中國創(chuàng)新藥物研發(fā)的誤區(qū)課件

1、中國創(chuàng)新藥物研發(fā)的誤區(qū)第1頁，共76頁。自主創(chuàng)新藥物的現狀一：成藥率低二：即使已上市藥物，大多市場表現差，其中近半數企業(yè)難以從市場銷售利潤中回收其全部研發(fā)投入。第2頁，共76頁。我國自主創(chuàng)新藥物2008年預計銷量（萬元）品種適應癥生產企業(yè)銷量恩度惡性腫瘤江蘇先聲20000恩經復（鼠神經生長因子）神經損傷北大之路、北京舒泰神、武漢海特13000雙環(huán)醇片（百賽諾）肝炎北京協和12000Rg3參一膠囊惡性腫瘤吉林亞泰8000納科思（腫瘤壞死因子）惡性腫瘤上海賽達生物7600甘氨雙唑鈉惡性腫瘤山東綠葉（廣州萊泰）6000第3頁，共76頁。我國自主創(chuàng)新藥物2008年預計銷量（續(xù)）品種適應癥生產企業(yè)銷量恩

2、必普缺血性腦卒中石藥4000愛普列特良性前列腺增生江蘇聯環(huán)3000三氧化二砷白血病哈爾濱伊達2000今又生（P53注射液）鼻咽癌深圳賽百諾1000博安霉素惡性腫瘤天津太河、遼源迪康1000萘哌地爾片高血壓貴州益康600血卟啉注射液惡性腫瘤重慶華鼎-第4頁，共76頁。我國自主創(chuàng)新藥物2008年預計銷量第5頁，共76頁。原 因“研發(fā)鏈”斷裂，不成系統(tǒng)創(chuàng)新藥物研發(fā)仍未擺脫仿制藥物開發(fā)的慣性思維漠視“Discovery”階段的基本原則和科學規(guī)律大學、科研機構現有的落后的科研管理和考核體制第6頁，共76頁。原 因各級政府不合理的科研資金管理模式不合理的定價政策和醫(yī)療保險政策遏制了企業(yè)的創(chuàng)新研發(fā)熱情研發(fā)動

3、機的多元化中國特色第7頁，共76頁。目前創(chuàng)新藥研發(fā)的動機制藥企業(yè)：從政府套錢作企業(yè)上市的題材企業(yè)領導政績從市場獲得回報大學、研發(fā)機構：獲得課題資助晉職稱發(fā)表論文培養(yǎng)研究生技術轉讓套現第8頁，共76頁。新藥研發(fā)六大模式第9頁，共76頁。第一部分 臨床前研究的常見誤區(qū)第10頁，共76頁。研發(fā)早期：適應癥的選擇過于盲目誤區(qū)一：未進行全面的藥效與靶點探索誤區(qū)二：沒有以臨床需求為導向誤區(qū)三：沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化誤區(qū)四：缺乏對目標市場的基本了解，盲目樂觀第11頁，共76頁。早期全面的藥效與靶點探索的意義現代醫(yī)學認為：大多數人體疾病的發(fā)生與發(fā)展不是單一靶點模式，而是生物網絡模式。 對于一個已經失衡的

4、網絡，多點牽動較單點牽動更為有效、更加有可能使其復衡、對機體的損傷也會更小。對于多數疾病，理想的治療藥物應是多靶點的。已知有很多藥物的藥效作用是多靶點的！-這對與藥物正確的選擇開發(fā)方向非常重要！ 第12頁，共76頁。誤區(qū)二：沒有以臨床需求為導向是目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的誤區(qū)：只求結構新，沒有明確的臨床應用定位，即沒有針對臨床需要解決的某個或某些具體問題進行研發(fā)！第13頁，共76頁。要解決的臨床問題包括哪些類別？疾病尚無有效治療藥物疾病的某個環(huán)節(jié)尚無有效治療藥物疾病的某個新作用靶點尚無有效治療藥物現有治療藥物不能解決疾病的某個問題現有治療藥物療效不滿意，有待提高現有治療藥物對疾病某個亞型療效不滿意

5、現有治療藥物對疾病的某些患病人群不適合第14頁，共76頁。要解決的臨床問題包括哪些類別？現有治療藥物的耐藥性等問題現有治療藥物安全性差現有治療藥物依從性差現有治療藥物價格昂貴現有治療藥物可及性差如：只有一家生產現有治療藥物質量可控性差現有治療藥物涉及瀕危資源第15頁，共76頁。注 意如果一個治療領域已有療效突出、安全性好、價廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應盡量避免選擇這個適應癥；除非待開發(fā)藥物能解決這些藥物未能解決的某個臨床問題，或療效、安全性得到進一步提升。第16頁，共76頁。誤區(qū)三：沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化不要忘記：從目前的創(chuàng)新藥審評技術要求和監(jiān)管要求的趨勢來看，未來一個創(chuàng)新藥物在上市前

6、的總的研發(fā)周期平均為79年；8年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。所以：需要對未來7年后的疾病譜的變化趨勢、臨床用藥情況變化趨勢做出前瞻性的預測，盡量避免開發(fā)未來會迅速萎縮的適應癥市場第17頁，共76頁。誤區(qū)四：缺乏對目標市場的基本了解，盲目樂觀簡單的追求常見病、大病種！原因：開發(fā)人員常用流行病學的方法進行潛在市場預測，即依據人口及發(fā)病率算出潛在市場，盲目樂觀。第18頁，共76頁。簡單的追求常見病、大病種的誤區(qū)忽略了三點：潛在市場規(guī)模并不是現存的有效市場規(guī)模，有時候兩者差別很大；常見病、大病種雖然市場規(guī)模大，但競爭品種過多，也是各大制藥企業(yè)多年操作品種的市場，可能已有多

7、個壟斷地位的產品，所以對一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢，否則有效市場未必大；某些縫隙市場，屬于“小領域、高增長”市場，品種缺乏，反倒市場機會更大。第19頁，共76頁。對目標市場需了解哪些？目標適應癥就診率如何？ 有很多患病率高、就診率低的適應癥；如：經前期緊張綜合癥，適齡人群患病率高達3050%，但患病人群中就診率不到5%。產品定位如何？市場如何細分?市場獨占性如何?第20頁，共76頁。對目標市場需了解哪些？已有治療手段的療效與安全性如何？已有治療手段的治療費用如何？目標患者對費用的敏感度如何？生產成本較高的藥物，宜選擇對治療費用敏感度低的適應癥患者；如：惡性腫瘤；腦卒中急性期

8、用藥等生產成本不高的藥物，可以選擇對治療費用敏感度高的適應癥患者；如：止咳藥，降壓藥第21頁，共76頁。對目標市場需了解哪些？如果是為本制藥企業(yè)開發(fā)，還應考慮本企業(yè)的以下因素：本企業(yè)優(yōu)勢治療領域產品線規(guī)劃營銷模式研發(fā)投入規(guī)模不同適應癥研發(fā)成本、臨床研究成本差別很大 研發(fā)投資回報周期要求不同適應癥研發(fā)周期、尤其是臨床研究周期差別很大研發(fā)風險承擔能力 不同適應癥臨床研究難度、注冊風險差別很大 第22頁，共76頁。誤區(qū)五：對藥效強度未充分評價根據以上多方面因素綜合考慮后，針對擬選擇的目標適應癥（最好是多個），分別進行各適應癥藥效作用的初步探索性試驗，并與臨床一線治療藥物比對。目的：評價其藥效強度是否

9、達到了各個適應癥的上市要求。 第23頁，共76頁。誤區(qū)六：劑型選擇劑型的選擇常被開發(fā)人員忽視劑型選擇過于草率選擇開發(fā)的劑型不符合目標人群的用藥習慣和偏好第24頁，共76頁。誤區(qū)七：藥效學設計藥效學方案缺乏針對性（針對藥物特點）藥效學試驗造模方法與疾病臨床發(fā)病機理的不一致，甚至有很大差異藥效學試驗做的不完善，不能涵蓋臨床發(fā)病機制的各個相關方面第25頁，共76頁。誤區(qū)八“甩手型”的臨床前研究 在進入臨床研究階段后甩手不管！對臨床研究中發(fā)現的問題需要再進行有針對性的深入的臨床前研究時，認為“多此一舉”。 應該認識到：創(chuàng)新藥物的臨床前研究絕不僅僅是為了拿到一張臨床研究批件，根據早期臨床研究中發(fā)現的問題

10、再進行有針對性的深入的臨床前研究，可以為后期臨床研究和上市后的臨床應用提供寶貴的參考資料。第26頁，共76頁。誤區(qū)九開發(fā)者通常會根據臨床前藥效學研究結果對藥物未來預期過于樂觀。臨床前藥效學研究結果經常不能類推到臨床！不同適應癥，藥效學結果與臨床療效相關性只有2050%！第27頁，共76頁。原 因大部分適應癥動物模型難以重復臨床疾病發(fā)病的病理機制；模型動物內環(huán)境難以很好模擬患病人體內環(huán)境。第28頁，共76頁。誤區(qū)十：專利申報的誤區(qū)與歐美新化合物專利保護差距較大大部分專利是“無保護力度”的；相反：為其他研發(fā)人員提供了思路和借鑒！有助于產生大量的“Fast followers”、“me too”例：

