中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南可修改版課件

1、中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南第1頁，共37頁。簡介：定義：視神經(jīng)脊髓炎（NMO）是一種免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病。臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎（ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（LETM）為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病，女性居多，復發(fā)率及致殘率高。病因和發(fā)病機制：病因主要與水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）相關(guān)，是不同于多發(fā)性硬化（MS）的獨立疾病實體。是體液免疫為主、細胞免疫為輔的CNS炎性脫髓鞘疾病。第2頁，共37頁。概念的演變過程：傳統(tǒng)概念：病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓。非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn)：多分布于室管 膜周圍AQP4高表達區(qū)域，如延髓最后

2、區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等。NMOSD：臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標準的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽性，例如單發(fā)或復發(fā)性ON、單發(fā)或復發(fā)性LETM、伴有風濕免疫疾病或風濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM等，它們具有與NMO相似的發(fā)病機制及臨床特征，部分病例最終演變?yōu)镹MO。 2007年Wingerchuk等將其命名為NMOSD。2015年國際NMO診斷小組： NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。第3頁，共37頁。流行病學特征： NMOSD的患

3、病率約為（1-5）/（10萬人年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。性別構(gòu)成上：NMOSD女性明顯高發(fā)，女男患病比例高達（9-11）:1。首次發(fā)病年齡：見于各年齡階段，以青壯年居多， 中位數(shù)年齡為39歲。NMOSD常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。NMOSD為高復發(fā)、高致殘性疾病，90以上患者為多時相病程；約60的患者在1年內(nèi)復發(fā)，90的患者在3年內(nèi)復發(fā)，多數(shù)患者遺留有嚴重的視力障礙和或肢體功能障礙、尿便障礙。第4頁，共37頁。流行病學特征： NMOSD的患病率約為（1-5）/（10萬人年），但在非白種（亞洲、拉

4、丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。 性別構(gòu)成上：NMOSD女性明顯高發(fā)，女男患病比例高達（9-11）:1。 首次發(fā)病年齡：見于各年齡階段，以青壯年居多， 中位數(shù)年齡為39歲。 NMOSD常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。 NMOSD為高復發(fā)、高致殘性疾病，90以上患者為多時相病程；約60的患者在1年內(nèi)復發(fā)，90的患者在3年內(nèi)復發(fā)，多數(shù)患者遺留有嚴重的視力障礙和或肢體功能障礙、尿便障礙。第5頁，共37頁。臨床表現(xiàn)及分型（1）疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征ON可為單眼、雙眼同時或者相繼發(fā)病，多起病急，進展迅速，視力多顯著下降，甚至失明，多伴有

5、眼痛，也可發(fā)生嚴重視野缺損。部分病例治療效果不佳，殘余視力0.1更易累及視神經(jīng)后段及視交叉，病變節(jié)段可大于1/2視神經(jīng)長度。急性期可表現(xiàn)為視神經(jīng)增粗、強化，部分伴有視神經(jīng)鞘強化等，慢性期可以表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，形成雙軌征。第6頁，共37頁。（2）疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征急性脊髓炎多起病急，癥狀重，急性期多表現(xiàn)為嚴重截癱或四肢癱，尿便障礙，脊髓損害平面常伴有根性疼痛或Lhermitte睜，高頸髓病變嚴重者可累及呼吸機導致呼吸衰竭?；謴推谳^易發(fā)生陣發(fā)性痛性或非痛性痙攣，長時間瘙癢、頑固性疼痛等。脊髓病變多較長，縱向延伸的脊髓長節(jié)段橫貫性損害是其特征性影像表現(xiàn)，矢狀位多表現(xiàn)為連續(xù)病變，其縱向延伸往往

6、超過3個椎體節(jié)段以上，少數(shù)病例可縱貫全脊髓，頸髓病變可向上與延髓最后區(qū)病變相連。軸位病變多累及中央灰質(zhì)和部分白質(zhì)，呈圓形或H型，脊髓后索易累及。急性期，病變可以出現(xiàn)明顯腫脹，呈長T1長T2表現(xiàn)，增強后部分呈亮斑樣或斑片樣、線樣強化，相應脊膜亦可強化。慢性恢復期：可見脊髓萎縮、空洞，長節(jié)段病變可轉(zhuǎn)變?yōu)殚g斷、不連續(xù)長T2信號。少數(shù)脊髓病變首次發(fā)作可以小于2個椎體節(jié)段，急性期多表現(xiàn)為明顯腫脹及強化。第7頁，共37頁。第8頁，共37頁。臨床表現(xiàn)及分型（3）疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征延髓最后區(qū)綜合征可為單一首發(fā)癥狀。表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐，不能用其他原因解釋延髓北側(cè)為主，主要累及最后區(qū)域，呈片狀或

