癌基因抑癌基因

1、第 十一(ShY) 章 癌基因與抑癌基因Oncogenes and Anti-oncogenes 共五十四頁癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系(gun x)癌基因抑癌基因細(xì)胞(xbo)生長因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物終末分化增 殖2022/7/182共五十四頁癌基因所編碼(bin m)的產(chǎn)物與細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化相關(guān)。它以顯性的方式對細(xì)胞生長起陽性作用，并促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化。 一、癌基因(oncogene)指在體外能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)能誘發(fā)(yuf)腫瘤的基因。癌基因的名稱一般用三個斜體小寫字母表示:myc、ras、src等。 第一節(jié) 癌基因和抑癌基因2022/7/183共五十四頁2022/7/184共五

2、十四頁病毒(bngd)癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因組中的一段核苷酸片段（癌基因），它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖、轉(zhuǎn)化。如src（一）病毒(bngd)癌基因2022/7/185共五十四頁 調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄 LTR gag pol env src LTR 長末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶 產(chǎn)生病毒 外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸 激酶*病毒(bngd)基因組結(jié)構(gòu)2022/7/186共五十四頁如前，在該病毒基因結(jié)構(gòu)中，它除含有病毒復(fù)制所需的基因（如gag、pol及env）外，還含有一種特殊的轉(zhuǎn)化基因即s

3、rc它能導(dǎo)致所培養(yǎng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化并呈惡性表型，也能在動物中引起惡性腫瘤，這種基因被稱為(chn wi)病毒癌基因（v-onc）。第一個被鑒定的蛋白質(zhì)-是酪氨酸蛋白激酶基因，它來自 Rous Sarcoma Virus ，稱為src2022/7/187共五十四頁目 錄整合到基因組中的病毒cDNA毗鄰原癌基因,并表達(dá)一融合mRNA內(nèi)含細(xì)胞原癌基因,后者又被包裝(bozhung)到病毒粒子中.2022/7/188共五十四頁（二）細(xì)胞(xbo)癌基因細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc)從腫瘤組織細(xì)胞中分離出的致癌的基因片段(pin dun)，即它是來自細(xì)胞中的致癌基因。（它由正常

4、細(xì)胞基因組中的原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc)轉(zhuǎn)化而來。2022/7/189共五十四頁*原癌基因1、概念：在正常(zhngchng)細(xì)胞組織中存在的與癌基因相同相似的（高度同源）核苷酸片段。它是基因的正常版本，是癌基因的前體，這類基因的表達(dá)產(chǎn)物與正常細(xì)胞的生長，增殖、分化及調(diào)控等相關(guān)。正常情況下，這些原癌基因處于靜止(jngzh)或低表達(dá)的狀態(tài)，對細(xì)胞無害，對維持細(xì)胞正常功能具有重要作用，當(dāng)其被活化時，細(xì)胞發(fā)生癌變。2022/7/1810共五十四頁2、細(xì)胞原癌基因的特點.廣泛存在(cnzi)于生物界中，從酵母到人的細(xì)胞普遍存在(cnzi)；.基因序列高度保守；.

5、作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；.某些物理、化學(xué)及感染性因等能使原癌基因激活。它們既可以被導(dǎo)入逆錄病毒而活化成病毒癌基因（v-onc），也可因突變或異常表達(dá)(biod)而活化成細(xì)胞癌基因（c-onc）?；罨陌┗蚰苷T導(dǎo)細(xì)胞的異常增殖和腫瘤發(fā)生。 2022/7/1811共五十四頁3、細(xì)胞原癌基因的分類(fn li)及其產(chǎn)物生長因子，如sis，生長因子受體，如fms、erbB，蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分(zfn)，如src、ras、raf，與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的蛋白，如RB、P53、bcl-1轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun等。2022/7/1812共五十四頁。細(xì)胞(xbo)外生長因子 sis-P2

6、8?？缒さ纳L因子受體c-src、c-abl、c-mos 、c-raf。細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)體c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk。核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 myc、fos。與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的蛋白，如RB、P53、bcl-1原癌基因的產(chǎn)物(chnw)2022/7/1813共五十四頁目 錄（原癌基因）2022/7/1814共五十四頁 二、抑 癌 基 因Anti-oncogenes2022/7/1815共五十四頁抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene)抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成(xngchng)的基因

7、。在70年代廣泛研究癌基因之前，通過體細(xì)胞雜交、流行病統(tǒng)計學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)分析已指出，存在能抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因表型。（一）、抑癌基因的基本概念2022/7/1816共五十四頁關(guān)于腫瘤細(xì)胞的增生能被某種基因產(chǎn)物抑制的概念，首先來自體細(xì)胞雜效試驗。Harris于1969年發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合所產(chǎn)生(chnshng)的雜交細(xì)胞不再具有致瘤性，提示從正常細(xì)胞來的某種基因起抑制腫瘤發(fā)生的作用。而當(dāng)融合細(xì)胞喪失了含有這種特殊基因痤的染色體時，則可以重現(xiàn)其致瘤性，從而證明該染色體攜帶抑癌基因。 2022/7/1817共五十四頁細(xì)胞雜交(zjio)試驗正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫

8、瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞2022/7/1818共五十四頁（二）、常見(chn jin)的抑癌基因2022/7/1819共五十四頁第二節(jié) 癌基因、抑癌基因與腫瘤發(fā)生2022/7/1820共五十四頁（一）獲得啟動子與增強子（二）基因易位、重排（三）原癌基因擴增（四）點突變(tbin)（五）甲基化程度降低出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物(chnw) 出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物一、癌基因活化的機制癌基因被激活的結(jié)果2022/7/1821共五十四頁共五十四頁二、原癌基因激活(j hu)與腫瘤發(fā)生（一）、ras 基因(jyn)變異與腫瘤發(fā)生 （二）、myc 基因變異

9、與腫瘤發(fā)生 （三）、neu 基因變異與腫瘤發(fā)生（四）、bcl 基因變異與腫瘤發(fā)生（五）、mdm2 基因2022/7/1823共五十四頁2022/7/1824共五十四頁2022/7/1825共五十四頁2022/7/1826共五十四頁三、抑癌基因失活與腫瘤發(fā)生（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(jyn)（Rb基因）Rb（人類視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤）基因是第一個被克隆的抑癌基因。Rb的突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘤。散發(fā)性Rb發(fā)生較晚，一般只危及(wij)一眼，遺傳性Rb往往危及雙眼，3歲左右發(fā)病形成多個腫瘤。在G1期Rb與E2F結(jié)合，抑制E2F的活性，在G1/S期Rb被細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2 ）磷酸化失活而釋放出轉(zhuǎn)錄因

10、子E2F，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)胞周期運行。2022/7/1827共五十四頁1、Rb基因105KD、 27個外顯子，含25個AA殘基，單鏈，去磷酸化為活性形式。2、Rb基因的生物學(xué)功能（1）、監(jiān)控、限定細(xì)胞周期按程序進(jìn)行（負(fù)調(diào)控）（2）、抑制C-myc、 C、fos 的轉(zhuǎn)錄，負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖（3）、結(jié)合存在與細(xì)胞中的異常蛋白，病毒蛋白防止(fngzh)其使細(xì)胞 轉(zhuǎn)化。3、Rb基因失活與腫瘤發(fā)生2022/7/1828共五十四頁G0 G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白E2F是與細(xì)胞周期運行相關(guān)的轉(zhuǎn)錄(zhun l)激活因子，它可激活DNA聚合酶、二氫葉酸還原酶、胸苷酸激

11、酶等的轉(zhuǎn)錄。2022/7/1829共五十四頁2022/7/1830共五十四頁散發(fā)性和遺傳性Rb功能(gngnng)喪失的機理 2022/7/1831共五十四頁The different phases of the cell cycle. In the first phase (G1) the cell grows. When it has reached a certain size it enters the phase of DNA-synthesis (S) where the chromosomes are duplicated. During the next phase (G2)

12、the cell prepares itself for division. During mitosis (M) the chromosomes are separated and segregated to the daughter cells, which thereby get exactly the same chromosome set up. The cells are then back in G1 and the cell cycle is completed.2022/7/1832共五十四頁（二）P53蛋白(dnbi)基因衛(wèi)士1、P53基因與表達(dá)蛋白的結(jié)構(gòu)人P53基因位于1

13、7P13.1,全長16-20kb,含有(hn yu)11個外顯子，蛋白分子量53kD（393aa）。P53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。過去一直將P53基因認(rèn)為癌基因，后來證實野生型P53基因是一種抑癌基因。2022/7/1833共五十四頁(1)、N端酸性(sun xn)區(qū)（2）、中間(zhngjin)疏水區(qū)（3）、C端堿性區(qū)2022/7/1834共五十四頁2、P53蛋白(dnbi)的生物學(xué)功能3、P53基因(jyn)的失活與腫瘤的發(fā)生（1）、基因衛(wèi)士，監(jiān)控基因的完整性，特別是阻止DNA損傷未修復(fù)就進(jìn)入細(xì)胞周期，它可激活一抑癌基因P21的轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞進(jìn)入G1S關(guān)卡點（2）、

14、促進(jìn)細(xì)胞凋亡（參與DNA 的修復(fù)性復(fù)制，一旦修復(fù)失敗，啟動程序性細(xì)胞死亡。）2022/7/1835共五十四頁P53蛋白(dnbi)解鏈酶復(fù)制(fzh)因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白 DNA損傷P21基因P53蛋白抑 制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗2022/7/1836共五十四頁2022/7/1837共五十四頁(三) P16基因(jyn)1、P16基因(jyn)多腫瘤抑制基因（MTS1）2、P16蛋白的生物學(xué)功能：.通過某種機制，阻止細(xì)胞由G1期到S期的過度，即阻斷細(xì)胞周期的運行；.與RB蛋白協(xié)同調(diào)控細(xì)胞周期，防止細(xì)胞過度增長2022/7/1838共五十四頁3

15、、P16與RB蛋白的相互關(guān)系4、P16基因(jyn)失活與腫瘤的發(fā)生。2022/7/1839共五十四頁2022/7/1840共五十四頁2022/7/18共五十四頁生 長 因 子Growth factors 附錄(fl)2022/7/1842共五十四頁生長因子(growth factor) 通過質(zhì)膜上特異(ty)的受體，將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。一、概述(i sh)2022/7/1843共五十四頁作用模式(msh) 內(nèi)分泌 (endocrine)旁分泌 (paracrine)自分泌 (autocrine)2022/7/1844共五十四頁內(nèi)分泌激素(j s)又稱內(nèi)分泌信

16、號(xnho)(endocrine signal)特點由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 ；通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞 ；大多數(shù)作用時間較長。 例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等2022/7/1845共五十四頁局部化學(xué)(huxu)介質(zhì)特點由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般(ybn)作用時間較短。例如生長因子、前列腺素、血栓素、白三烯等。2022/7/1846共五十四頁 有些細(xì)胞(xbo)間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞(xbo)或分泌細(xì)胞(xbo)自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號。2022/7/1847共五十四頁2022/7/1848共五十四頁產(chǎn)生(chnshng)相應(yīng)第二信使胞

17、內(nèi)相關(guān)(xinggun)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長因子 受體復(fù)合物，活化相關(guān)基因二、生長因子作用機制2022/7/1849共五十四頁2022/7/18共五十四頁2022/7/1851共五十四頁在某些生理或病理條下，細(xì)胞接受到某種 信號(xnho)所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過程。誘導(dǎo)因素：野生型p53基因(jyn)抑制因素：突變型p53基因 神經(jīng)生長因子(NGF)三、生長因子與疾病（一）細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 (apoptosis)2022/7/1852共五十四頁1. 原發(fā)性高血壓myc、fos的激活促平滑肌細(xì)胞增生(zngshng)p53低表達(dá)或突變2. 動脈(dngmi)粥樣硬化PDGF過量產(chǎn)生3. 心肌肥厚ras、myb、myc、fos等過量表達(dá)IGF、TGF、FGF（二）心血管疾病2022/7/1853共五十四頁內(nèi)容摘要第 十一 章。癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系。2022/1/27。癌基因所編碼的產(chǎn)物