11、青蒿素、喜樹堿、石杉堿甲第29頁，共76頁。臨床研究中存在的問題-創(chuàng)新藥物近年試驗失敗或臨床資料退審主要原因分析第30頁，共76頁。期臨床試驗的主要誤區(qū)第31頁，共76頁。期的主要問題過于依賴臨床機構過于迷信大牌專家臨床研究不充分，不足以支持上市未對有效劑量與量效關系、給藥方案、適應癥、療程、起效時間、效應指標各方面進行充分的研究第32頁，共76頁。期的主要問題（續(xù)）期耐受性試驗：最大劑量不足：臨床醫(yī)生出于安全性等方面的考慮，耐受性試驗所設計的最大劑量較低，在此劑量仍未見到任何不良反應，使我們對大規(guī)模人群應用后的安全隱患完全未知，在II期方案設計中無法進行有針對性的安全性觀測。作為開發(fā)者，在臨

12、床研究中發(fā)現藥物的可能的安全隱患越早越好！第33頁，共76頁。期臨床試驗的主要誤區(qū)第34頁，共76頁。誤區(qū)一：未擺脫仿制藥的臨床評價思維不針對藥物特點設計方案參照法規(guī)、指導原則“抄作業(yè)”現象嚴重臨床資料不充分，不足以支持上市未對以下各方面進行充分的研究：有效劑量與量效關系給藥方案適應癥療程起效時間效應指標第35頁，共76頁。劑量研究劑量組設定主觀、盲目根據已上市同類化合物推論劑量-依據不充分劑量研究范圍過窄好的化合物可能因為沒有找到最佳劑量而未能上市以為劑量研究只是II期的事情綠茶茶多酚第36頁，共76頁。療 程療程過短缺乏隨訪。尤：遠期隨訪第37頁，共76頁。給藥方案缺乏對不同給藥方案的比較

13、研究如：聯合治療藥物與聯合藥物的研究放化療增效劑與不同放化療配合方案的研究第38頁，共76頁。效應指標缺乏終點指標未在II期探索性試驗中對可能的效應指標進行全面的探索第39頁，共76頁。誤區(qū)二：不重視預試驗對于創(chuàng)新藥的療效、安全性、有效劑量沒有初步的了解前，盲目開展大樣本研究無異于冒險。最好在II期試驗開始前進行小樣本的開放性（即不設對照組的）預試驗，根據預試驗結果謹慎地、周密地設計II期試驗方案。第40頁，共76頁。誤區(qū)三臨床研究過程中忽略對藥物作用特點的觀察萬艾可的上市第41頁，共76頁。誤區(qū)四對臨床研究的難度、周期、費用估計不足費用：19982008：臨床研究總費用年均環(huán)比增長超過20%

14、。第42頁，共76頁。誤區(qū)五期望在一個試驗中研究和解決所有的問題第43頁，共76頁。中藥研發(fā)的誤區(qū)第44頁，共76頁。模擬案例：一個有效部位新藥的早期開發(fā)過程第45頁，共76頁。模擬案例：一個有效部位新藥的早期開發(fā)過程假如您是某制藥集團研究院的一名研究人員，從某種活血化瘀中藥M中獲得了提取物X；您對X初步研究，表明具有以下作用：抑制血小板聚集降低血液粘度改善循環(huán)障礙抑制血栓形成；第46頁，共76頁。X中含有化學結構類型相近的A類物質（如總黃酮），含量達60%；工藝可行，質量可控專利檢索：未見同類專利下一步：立項？選擇一個適應癥把A開發(fā)成一個有效部位新藥？模擬案例：一個有效部位新藥的早期開發(fā)過程

15、第47頁，共76頁。為時尚早！此時立項，按照新藥注冊要求開展下一步工作，風險極高！第48頁，共76頁。失敗的例子一民間民族藥（草藥），當地居民中風后將草藥煮水給患者喝，效果很好； 于是被一個制藥集團的研究院發(fā)現，用這種草藥進行了數十例中風病例的臨床觀察，療效很好，于是立項，按照新藥進行開發(fā)；提取了其中的總黃酮，按照中藥有效部位申報新藥，并獲得臨床批件；但II期臨床試驗結果表明，療效遠遠不及草藥的療效！ 第49頁，共76頁。原因？第50頁，共76頁。第一步首先要確認A是不是真正的“有效”部位!是A在起主要藥效作用，還是其余的40%中的某些成分在起作用？即要對提取物X中的有效部位進行充分的篩選，對