7、線狀長T2信號，可與頸髓病變相連。疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征急性腦干綜合征頭暈、復視、共濟失調(diào)等，部分病變無明顯臨床表現(xiàn)腦干背蓋部、四腦室周邊、彌漫性病變疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征急性間腦綜合征嗜睡、發(fā)作性睡病樣表現(xiàn)、低鈉血癥、體溫調(diào)節(jié)異常等。部分病變無明顯臨床表現(xiàn)。位于丘腦、下丘腦、三腦室周邊彌漫性病變第9頁，共37頁。疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征 大腦綜合征意識水平下降、認知語言等高級皮層功能減退、頭痛等，部分病變無明顯臨床表現(xiàn)。不符合典型MS影像特征，幕上部分病變體積較大，呈彌漫云霧狀，無邊界，通常不強化?？梢猿霈F(xiàn)散在點狀、潑墨狀病變。胼胝體病變多較為彌漫，縱向可大于1/2胼胝體長度。部分

8、病變可沿基底節(jié)、內(nèi)囊后支、大腦腳錐體束走行，呈長T2、高Flair信號。少部分病變亦表現(xiàn)為類急性播散性腦脊髓炎、腫瘤、脫髓鞘或可逆性后部腦部樣特征。（4）第10頁，共37頁。第11頁，共37頁。實驗室檢查（1）腦脊液： 多數(shù)患者急性期CSF白細胞10106/L，約1/3患者急性期CSF白細胞 50106/L，但很少超過 500106/L。部分患者CSF中性粒細胞增高，甚至可見嗜酸粒細胞；CSF寡克隆區(qū)帶（OB）陽性率20CSF蛋白多明顯增高，可大于1g/L。 （2）血清及CSF AQP4-IgG： 公認的特異度和靈敏度均較高的方法有細胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法（CBA）及流式細胞法，其特異度高達90以上

9、，敏感度高達 70。酶聯(lián)免疫吸附法測定（ELISA）AQP4-IgG較敏感，但有假陽性，用其滴定度對疾病進展和復發(fā)預測評價尚有爭議。推薦采用CBA法檢測AQP4-IgG或兩種以上方法動態(tài)反復驗證。（3）血清其他自身免疫抗體檢測：約近50NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（ANAs）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD的診斷。第12頁，共37頁。 （4） NMOSD是否存在異質(zhì)性一直存在爭議：臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有20-30的NMOSD患者AQP4-IgG陰性。最近報道AQP4-IgG陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋

10、白（MOG）抗體陽性較高。這些病例發(fā)病更年輕，男性居多，下段胸髓更易受累，臨床過程相對較輕，復發(fā)不頻繁，臨床上亦有腫瘤合并AQP4-IgG陽性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體陽性的病例報道，仍需要進一步觀察研究。 （5） NMOSD的視功能相關(guān)檢查（1）視敏度：視力下降，部分患者殘留視力小于0.1。嚴重者僅存在光感甚至全盲。（2） 視野：可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。（3）視覺誘發(fā)電位：多表現(xiàn)為P100波幅降低及潛伏期延長，嚴重者引不出反應。 （4）OCT 檢查：多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復。第13頁，共37頁。1894年首次提出NMO的概念（Devic

11、）1999年第一個NMO診斷標準（Wingerchuk）2004年AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)，NMO是不同于MS的獨立疾?。↙ennon）2007年NMOSD概念提出（Wingerchuk）2015年最新的NMOSD診斷共識NMOSD診斷標準的演變第14頁，共37頁。第一個NMO診斷標準主要診斷條件：視神經(jīng)炎；急性脊髓炎；沒有神經(jīng)系統(tǒng)受累的其他癥狀和體征。次要診斷條件：疾病發(fā)生時腦MRI正?；驘oMS典型病灶；脊髓病灶超過3個椎體節(jié)段；腦脊液白細胞計數(shù)50/ml或中性粒細胞計數(shù)5/ml診斷：同時滿足3個主要診斷條件和至少1個次要診斷條件；或2個次要診斷條件加上伴嚴重視力下降的雙側(cè)視神經(jīng)炎或嚴重肢體無

12、力的脊髓炎。對NMO是MS亞型提出質(zhì)疑和挑戰(zhàn)1999 年NMO診斷標準2004年發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG，確認NMO是不同于MS的一個獨立疾病第15頁，共37頁。NMO診斷標準（2006）必要條件：視神經(jīng)炎；急性脊髓炎支持條件：脊髓MRI T2序列顯示病灶超過3個椎體節(jié)段；頭顱MRI不符合MS影像學診斷標準；血清AQP4-IgG陽性診斷：所有必要條件，加上至少2個支持條件以血清AQP4-IgG為標志，NMOSD包括1.NMO2.NMO限定形式：原發(fā)性單次發(fā)作或復發(fā)性長節(jié)段橫貫性脊髓炎（r/LETM）；復發(fā)性或雙側(cè)同時發(fā)生的視神經(jīng)炎（RON/BON）；亞洲視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化（OSMS）；伴有系統(tǒng)

13、性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或長節(jié)段橫貫性脊髓炎；伴有NMO特征性腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）的視神經(jīng)炎或脊髓炎2007年提出的NMOSD概念第16頁，共37頁。提出基礎NMO與NMOSD在疾病生物學特性和治療方面無顯著差異絕大部分血清AQP4-IgG陽性局限性NMO最終發(fā)展為NMO將NMO納入NMOSD，并制定了新的診斷標準2015版NMOSD診斷標準第17頁，共37頁。NMOSD diagnostic criteria for adult patients第18頁，共37頁。核心癥狀1.視神經(jīng)炎2.急性脊髓炎3.最后區(qū)綜合征：其他原因不能解釋的頑固性呃逆、惡心、嘔吐4.急性腦干綜

14、合征5.有癥狀的發(fā)作性睡病或急性間腦臨床綜合征，MRI有典型的NMOSD間腦病灶6.有癥狀的大腦綜合征，MRI有典型的NMOSD大腦病灶NMOSD成人患者的診斷標準第19頁，共37頁。AQP4-IgG陽性的診斷標準1.至少1項臨床核心臨床癥狀2.可靠方法檢測AQP4-IgG陽性（推薦細胞水平檢測）3.排除其他診斷AQP4-IgG陰性或未檢測AQP4-IgG的診斷標準1.至少2個核心癥狀，且符合以下至少1項條件：a.至少一個包括視神經(jīng)炎、急性長節(jié)段橫貫性脊髓炎或最后區(qū)綜合征的核心癥狀；b.空間多發(fā)（2個或以上的核心癥狀）；c.滿足附加的MRI診斷的必要條件2.應用最佳方法檢測AQP4-IgG陰性

15、或AQP4-IgG未檢測3.排除其他診斷NMOSD成人患者的診斷標準第20頁，共37頁。AQP4-IgG陰性或未檢測AQP4-IgG的MRI改變1.急性視神經(jīng)炎：腦部正?；蚍翘禺愋园踪|(zhì)病變，或視神經(jīng)T2高信號病灶或T1增強病灶長度大于視神經(jīng)1/2或包括視交叉2.急性脊髓炎：髓內(nèi)病灶連續(xù)3個節(jié)段以上（LETM），或有急性脊髓炎病史的患者3個相鄰節(jié)段中有局部脊髓萎縮3.最后區(qū)綜合征：延髓背部或后部損傷4.急性腦干綜合征：腦室管膜周的腦干損害NMOSD成人患者的診斷標準第21頁，共37頁。脊髓，急性期長節(jié)段橫貫性脊髓損傷與急性橫貫性脊髓炎相關(guān) T2序列、STIR序列連續(xù)3個椎體節(jié)段高信號 脊髓中央灰

16、質(zhì)損傷占70% T1序列增強有強化，強化的部位和形式不限其他表現(xiàn) 頸髓病灶尖端指向腦干 脊髓腫脹 病灶同一部位呈T1序列低信號、T2序列高信號改變NMOSD的神經(jīng)影像學表現(xiàn)第22頁，共37頁。脊髓，慢性期 大于3個椎體節(jié)段的邊界清楚的脊髓萎縮，萎縮的脊髓內(nèi)可有局部或彌漫的T2序列信號改變，萎縮的尾端靠近椎體NMOSD的神經(jīng)影像學表現(xiàn)第23頁，共37頁。視神經(jīng)單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)、視交叉T2序列高信號、T1序列增強有強化，病灶累及視神經(jīng)后部，長度大于眼眶至視交叉距離的1/2腦部：典型的NMOSD損傷表現(xiàn)（一般只需要T2序列高信號即可，除非有特殊要求）延髓背側(cè)（尤其是最后區(qū)），一般為雙側(cè)局限性、靠近上

17、頸段的小病灶四腦室周圍腦干或小腦丘腦、下丘腦、三腦室周圍融合成片的皮質(zhì)下白質(zhì)或深部白質(zhì)胼胝體沿長軸不均勻、彌漫性水腫，長度大于胼胝體的1/2內(nèi)囊、大腦腳縱向皮質(zhì)脊髓束NMOSD的神經(jīng)影像學表現(xiàn)第24頁，共37頁。臨床表現(xiàn)和實驗室檢查神經(jīng)功能惡化癥狀持續(xù)進展，考慮多發(fā)性硬化癥狀持續(xù)時間小于4小時，考慮脊髓TIA或梗死；大于4周考慮腫瘤部分橫貫性脊髓炎表現(xiàn)，尤其是MRI不符合LETM時，考慮多發(fā)性硬化腦脊液寡克隆帶（20% of NMO VS 80% of MS）類NMOSD的神經(jīng)綜合征結(jié)節(jié)?。喝缬锌v隔淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、血ACE或IL-2受體升高腫瘤：警惕淋巴瘤、副腫瘤綜合征，如抗腦衰蛋白-

