存在、Ins降解加速、Ins拮抗激素過多等 受體障礙: （1）受體功能缺陷 合成數(shù)量、降解加速、親和力下降、再利用障礙、受體向細(xì)胞膜插入過程異常 （2）受體結(jié)構(gòu)異常 基因發(fā)生多種突變糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響 最常見，主要指Ins與受體結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)引起的一系列代謝障礙過程，主要有:葡萄糖載體(Glut)的異常;IRS一1基因突變;細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸化障礙;腫瘤壞死因子(TNF一a)的過度表達(dá);葡萄糖激酶(GCK)功能異常；線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)障礙；游離脂肪酸(FFA)的作用等等。受體后障礙: 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響胰島素及其受體正常人糖尿病人糖尿

17、病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響B(tài)細(xì)胞功能缺陷胰島素分泌特點(diǎn) 正常人靜脈注射G后，胰島素分泌呈雙峰。 第一相：頭10min，而后迅速下降。 第二相高峰：隨后的90min分泌持續(xù)增長，達(dá)平頂后維持一段時間。胰島素分泌異常 第一相缺失或減弱，第二相延遲并維持在較高濃度而不能回復(fù)到基線水平。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響（三）IGT和IFG糖耐量減低（IGT） 介于正常血糖與糖尿病之間的情況。與外周組織IR有關(guān)?？崭寡钦{(diào)節(jié)受損（IFG） 指一類非糖尿病的空腹高血糖，其血糖濃度高于正常，但低于糖尿病的診斷值。與基礎(chǔ)胰島素分泌能力降低及肝對胰島素敏感性下降有關(guān)。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響（四

18、）臨床糖尿病無明顯癥狀逐漸出現(xiàn)代謝紊亂癥狀群糖尿病并發(fā)癥表現(xiàn)血糖糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響Multiple genetic defectsGenetic PredispositionDamaged insulin secretionPrimary -cell defectType 2 DiabetesEnvironment Obesity,stress,etc -cell exhaustionHyperglycemiaInadequate glucose utilizationInsulin resistance糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響1型糖尿病2型糖尿病遺傳學(xué)HLA關(guān)聯(lián)同卵

19、雙生子發(fā)病共顯率 有30%50% 無35%80% 血循環(huán)胰島細(xì)胞抗體 有 無 與其他自身免疫病相關(guān)性 偶有 無 胰島素分泌嚴(yán)重不足中度缺乏到高胰島素血癥胰島素抵抗 偶有常見糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響第三節(jié) 對機(jī)體的影響(Effects on Human Body)糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響(Effects on Metabolism)一、對代謝的影響糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響(一) 代謝紊亂癥候群胰島素絕對或相對不足葡萄糖利用，肝糖原分解血糖滲透性利尿蛋白質(zhì)、脂肪分解 合成代償性攝食多食體重減輕多尿多飲糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響“三多一少”癥狀 多飲 多食 多尿

20、 體重減輕糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響 (二) 糖尿病性酮癥酸中毒 ( Diabetic Ketoacidosis ) 胰島素極度缺乏脂肪動員和分解糖尿病性酮癥酸中毒脂肪酸氧化劇增產(chǎn)生大量酮體：丙酮乙酰乙酸、-羥丁酸糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響糖尿病性酮癥酸中毒血 糖 血酮體滲透性利尿細(xì)胞外液血滲透壓嘔 吐CNS抑制昏 迷心輸出量血管張力代謝性酸中毒腎泌H+組織缺氧腎血流量G F R 葡萄糖排出糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響(三) 高滲性非酮癥糖尿病昏迷(Hyperosmotic Nonketotic Diabetic Coma) 胰島素，胰高血糖素血 糖 滲透性利尿腦 細(xì) 胞

21、 脫 水腦萎縮、昏迷血漿滲透壓 攝水不足體液丟失過多糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響糖尿病酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷 病史 多見于青少年 較多有糖尿病史常有感染、胰島素治療中斷等病史 多見于老年人常無糖尿病史常有感染、嘔吐、腹瀉等病史 起病 較快（數(shù)小時4天） 較慢（1天2周） 癥狀 厭食、惡心、嘔吐、口渴、多尿、昏睡、昏迷等 多尿、多飲、嗜睡、幻覺、震顫、抽搐、昏迷等 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響糖尿病酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷 體征皮膚失水干燥呼吸深快, 有酮味脈搏細(xì)速血壓下降 皮膚失水干燥呼吸加快脈搏細(xì)速血壓下降 化驗(yàn) 尿糖陽性+尿酮體+血糖多為300600 mg

22、/dl血酮體顯著增高血鈉降低或正常 pH降低血漿碳酸氫鈉濃度降低 血膠體滲透壓正?；蛏陨?尿糖陽性+尿酮體陰性或+血糖一般600 mg/dl血酮體正?；蛏陨哐c正?；蝻@著升高 pH正?；蚪档脱妓釟溻c正?；蚪档?血膠體滲透壓顯著升高 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響二、對心血管系統(tǒng)的影響(Effects on Cardiovascular System) 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響(一) 糖尿病血管病變(Diabetic Vascular Diseases) 微血管病變：糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病 大血管病變：動脈粥樣硬化 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響微血管病變糖尿病腎病腎

23、臟的微血管病變 腎小球硬化癥小動脈硬化腎動脈硬化腎小管間質(zhì)性病變間歇性蛋白尿高血壓水腫尿毒癥糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響微血管病變糖尿病視網(wǎng)膜病變 簡稱“糖網(wǎng)”.糖尿病會引起視網(wǎng)膜血管失調(diào)。病癥的發(fā)生率隨著患糖尿病時間增加而提高?；加刑悄虿∈迥暌陨系牟∪酥写蠹s60%的病人眼部血管會受損，其中一部分有可能失明 (1)背景性視網(wǎng)膜病變 (2)增值性視網(wǎng)膜病變 (3)黃斑點(diǎn)水腫糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響大血管病變動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化的某些易患因素(肥胖、高血壓、脂代謝異常)在糖尿病人群中發(fā)生率均高于相應(yīng)的非糖尿病人群。胰島素、性激素、生長激素、兒茶酚胺等激素水平異常，高血糖，血管

24、內(nèi)皮功能紊亂，血小板功能異常等亦直接或間接參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響胰島素與動脈粥樣硬化內(nèi)源性高胰島素血癥促進(jìn)脂質(zhì)合成、刺激動脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖胰島素不足減低脂質(zhì)清除、降低血管壁溶酶體脂肪酶系活性冠心病、缺血性或出血性腦血管病、腎動脈硬化、肢體動脈硬化等下肢疼痛、感覺異常、間歇性跛行、壞疽糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響(二) 糖尿病性心臟病(Diabetic Heart Diseases) 冠狀動脈疾?。盒募∪毖募」Ｋ?心臟自主神經(jīng)?。盒膭舆^速 心肌病：充血性心衰 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響三、糖尿病足外周血管病變微血管病變繼發(fā)感染外周神經(jīng)病變 肢端壞疽 糖尿病病理生理學(xué)概述和對機(jī)體的影響 1周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy)