制劑處方及工藝研究撰寫的基本要求講課稿北京申報(bào)課件

1、制劑處方及工藝研究資料撰寫的基本要求 -申報(bào)資料 8申報(bào)資料的格式和內(nèi)容一、完整處方二、制備工藝三、處方依據(jù)1、劑型與規(guī)格確定的依據(jù)2、處方的篩選與確定四、工藝條件的確定五、處方驗(yàn)證1、制劑基本性能的評(píng)價(jià)2、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)六、制劑與內(nèi)包裝材料的相容性試驗(yàn)七、放大試驗(yàn)結(jié)果八、各種輔料在處方中的作用九、原輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 重點(diǎn): 處方的篩選與研究 包括- 處方設(shè)計(jì)處方篩選和優(yōu)化處方確定處方組成的考察 處方組成的考察 原料藥：理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性 輔料：輔料選擇的一般原則、相容性研究、理化性質(zhì) 以及合理用量范圍 處方設(shè)計(jì) 在前期對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合

2、工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，以制劑的基本性能為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行考察。 確定初步處方 明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素 處方篩選和優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 考察評(píng)價(jià)指標(biāo)包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)（影響因素試驗(yàn)、加速及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)、配伍試驗(yàn)），以及適當(dāng)?shù)膭?dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。 處方確定 制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)行判定。必要的情況下，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 國(guó)外新藥研發(fā)的數(shù)據(jù)顯示，幾乎沒(méi)有一種藥物期臨床研究時(shí)的處方同上市產(chǎn)品處方一致

3、。實(shí)例1. XXXX膠囊劑處方的篩選 a. 填充劑的選擇 b. 崩解劑的選擇 c. 粘合劑的選擇 d. 潤(rùn)滑劑的選擇 e. 正交試驗(yàn)優(yōu)化處方 考察不同填充劑的處方設(shè)計(jì)表 原輔料名稱 原輔料用量（mg/粒）處方I處方II處方III原料藥252525預(yù)膠化淀粉82.582.5乳糖82.582.5微晶纖維素82.582.5羧甲基淀粉鈉444交聯(lián)聚維酮 444微粉硅膠 222不同填充劑種類對(duì)溶出度的影響（n=6） 處方IIIIII溶出度（45min）77.471.556.0因素水平表 因素水平 序號(hào) A乳糖 （） B羧甲基淀粉鈉 （） CPVP K30（） 1 30 6 2 2 50 4 5 3 70

4、 2 8正交優(yōu)化表 列號(hào)（因素） 試驗(yàn)號(hào) A B C45min溶出百分率（）123456789X1X2X3X1X2X3R優(yōu)水平 111222333134.3201.6278.844.867.292.948.1A3 123123123233.0202.3162.977.767.454.323.4B1 123231312260.0228.8125.986.776.34244.7C1 70.151.812.478.429.094.284.598.695.7 原輔料的考察原/輔料的理化性質(zhì)原料藥的生物學(xué)性質(zhì)原/輔料的相容性輔料用量確定原則 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 在制劑

5、中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。 主要考慮因素： （1）主藥與輔料的相容性要進(jìn)行研究 （2）輔料的選用要擇優(yōu) （3）輔料的來(lái)源要規(guī)范 （4）輔料的用量要合理(1)主藥與輔料的相容性要進(jìn)行研究 輔料應(yīng)為“惰性物質(zhì)”，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生反應(yīng)；無(wú)生理活性；不影響主藥含量測(cè)定；對(duì)藥物的溶出和吸收無(wú)不良影響。 藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。 可通過(guò)前期的調(diào)研，了解輔料與輔料之間，輔料與藥物之間相互作用的情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。對(duì)于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可進(jìn)

6、行相容性研究。 實(shí)例1: 四環(huán)素用磷酸氫二鈣作輔料，生成難以吸收的鈣-四環(huán)素配合物，降低生物利用度； 實(shí)例2: 地氯雷他定含有叔胺基，顯弱堿性，與偏酸性輔料（如：檸檬酸、乳糖、硬脂酸、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、苯甲酸鈉等）之間存在相互作用，在高溫、高濕條件下，容易降解、變色； 實(shí)例3: 阿昔洛韋從小針改為葡萄糖大輸液時(shí)，分子中的氨基與葡萄糖的醛基，在高溫條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，縮合物會(huì)促使葡萄糖向5羥甲基糠醛轉(zhuǎn)化，增加了降解產(chǎn)物的發(fā)生率。相容性研究 如對(duì)于固體口服制劑： 可選若干種輔料，對(duì)輔料用量較大的（如填充劑等），用主藥：輔料=1：5比例混合，對(duì)輔料用量較小的（如潤(rùn)滑劑等），用主藥：輔料=20：1比

