傳染病學(xué)課件：瘧疾

1、 瘧 疾 聞道云南多瀘水 椒花落時(shí)瘴煙起 大軍涉步水如湯 未過十人二三死 新豐折臂翁 白居易 三國演義中記載，諸葛亮率軍南征孟獲，渡過金沙江進(jìn)入云南。士兵感染瘧疾死者無計(jì)其數(shù)，“瘴煙之內(nèi)，陰魂無數(shù)”。 1864年西非戰(zhàn)役時(shí)，瘧疾幾乎吞沒了英軍部隊(duì)，第一次世界大戰(zhàn)期間，法國駐馬其頓前淺的十二萬軍隊(duì)，患瘧疾者達(dá)十萬，被稱為“不流血的屠者”。 目前世界上約有一半人生活在瘧區(qū)，每年新增病人2.7億多，非洲每年還有百萬兒童死于瘧疾。該病是軍事醫(yī)學(xué)中的重要而難以解決的問題。 瘧疾研究 我國早在公元前770-403年間已經(jīng)流傳的皇帝內(nèi)經(jīng)就有關(guān)于瘧疾的描繪，較古希臘波格拉底的記載早三個(gè)世紀(jì)。 我國古代認(rèn)為：

2、瘧疾與惡濁的空氣 “瘴氣” 古代意大利稱為： malaria 瘧疾(malaria)是瘧原蟲經(jīng)按蚊叮咬傳播引起的寄生蟲病。瘧原蟲經(jīng)血流侵入肝細(xì)胞內(nèi)寄生、繁殖，成熟后又侵入紅細(xì)胞內(nèi)繁殖，使紅細(xì)胞成批破裂而發(fā)病。其臨床特點(diǎn)為反復(fù)的間歇性發(fā)作的寒戰(zhàn)，高熱，繼之大汗后緩解為特點(diǎn)。間日瘧和卵形瘧常有復(fù)發(fā)。惡性瘧發(fā)熱不規(guī)則，但可引起腦型瘧等兇險(xiǎn)發(fā)作。一 病原學(xué)寄生于人體的瘧原蟲有四種，即間日瘧原蟲(Pvivax)，三日瘧原蟲(Pmalariae)、惡性瘧原蟲(Pfalciparum)和卵形瘧原蟲(Povale)。 瘧原蟲的發(fā)育過程分兩個(gè)階段，有兩個(gè)宿主。在人體內(nèi)主要為無性繁殖，在蚊體內(nèi)為有性繁殖與孢子增殖

3、。故蚊為終末宿主，人為中間宿主。四種瘧原蟲生活史基本相同 。一 病原學(xué)（一） 瘧原蟲在人體內(nèi)的發(fā)育 1肝細(xì)胞內(nèi)的發(fā)育 子孢子隨按蚊唾液注入人體后，在30分鐘內(nèi)經(jīng)血流而侵入肝細(xì)胞內(nèi)。子孢子在肝細(xì)胞內(nèi)長大成為裂殖體，裂殖體釋放出大量裂殖子進(jìn)入血流。這一階段，又稱為“紅細(xì)胞前期”或“紅細(xì)胞外期”。 瘧原蟲子孢子多型性假說，認(rèn)為間日瘧子孢子具有遺傳學(xué)上的兩個(gè)遺傳表現(xiàn)型，即速發(fā)型子孢子和遲發(fā)型子孢子。并用以解釋過去的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。 2紅細(xì)胞內(nèi)的發(fā)育 (1)裂體增殖 裂殖子侵入紅細(xì)胞內(nèi)先后發(fā)育成小滋養(yǎng)體(環(huán)狀體)、大滋養(yǎng)體、裂殖體、裂殖子。紅細(xì)胞被脹破后釋出大量裂殖子及代謝產(chǎn)物，引起臨床典型的瘧疾發(fā)作。其大部

4、分被吞噬細(xì)胞吞噬而消滅，小部分侵入其它紅細(xì)胞重復(fù)上述裂體增殖而引起周期性臨床發(fā)作。間日瘧和卵形瘧周期為48小時(shí)；三日瘧72小時(shí)；惡性瘧48小時(shí)，因其發(fā)育時(shí)間不一致，故發(fā)作不規(guī)則。 2紅細(xì)胞內(nèi)的發(fā)育(2)配子體形成 上述裂殖體增殖3-6代后，其中部分裂殖子分別發(fā)育成雌雄配子體，如配子體被雌性按蚊吸入體內(nèi)，則在蚊體內(nèi)進(jìn)行有性生殖。一 病原學(xué)（二）瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育階段 蚊體內(nèi)的有性生殖 病人或帶瘧原蟲者的血液中的雌雄配子體被雌性按蚊吸入胃內(nèi)后，在蚊體內(nèi)形成偶合子-動(dòng)合子-囊合子-孢子囊。當(dāng)蚊叮咬人時(shí)，子孢子隨唾液侵入人體而感染。 二 流行病學(xué) (一)傳染源 瘧疾患者和帶瘧原蟲者。 二 流行病學(xué)