16、篩選出的部位進行“有效性”的確認！第51頁，共76頁。有效部位篩選進一步對中藥M進行提取和分離，獲得以下兩個提取物：Y提取物（其中90%以上為A類物質）Z提取物（其中去除A類物質，盡量保留其它物質）將Y（含90%以上A類物質）和Z（幾乎無A類物質）兩種提取物的藥效強度與X （含60%A類物質）對比；若YX，或XZ，便是A類物質作為“有效”部位的強有力證明；若結果相反，則說明A不是有效部位，至少不是唯一的有效部位!說明有效物質存在于總黃酮以外的那40%之中，需要進一步篩選提取。 第52頁，共76頁。如果沒有進行有效部位篩選和確認，可能提得越純反而療效越低 ！假如證明A類物質是有效部位，那下一步做

17、什么？ 確定適應癥？注 意第53頁，共76頁。為時尚早！建議：在確定適應癥前，對A類物質先全面地進行其它藥效作用、其它作用靶點的初步探索。第54頁，共76頁。第三步：早期全面的藥效與靶點探索有效部位、有效成分的藥效作用的探索，不必受到原藥材功能主治的限制！ 現已發(fā)現很多有效部位的藥效與原藥材不一致。同樣，也不能根據原藥材功能主治，直接推論出所提取的有效部位、有效成分的功能主治！如：川芎第55頁，共76頁。第三步：早期全面的藥效與靶點探索假設結果一：A類物質只有活血化瘀相關藥效作用；假設結果二：A類物質除活血化瘀相關藥效作用外，還具有降糖和降脂的作用； 第56頁，共76頁。下一步？第57頁，共7

18、6頁?；钛鏊幬锷陥笈R床情況分析近年活血化瘀相關作用有效部位藥物申報臨床情況分析：主要問題：適應癥選擇過于狹窄：70%以上選擇了心絞痛和腦卒中作為適應癥；臨床定位不明確；大多沒有任何臨床特色；缺乏差異化；與已上市藥物相比沒有任何優(yōu)勢；多數品種其未來市場前景難以被看好。 第58頁，共76頁。為何難以找到讓人眼前一亮的品種？我們在幫助一切企業(yè)篩選和評估中藥新藥品種時，感覺同質化嚴重，適應癥選擇過于集中和擁擠，很少見到特色鮮明的品種。制藥企業(yè)的困惑第59頁，共76頁?；氐桨咐涸缙谌娴乃幮剿鹘Y果假設結果一：A類物質只有活血化瘀相關藥效作用；假設結果二：A類物質除活血化瘀相關藥效作用外，還具有降

19、糖和降脂的作用； 第60頁，共76頁。就本案例，其初步藥效結果，提示可以考慮的適應癥有哪些呢？第61頁，共76頁。第四步：適應癥選擇假設結果一：A類物質只有活血化瘀相關藥效作用；可以考慮的適應證有：中風（腦卒中）；頭痛（偏頭痛、血管神經性頭痛）；癡呆（血管性癡呆、老年性癡呆）；婦科（痛經、經前期緊張綜合癥）；腫瘤輔助治療血管外科（血栓閉塞性脈管炎、動脈粥樣硬化閉塞癥）肝纖維化、肺纖維化各種血栓性疾病的預防第62頁，共76頁。適應癥選擇假設結果二：A類物質除活血化瘀相關藥效作用外，還具有降糖和降脂的作用；要先對A類物質的降血糖作用、降血脂作用的藥效強度分別進行初步評價，并與目前臨床的一線治療藥物

20、進行比對試驗，看其藥效強度是否足以支持作為降糖藥或降脂藥上市。 第63頁，共76頁。適應癥選擇假如降血糖作用、降血脂作用的藥效強度均不足以支持其作為降糖藥、降脂藥上市：則可以考慮糖尿病的各種并發(fā)癥（血瘀證多見）：糖尿病視網膜病變糖尿病周圍神經病變糖尿病足糖尿病性心臟病糖尿病腎病 第64頁，共76頁。下一步？第65頁，共76頁。第五步：藥效強度評價根據以上多方面因素綜合考慮后，針對擬選擇的目標適應癥（最好是多個），分別進行各適應癥藥效作用的初步探索性試驗，并與臨床一線治療藥物比對。目的：評價其藥效強度是否達到了各個適應癥的上市要求。 第66頁，共76頁。在確立了藥效強度達到了上市要求的適應癥后，選擇一至兩個適應癥，正式立項！至此，Discovery階段才結束！ 進入development階段第67頁，共76頁。第六步 劑型的選擇第68頁，共76頁。中藥劑型選擇的誤區(qū)誤區(qū)一：思路狹窄由于中藥注射劑的目前審評狀況，新開發(fā)的有效部位藥物大多數選擇膠囊，而沒有充分考慮其他可能的劑型：滴丸