7、例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的試驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下，放置10天，用HPLC法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無(wú)變化。必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別作平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判斷是原料藥本身的變化還是輔料的影響。如條件允許可用DTA或DSC等方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以判斷主藥與輔料是否發(fā)生相互作用。DTA（差示熱分析法） 如：頭孢環(huán)己烯胺粉針劑 N-甲基葡胺 三羥甲基氨基甲烷 磷酸鈉 無(wú)水碳酸鈉 DTA試驗(yàn)結(jié)果：頭孢環(huán)己烯胺只能與無(wú)水碳酸鈉配伍（二者混合的DTA曲線有頭孢環(huán)己烯胺的特征放熱峰）。DSC（差示掃描量熱法） 如：用DSC法研究苯唑青霉素鈉與一些常用賦形劑的配伍變化。結(jié)果

8、表明，苯唑青霉素鈉不能與硬脂酸、硬脂酸鎂配伍，可與玉米淀粉、滑石粉配合使用。（2）輔料的選用要擇優(yōu) a. 要符合藥物的作用機(jī)制 b. 要符合劑型的特點(diǎn)和要求 c. 要研究輔料理化性質(zhì)對(duì)制劑的影響 d. 要關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素a. 要符合藥物的作用機(jī)制實(shí)例1： 一類新輔料：可作崩解劑，明顯提高難溶性藥物的溶出速度。 用于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物處方中作崩解劑，加速藥物的溶出，使達(dá)峰時(shí)間、濃度增高，加重這類藥物的不良反應(yīng)。 實(shí)例2 : 透皮吸收促進(jìn)劑-能夠加快藥物滲透進(jìn)入皮膚的速度,而不對(duì)皮膚形成嚴(yán)重刺激和損害的物質(zhì)。 在局部用藥局部起效的皮膚外用制劑中使用,因發(fā)病部位在皮膚淺表層,藥物不

9、需進(jìn)入體內(nèi)大循環(huán)。加入透皮吸收促進(jìn)劑,可能會(huì)引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。b. 要符合劑型的特點(diǎn)和要求實(shí)例： 分散片中輔料的篩選 （a）沒(méi)有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑 （b）沒(méi)有選用親水性的粘合劑 （c）沒(méi)有選用適宜的助流劑c. 要研究輔料理化性質(zhì)對(duì)制劑的影響 輔料理化性質(zhì)：分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流動(dòng)性、水分、PH等。 例如：稀釋劑的粒度、密度變化可能對(duì)固體制劑的含量均勻性、體外溶出速率產(chǎn)生影響。如淀粉的粒度與壓成片劑的孔隙率和透水性有關(guān)，一般粒度大，片劑的孔隙率大，透水性強(qiáng)，崩解或溶出快。 對(duì)于緩、控釋制劑中使用的高分子材料，其分子量、黏度的變化可能對(duì)藥物的釋放行為有較顯著的影響。d

10、. 要關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素 實(shí)例：靜脈注射劑中用PVP作增溶、穩(wěn)定劑；大輸液中用甘露醇、木糖醇等作等滲調(diào)節(jié)劑；外用制劑中采用高濃度促透劑和溶劑的問(wèn)題；（3）輔料的來(lái)源要規(guī)范 原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國(guó)家主管部門（SFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料。藥用輔料管理辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）2005.7.13 第一章 總則 第三條生產(chǎn)、進(jìn)口和使用的藥用輔料，必須符合國(guó)家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。 第四條國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)藥用輔料實(shí)行分級(jí)注冊(cè)、分類管理制度。新的藥用輔料、進(jìn)口藥用輔料由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)注冊(cè)。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料（除按標(biāo)準(zhǔn)管理的藥用輔料外）由省、自治區(qū)、直

11、轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)注冊(cè)。色素、添加劑、香精和試劑類藥用輔料實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)管理。 第二章藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn) 第六條國(guó)家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，是指國(guó)家為保證藥用輔料質(zhì)量所制定的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求，包括國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的中華人民共和國(guó)藥典和其他藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。 第七條國(guó)家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織國(guó)家藥典委員會(huì)制定和修訂，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實(shí)施。 第八條國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局設(shè)置或確定的藥用輔料檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)藥用輔料國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定和修訂的起草、方法學(xué)驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)室復(fù)核等項(xiàng)工作。 第九條國(guó)家藥典委員會(huì)組織專家進(jìn)行國(guó)家藥用輔標(biāo)準(zhǔn)的審定工作并報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管

12、理局批準(zhǔn)。 第十條新的藥用輔料經(jīng)批準(zhǔn)后，其標(biāo)準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn)，試行期為2年。試行期的標(biāo)準(zhǔn)，其他申請(qǐng)人不得提出生產(chǎn)申請(qǐng)。 藥物制劑中使用未經(jīng)國(guó)家有關(guān)主管部門批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述的幾種特殊情況外，均應(yīng)按新輔料申報(bào)注冊(cè)，獲得批準(zhǔn)后方可使用。 (a) 申報(bào)單位使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市藥品中使用，但尚未按藥用輔料正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，若僅供自己申報(bào)的制劑品種使用，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供進(jìn)口藥品注冊(cè)證及口岸藥檢所檢驗(yàn)報(bào)告，但申報(bào)單位須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)）及申報(bào)單位的自檢報(bào)告。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料需獲得SFDA批準(zhǔn)

13、進(jìn)口后，方可用于制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。 (b)對(duì)于制劑中常用、已收載于國(guó)外藥典，但國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)輔料，藥物制劑中若需使用，申報(bào)單位可參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并在充分考慮安全性問(wèn)題的前提下，可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料亦需獲得SFDA生產(chǎn)批件，方可在制劑生產(chǎn)中使用。 (c)一些輔料已在上市制劑中使用，但在現(xiàn)行各國(guó)藥典和國(guó)內(nèi)藥用標(biāo)準(zhǔn)中均未收載，國(guó)內(nèi)也無(wú)正式批準(zhǔn)的藥用規(guī)格產(chǎn)品。藥物制劑中若使用這類輔料，應(yīng)提供上市產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)，在制訂嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。但在制劑被批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得注冊(cè)批準(zhǔn)。 (d)口

14、服制劑使用的著色劑、矯味劑，若目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)藥用規(guī)格產(chǎn)品，可使用符合國(guó)家食品標(biāo)準(zhǔn)要求的食品添加劑。外用制劑中使用的輔料，若暫無(wú)藥用規(guī)格產(chǎn)品，在充分考慮安全性的前提下，可使用符合國(guó)家化妝品標(biāo)準(zhǔn)要求的輔料。 對(duì)已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，若用于注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入劑等制劑的，應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加檢查項(xiàng)目或提高相關(guān)的限度要求。對(duì)這些劑型所用輔料制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，建議經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核。 特別注意： 根據(jù)給藥途徑和制劑特點(diǎn)，完善輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 為保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定，選擇適宜的供貨來(lái)源。（4）輔料的用量要合理 了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對(duì)某些不

15、常用的輔料，或輔料用量過(guò)大，超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。 對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。 對(duì)具有一定藥理活性的輔料， 如：抗氧劑L-半胱氨酸（參與細(xì)胞的還原過(guò)程和肝臟內(nèi)磷脂的代謝）； 穩(wěn)定劑枸櫞酸（具有抗凝血作用） 應(yīng)明確其不顯示藥理活性的量，其用量應(yīng)控制在該量之下。實(shí)例1：注射劑中使用甘氨酸的問(wèn)題 如注射用氨酪酸，處方中使用了較大量的甘氨酸作為賦形劑。因甘氨酸用量較大時(shí)也具有一定的藥理活性。 從該藥的用法用量看，使用該藥時(shí)輔料甘氨酸的用量可達(dá)1.5g，超過(guò)了甘氨酸的起效劑量，可認(rèn)為本處方中甘氨酸會(huì)產(chǎn)