5、(二)傳播途徑 瘧疾的自然傳播媒介為按墳。經(jīng)蚊蟲叮咬皮膚為主要傳播途徑。極少數(shù)病例可因輸入帶瘧原蟲的血液后而發(fā)病。 1中華按蚊 為廣大平原間日瘧流行區(qū)的主要媒介 2微小按蚊 3雷氏按蚊嗜人血亞種 4. 大劣按蚊 1880 法國拉弗郎確定了瘧疾是由產(chǎn)生在患者紅細(xì)胞中的一種單細(xì)胞生物原蟲引起。1907年獲得諾貝生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 1898 英國羅納德.羅斯 成功地用按蚊胃里的瘧原蟲引發(fā)了鳥類瘧疾，證實(shí)只有雌性按蚊才會(huì)傳播瘧疾。1902年，獲得諾貝生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 瑞士化學(xué)家米勒博士發(fā)明了DDT殺滅蚊子，1948獲得諾貝生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。二 流行病學(xué)(三)人群易感性 人群對瘧疾普遍易感。(四)流行特征 熱帶和

6、亞熱帶地區(qū)流行最嚴(yán)重，溫帶次之。間日瘧分布最廣，遍及熱帶與溫帶地區(qū)。惡性瘧以熱帶最多和最嚴(yán)重。三日瘧較少。卵形瘧很少。我國除海南和云南兩省為間日瘧及惡性瘧混合流行外，主要以間日瘧流行為主。發(fā)病以夏秋季較多，在熱帶及亞熱帶則不受季節(jié)限制。 三 發(fā)病機(jī)制瘧疾發(fā)病的嚴(yán)重程度主要取決于原蟲血癥的數(shù)量。惡性瘧原蟲能侵犯任何年齡的紅細(xì)胞20%的外周血紅細(xì)胞受染,因而產(chǎn)生巨量的原蟲血癥。具有最明顯的臨床癥狀,成為最嚴(yán)重的瘧疾類型。間日瘧和卵形瘧原蟲侵犯年幼的紅細(xì)胞。三日瘧僅感染衰老的紅細(xì)胞。瘧原蟲能夠在宿主體內(nèi)較長期存在,并在自然界持續(xù)傳播,主要依靠其生活史的2個(gè)特點(diǎn)。首先是在繁殖周期中產(chǎn)生巨大數(shù)量的子代。

7、紅細(xì)胞內(nèi)成熟的裂殖體含8-32個(gè)裂殖子。而孢子囊中可含有數(shù)千個(gè)子孢子。其次是抗原的多樣性,對子孢子的抗體對無性繁殖階段的瘧原蟲無作用,而抗無性繁殖階段瘧原蟲抗體不能對抗子孢子的感染。在熱帶流行區(qū),多數(shù)居民一生受過多次,仍未能具有有效的保護(hù)性免疫。不斷發(fā)生的再感染,使他們出現(xiàn)嚴(yán)重瘧疾的危險(xiǎn)性減小。而且,可逐漸累積一定的免疫力,使感染后瘧原蟲的數(shù)量被抑在臨床發(fā)作水平下。對此種不完全的免疫狀態(tài),稱為半免疫狀態(tài)，亦被稱為帶蟲免疫。其發(fā)生機(jī)制被認(rèn)為是未激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生足夠的細(xì)胞免疫。有效的體液可以明顯減少原蟲血癥,而徹底地清除瘧原蟲感染主要依靠細(xì)胞免疫。四 臨床表現(xiàn) 潛伏期 間日瘧及卵形瘧為13-15d,三

8、日瘧24-30d，惡性瘧7-12d.四 臨床表現(xiàn)(一)典型發(fā)作1間日瘧 (1)寒戰(zhàn)期 突起畏寒，劇烈寒戰(zhàn)10分鐘一2小時(shí)。 (2)高熱期 寒戰(zhàn)開始后，體溫迅速上升，常達(dá)40度或更高。全身酸痛，乏力，但神智清楚，此期持續(xù)2-6小時(shí)。 四 臨床表現(xiàn)(一)典型發(fā)作1間日瘧 (3)大汗期 高熱后期全身大汗淋漓，大汗后體溫驟降至正常或正常以下。自覺癥狀明顯緩解，但仍感疲乏。本期歷時(shí)l-2小時(shí)。 (4)間歇期 在兩次典型發(fā)作之間有緩解期或間歇期，此間無顯著癥狀，可有乏力。 初發(fā)時(shí)，發(fā)熱可以不規(guī)則，幾天后才呈典型的間歇發(fā)作。如血內(nèi)有兩批先后發(fā)育成熟的瘧原蟲，則可出現(xiàn)每日發(fā)作。 間日瘧未經(jīng)治療者，在瘧疾發(fā)作5

9、-7次后，因體內(nèi)已產(chǎn)生了一定的免疫力，發(fā)作可以停止，但紅細(xì)胞內(nèi)尚可找到瘧原蟲。因其免疫力短暫，可在2、3月后再次發(fā)作，稱為近期復(fù)發(fā)。四 臨床表現(xiàn)(一)典型發(fā)作2三日瘧 其發(fā)熱發(fā)作與間日瘧相同。 3卵形瘧 與間日瘧相似，多較輕。 4惡性瘧 起病急緩不一，熱型多不規(guī)則，常先表現(xiàn)間歇性低熱，繼以弛張熱或持續(xù)高熱，也可持續(xù)或間日發(fā)作，但常無明顯的緩解間歇，嚴(yán)重者可致兇險(xiǎn)發(fā)作。四 臨床表現(xiàn)(二)其它癥狀與體征1脾腫大 脾輕度腫大質(zhì)軟。反復(fù)多次發(fā)作后脾明顯腫大，質(zhì)較硬。 2肝腫大 肝輕度腫大，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高。 3貧血 瘧疾反復(fù)發(fā)作多次后，常有貧血，惡性瘧疾的貧血較明顯。四 臨床表現(xiàn)（三）兇險(xiǎn)發(fā)作 1腦

10、型瘧疾 最為嚴(yán)重。急起高熱，劇烈頭痛，嘔吐，詹妄，抽搐、昏迷。其發(fā)生除與受染的紅細(xì)胞堵塞血管有關(guān)外，低血糖及細(xì)胞因子亦有一定作用。腰穿檢查，腦脊液壓力增高，白細(xì)胞大多正常或輕度增多，蛋白質(zhì)輕度增高。糖與氯化物正常，嚴(yán)重者可發(fā)生腦水腫，呼吸衰竭而死亡。四 臨床表現(xiàn) （三）兇險(xiǎn)發(fā)作 2過高熱型 急起持續(xù)性高熱，達(dá)42度、詹妄，抽搐，繼以昏迷，可于數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡。四 臨床表現(xiàn)(四)再燃與 復(fù)發(fā) 再燃是由血液中殘存的瘧原蟲引起的，多見于發(fā)病后1-4周。復(fù)發(fā)是由肝細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲再次侵入紅細(xì)胞內(nèi)引起的發(fā)作。系遲發(fā)型子孢子所引起，其發(fā)作與初發(fā)相似。多見于病愈后3-6個(gè)月。四 臨床表現(xiàn)（五）其它瘧疾 1輸血瘧疾

11、 由輸入帶瘧原蟲的血液而引起，潛伏期約7-10d(可長達(dá)1月左右)，臨床發(fā)作與蚊傳瘧疾相同。因只有紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲，治療后一般無復(fù)發(fā)。 2嬰幼兒瘧疾 發(fā)熱多不規(guī)則，可為弛張熱或持續(xù)高熱。常有嘔吐，腹瀉，以至感染性休克或驚厥等。脾腫大顯著，貧血，血片中可查見大量瘧原蟲，病死率較高。 五 診斷 1. 流行病學(xué)資料 發(fā)病前是否到過瘧疾流行區(qū)，新近有無輸血史。五 診斷 2. 臨床表現(xiàn) 典型瘧疾的臨床表現(xiàn)是間歇性寒戰(zhàn)、高熱與大量出汗。特別是呈規(guī)律性的間日或三日發(fā)作一次,具有寒戰(zhàn)、高熱繼之大汗熱退的過程，一般很少與其他疾病的癥狀混淆。但應(yīng)注意在發(fā)病之初及惡性瘧，其發(fā)熱多不規(guī)則，使臨床診斷有一定困難。反復(fù)瘧