18、5相關(guān)的視神經(jīng)脊髓病、抗Ma受體間腦綜合征慢性感染：如HIV、神經(jīng)梅毒警示指標第25頁，共37頁。以下影像學提示MS腦部 側(cè)腦室周圍病灶垂直于側(cè)腦室長軸（Dowson fingers） 顳葉病灶與側(cè)腦室相連 皮質(zhì)下U型纖維受損 皮質(zhì)受損脊髓 病灶3個椎體節(jié)段（矢狀位） 脊髓外周部分受損為主（橫軸位，70%） 病灶模糊、彌漫性脊髓病灶強化時間3個月，NMO與MS均不支持警示指標第26頁，共37頁。鑒別診斷其他炎性脫髓鞘病MS、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等系統(tǒng)性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等血管性疾病缺血性視神經(jīng)病、脊髓硬脊膜動靜脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死

19、性脊髓病等感染性疾病結(jié)核、艾滋病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等代謝中毒性疾病中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernick腦病、缺血缺氧性腦病等遺傳性疾病Leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等其他顱底畸形、脊髓壓迫癥等第27頁，共37頁。第28頁，共37頁。治療 NMOSD的治療推薦主要是基于一些小樣本臨床試驗、回顧性研究、以及專家共識并借助其他自身免疫性疾病治療經(jīng)驗而得出。NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療和康復治療。 （一）急性期治療 主要目標：NMOSD的

20、急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。 適應對象：為有客觀神經(jīng)功能缺損證據(jù)的發(fā)作或復發(fā)期患者。 主要藥物：第29頁，共37頁。（1）糖皮質(zhì)激素（A級推薦）治療原則推薦方法大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。甲潑尼松龍1g靜脈點滴，1次/d，共3d；500mg靜脈點滴，1次/d，共3d；240mg靜脈點滴，1次/d，共3d；120mg靜脈點滴，1次/d，共3d；潑尼松60mg口 服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d，共7d；順序遞減至中等劑量30-40mg/d時，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每2周遞減5mg，至10-1

21、5mg口服，1次/d，長期維持。第30頁，共37頁。（2）血漿置換（PE）：B級推薦 部分重癥NMOSD患者尤其是ON或老年患者對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差，用PE治療可能有效，對 AQP4-IgG陽性或抗體陰性NMOSD患者均有一定療效，特別是早期應用。 建議置換5-7次，每次用血漿1-2L。（3）靜脈注射大劑量免疫球蛋白（iIVIg）：B級推薦 對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差的患者，可選用IVIg治療。免疫球蛋白用量為0.4g/（kgd），靜脈點滴，連續(xù)5d為1個療程。（4）激素聯(lián)合免疫抑制劑 在激素沖擊治療收效不佳時，因經(jīng)濟情況不能行IVIg或PE治療者，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。

22、第31頁，共37頁。激素注意事項： （1）心律失常：激素沖擊速度要慢，每次靜脈滴注應持續(xù)3-4h，以免引起心臟副反應，一旦出現(xiàn)心律失常應及時處理，甚至停藥。 （2）上消化道出血：應用質(zhì)子泵抑制劑預防。 （3）卒中預防：年齡較大或有卒中危險因素的患者。 （4）其他常見副作用：電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。激素治療中應注意補鉀補鈣，應用維生素D，較長時間應用激素可加用二膦酸鹽。第32頁，共37頁。（二）：序貫治療（免疫抑制治療） 治療目的：為預防復發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙累積。 適應對象：對于AQP4-IgG陽性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復發(fā)型NMOSD 應早期

23、預防治療。 一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等 二線藥物包括：環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌 定期IVIg ：也可用于NMOSD預防治療，特別適用于不宜應用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。第33頁，共37頁。妊娠和哺乳期藥物使用建議：妊娠各個時期均可以使用潑尼松龍（A級推薦）哺乳期可使用潑尼松龍妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍妊娠期可使用IVIg（A級推薦）哺乳期可使用IVIg（D級）整個妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需2mg/（kgd）（B級推薦）哺乳期可使用硫唑嘌呤（D級）整個妊娠期可使用最低有效劑量環(huán)孢素A（B級推薦）不應阻止服用環(huán)孢素A的母親進行哺乳（D級）整個妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司（D級）不應阻止服用他克莫司的母親進行哺