12、疾發(fā)作后,多有貧血及脾大,對臨床診斷亦有較大幫助。 2. 臨床表現(xiàn) 腦型瘧多在瘧疾發(fā)作數(shù)日后,出現(xiàn)神志不清、抽搐和昏迷。如大量的紅細(xì)胞在血管內(nèi)溶解破壞,加之瘧原蟲本身及其釋放的毒素造成的直接微血管病變,可引起寒戰(zhàn)、腰痛、醬油色尿等急性血管內(nèi)溶血癥狀,嚴(yán)重者出現(xiàn)中度以上貧血、黃疸,甚至發(fā)生急性腎功衰竭,稱為溶血尿毒綜合征(hemoklytic urinemic syndrome),亦稱黑尿熱。此種情況又常為抗瘧藥物(如奎寧及伯氨喹)所誘發(fā)。 2. 臨床表現(xiàn) 對臨床表現(xiàn)酷似瘧疾,但多次血及骨髓檢查未發(fā)現(xiàn)瘧原蟲者,可試用抗瘧藥作診斷性治療。一般于24-48h后發(fā)熱被控制而不再發(fā)作。五 診斷 3. 實(shí)

13、驗(yàn)室檢查有賴于厚或薄血涂片，吉姆薩染色后直接鏡檢瘧原蟲。厚血片先行溶血后檢查，最好與薄血片同時(shí)參照檢查。惡性瘧的診斷以查見配子體最具特征性，但其發(fā)育緩慢，早期常不易查見。而較晚期出現(xiàn)大量瘧原蟲血癥，又使大量含瘧原蟲的紅細(xì)胞黏附聚集于內(nèi)臟微血管，亦難于在外周血中查見,故鏡檢時(shí)應(yīng)格外仔細(xì),并需有一定的經(jīng)驗(yàn)的檢查者。骨髓涂片陽性率高于外周血。六 鑒別診斷 (一)一般瘧疾應(yīng)與下列疾病鑒別 1敗血癥 突起高熱，多為弛張熱，可有寒戰(zhàn)，但無定時(shí)，全身中毒癥狀嚴(yán)重而無緩解?？捎性l(fā)局部炎癥和或轉(zhuǎn)移性局部化膿性炎癥，白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞增高，有核左移現(xiàn)象，血培養(yǎng)可有病原菌生長。 六 鑒別診斷 2鉤端螺旋體病

14、患者在本病流行地區(qū)、流行季節(jié)(610月)，近期曾參加秋收農(nóng)業(yè)勞動(dòng)或接觸疫水者，有急起持續(xù)高熱，腹股溝淋巴結(jié)腫大與壓痛，腓腸肌疼痛與壓痛。白細(xì)胞總數(shù)與中性粒細(xì)胞可增高。六 鑒別診斷 3傷寒與副傷寒 起病不太急，最初1周體溫呈階梯形上升，以后為持續(xù)性高熱，一般無寒戰(zhàn)及大汗?？捎新犃p低，相對緩脈，玖瑰疹。血清肥達(dá)反應(yīng)多為陽性，血培養(yǎng)可有病原菌生長。4膽道感柒5. 尿路感染 (二)腦型瘧疾應(yīng)與下列疾病鑒別 1流行性乙型腦炎 發(fā)病也在夏秋，多為小兒，急性持續(xù)高熱，意識(shí)障礙，昏迷，抽搐。一般無寒戰(zhàn)與大汗，脾不腫大，無貧血。當(dāng)?shù)赜性摬×餍?。白?xì)胞多增高，反復(fù)涂片檢查找不到瘧原蟲。 2中毒性菌痢 多見2-7

15、歲兒童，常為突起高熱，抽搐，昏迷，甚至呼吸衰竭與休克，腹瀉輕。血象白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞增加；肛拭或灌腸鏡檢可見大量紅白細(xì)胞，作培養(yǎng)可有病原菌生長。六 鑒別診斷 (三)黑尿熱 應(yīng)與其它急性溶血性貧血鑒別，如蠶豆病多發(fā)生于蠶豆收獲季節(jié)，發(fā)病前12日內(nèi)有吃蠶豆史，溶血發(fā)生前無發(fā)熱。 七 預(yù)后 間日瘧與三日瘧預(yù)后良好；惡性瘧可有兇險(xiǎn)發(fā)作，特別是腦型瘧疾的病死率高；黑尿熱的病死率亦較高。 八 治療 （一）抗瘧原蟲治療（二）對癥治療 （一）抗瘧原蟲治療1.殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增值瘧原蟲的藥物 （1）氯喹（chloroquine）:用于對氯喹敏感的瘧原蟲感染的治療。磷酸氯喹1g口服。6-8h后再服0.5g。第

16、2、3日再各服磷酸氯喹0.5。3日總量2.5g。 （2）青蒿素及其衍生物 ：雙氫青蒿素片首劑1g，第2、3日各服0.5g；或用青蒿琥酯（artesunate）,成人第一天100mg，1次/d，第2-5天50mg，每日服2次，總量為600mg。在耐氯喹瘧疾流行的現(xiàn)場，以青蒿素為基本藥物的聯(lián)合治療方法，已被推薦為首選的治療。 （3）磷酸咯萘啶（pyromaridine phosphate）:為我國20世紀(jì)70年代研制的抗瘧新藥，能有效殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲?？倓┝?.2g（基質(zhì)）。第1日0.4g分2次口服，第2、3日各0.4g頓服。（4）哌喹（5）鹽酸氨酚喹啉（6）鹽酸甲氟喹（7）其他：奎寧等2.殺滅紅

17、細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲配子體和遲發(fā)型子孢子的藥物（1）磷酸伯氨喹 目前在臨床上常用，通常于應(yīng)用殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增值瘧原蟲的藥物后才應(yīng)用。磷酸伯氨喹39.6mg, 1次/d，連服8d。主要用于間日瘧及卵形瘧控制復(fù)發(fā)。惡性瘧雖無復(fù)發(fā)問題，亦需服用2-4d，以殺滅配子體防止傳播。 3.腦型瘧疾發(fā)作的治療（1）青蒿琥酯 :用青蒿琥酯60mg加入5%碳酸氫鈉0.6ml，搖勻2min至完全溶解，再加5%葡萄糖水5.4ml，最終成青蒿琥酯10mg/ml。按1.2mg/kg計(jì)算每次用量。首劑注射后4、24、48h各再注射1次。（2）氯喹：用于敏感株感染治療。16mg/kg于4h內(nèi)靜脈滴注，繼以8mg/kg于2h內(nèi)滴完。

18、每日總量不超過35mg/kg。 （2）奎寧：用于耐氯喹株感染。二鹽酸奎寧500mg置等滲糖水中4h內(nèi)靜脈滴注，12h后可重復(fù)使用。清醒后改為口服。 （3）奎寧：用于耐氯喹株感染。二鹽酸奎寧500mg置等滲糖水中4h內(nèi)靜脈滴注，12h后可重復(fù)使用。清醒后改為口服。 （4）磷酸咯萘啶：按3-6mg/kg計(jì)算，用生理鹽水或等滲糖水250ml-500ml稀釋后靜脈滴注，可重復(fù)使用。 （二）對癥治療 腦型瘧常出現(xiàn)腦水腫與昏迷，應(yīng)及時(shí)積極給脫水治療。檢測血糖以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正低血糖。應(yīng)用低分子右旋糖酐，可能對改善微血管堵塞有一定幫助。應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素療效不確切。甚至有報(bào)道可延長昏迷時(shí)間而列為用藥的反指征。九 預(yù)防 瘧疾的預(yù)防包括化學(xué)預(yù)防、控制傳播媒介，和努力發(fā)展有效的瘧疾疫苗。 （一）化學(xué)預(yù)防 1.根治瘧疾現(xiàn)癥病人及帶瘧原蟲者 健全疫情報(bào)告，間日瘧采用氯喹及伯氨喹聯(lián)合療法，及時(shí)根治現(xiàn)癥病人。對在1-2年內(nèi)有瘧疾史者，可在流行高峰前二月進(jìn)行集體抗復(fù)發(fā)治療，常用乙胺嘧啶8片連服2d，伯氨喹連服8d，可有效清除瘧原蟲，根治傳染源。（一）化學(xué)預(yù)防 2.預(yù)防性服藥 對高瘧區(qū)的健康人群及外來人群可酌情選用。藥物應(yīng)具安全性，長半衰期以免頻繁給藥。在非耐氯喹瘧疾流行區(qū)，氯喹為首選的理想藥物，口服0.3g，每周1次。耐氯喹流行區(qū)，可用甲氟喹0.25g，每周1次。亦可選用乙胺嘧啶