16、生藥理活性，因而處方的合理性值得進(jìn)一步商榷。 實(shí)例2: 靜脈注射劑使用EDTA-2Na的考慮 由于EDTA -2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會(huì)導(dǎo)致血鈣下降，因此，需密切關(guān)注和嚴(yán)格控制靜脈給藥制劑中EDTA -2Na的用量。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫(kù): 27個(gè)靜脈注射小針中EDTA -2Na的參考用量為0.005-0.2%， 2個(gè)靜脈注射小針中EDTA- 2Na （無(wú)水物）參考用量為0.01-0.5%， 20個(gè)靜脈輸注用產(chǎn)品中EDTA -2Na參考用量為0.00368-1.0%。實(shí)例3:皮膚局部外用制劑處方中加入過(guò)量的樟腦, 冰片等成分 如:軟膏劑中加入2%的樟

17、腦; 經(jīng)檢索: 樟腦醑 (2%-10%樟腦乙醇溶液)臨床上用于瘙癢性皮膚病, 神經(jīng)痛等的治療。（三）制劑工藝研究的一般原則及評(píng)價(jià)要點(diǎn)1. 制備工藝的選擇 2. 工藝參數(shù)的確定 3. 工藝的驗(yàn)證 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。(1) 劑型的因素 制備工藝是基于具體劑型的。通過(guò)對(duì)所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)，或自行研究新工藝。 制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過(guò)程中的可延續(xù)性。片劑的制備工藝濕法制粒工藝：最常用的

18、片劑制備工藝 ，但不宜用于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物干法制粒工藝：用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物直接壓片：工藝簡(jiǎn)便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對(duì)物料的流動(dòng)性、可壓性要求高半干式顆粒壓片 ：對(duì)濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 雙層片：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等膠囊劑的制備工藝粉末直接填充：工藝簡(jiǎn)便，但要求物料有較好流動(dòng)性 顆粒填充：用于流動(dòng)性不佳的物料小丸填充：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊 實(shí)例：分散片的工藝： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的粒度。 最好經(jīng)過(guò)微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤(rùn)性，也可促進(jìn)藥物溶

19、出。 （2）藥物的理化性質(zhì) 選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì)。 如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和/或生物利用度，制備工藝應(yīng)注意避免引起藥物晶型的改變。 遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應(yīng)盡量避免水分、溫度的影響。實(shí)例1：丙帕他莫 鹽酸丙帕他莫結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu)，遇水易分解破壞。 本品制劑不宜采用加水凍干工藝； 臨床使用時(shí)應(yīng)注意以下兩點(diǎn)： （a）應(yīng)嚴(yán)格限定本品的使用時(shí)間 (配液后靜脈滴注約在15分鐘內(nèi)用完); （b）應(yīng)盡量保持配伍后溶液的pH值接近中性以抑制水解； 因本品在5葡萄糖注射液（pH為3.25.5）中比在0.9氯化鈉注射液（pH為4.57.0）中更易水解，建議

20、本品在配伍時(shí)使用0.9氯化鈉注射液為溶劑，而不建議使用葡萄糖注射液。 實(shí)例2： 抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中，利福平存在多晶型現(xiàn)象，而不同的晶型其熔點(diǎn)，穩(wěn)定性及生物利用度也不同。 在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤(rùn)濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物SI型，SV1 型， SV2型等晶型，最好采用干粉直接壓片的工藝。 實(shí)例3; 制備溶液劑- 易溶的藥物，但溶解緩慢，此種藥物在溶解過(guò)程中應(yīng)采用粉碎、攪拌、加熱等措施； 易氧化的藥物溶解時(shí)，宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物。 對(duì)易揮發(fā)性藥物應(yīng)在最后加入，以避免制備過(guò)程中的損失。（3）擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo) 擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)也是工藝選擇中

21、需考慮的重要因素。 如：制備零級(jí)緩控釋制劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝較難達(dá)到質(zhì)量要求，但若采用滲透泵技術(shù)就會(huì)有較大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，較易達(dá)到各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的要求。2. 工藝參數(shù)的確定 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過(guò)試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù) 。常見(jiàn)的工藝參數(shù)藥物粉碎的具體方法，粒度要求；藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時(shí)間；片劑濕法制粒時(shí)黏合劑的加入量及加入方法；濕顆粒的干燥溫度及時(shí)間；片劑壓片壓力；包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間 ；注射劑的滅菌溫度及時(shí)間； 試驗(yàn)研究過(guò)程中應(yīng)注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝

22、的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，根據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。 例1： 某緩釋制劑以乙基纖維素的醇溶液為黏合劑，該黏合劑的加入量、攪拌時(shí)間、周圍環(huán)境的溫度及通風(fēng)情況對(duì)成品的釋放度有明顯影響； 例2：口腔崩解片，壓片的壓力對(duì)制劑的崩解速度有顯著影響。3. 工藝的驗(yàn)證 制備工藝的驗(yàn)證包括工藝研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證。尤其應(yīng)關(guān)注所用工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)，如放大生產(chǎn)后所用工藝是否可生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，工藝是否穩(wěn)定，是否可控等 。(1) 工藝研究階段的驗(yàn)證 目的: 保證生產(chǎn)過(guò)程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。 研究重點(diǎn): 確定影響制劑生

23、產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過(guò)程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。 對(duì)工藝的重現(xiàn)性進(jìn)行驗(yàn)證。 制劑基本評(píng)價(jià)項(xiàng)目 片劑: 外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量、顆粒流動(dòng)性（休止角） 含量均勻度（小劑量片劑） 膠囊劑: 外觀、內(nèi)容物的流動(dòng)性（休止角）、溶出度或釋放度、含量均勻度（小劑量膠囊）、有關(guān)物質(zhì)、含量 顆粒劑: 性狀、粒度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量、溶化性、干燥失重 注射劑: 外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒 滴眼劑: 溶液型：性狀、可見(jiàn)異物、pH、滲透壓、含量、有關(guān)物質(zhì) 混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、pH、

24、有關(guān)物質(zhì)、含量 軟膏劑、乳膏劑: 性狀、粒度（混懸型）、粘度、有關(guān)物質(zhì)、 含量 口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑 : 溶液型：性狀、色澤、澄清度、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量 混懸型：性狀、沉降體積比、pH、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、干燥失重（干混懸劑） 乳劑型：性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量、含量均勻度 貼劑: 性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關(guān)物 質(zhì)、含量凝膠劑: 性狀、pH、粒度（混懸型）、含量、有關(guān)物質(zhì)、含量 栓劑: 外觀、融變時(shí)限、溶出度或釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì) 實(shí)例:脂質(zhì)體制備工藝的參數(shù)確定及驗(yàn)證工藝：脂質(zhì)溶液+緩沖液混合擠壓通過(guò)濾膜超濾除溶劑調(diào)節(jié)體積，除菌過(guò)濾脂質(zhì)體工藝參數(shù)：溶劑配比及溶解

25、方法混合泵流速、混合比率、濾膜張數(shù)、濾膜孔徑對(duì)脂質(zhì)體粒徑的影響擠壓器個(gè)數(shù)對(duì)系統(tǒng)壓力的影響循環(huán)泵的轉(zhuǎn)速、柱壓對(duì)超濾速度的影響洗液體積對(duì)溶劑殘留的影響(2) 放大生產(chǎn)對(duì)工藝的驗(yàn)證 實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段 ; 藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ); 制劑工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的途徑; 例：膠囊劑工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備不一致，實(shí)驗(yàn)室確定的處方顆粒的流動(dòng)性可能不完全適和生產(chǎn)的需要，可能導(dǎo)致重量差異變大。 研究重點(diǎn) 確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法; 考察生產(chǎn)過(guò)程的主要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件，保證工藝放大后產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性。研究中注意事項(xiàng)： 對(duì)數(shù)據(jù)的詳實(shí)記錄和積累; 關(guān)注前期研

26、究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究或改進(jìn)。實(shí)例1: XXXX分散片工藝條件 的篩選和確定 1) 制片方式的考察 制片方式對(duì)制劑性能的影響結(jié)果制片方式崩解時(shí)間（min）硬度（kg）脆碎度（）制濕顆粒法壓片2.786.00.39粉末直接壓片1.575.20.45 2) 壓片力的考察 壓片力對(duì)制劑性能的影響結(jié)果壓片力硬度（kg）崩解時(shí)間（min）脆碎度（）低3.30.930.97中5.01.470.45高7.22.330.37很高9.84.770.33 3) 操作要點(diǎn): a. 原輔料一定要粉碎、過(guò)篩并充分干燥，以保證物料有適宜的粒度，防止因含水過(guò)多或結(jié)塊，從而影響最終分散片的崩解和含量等。 b. 原輔料的粉末在混合時(shí)一定要充分，以保證混合均勻。對(duì)于量較少的物料，應(yīng)采用等量遞加法進(jìn)行混合。 c. 壓片時(shí)要控制適當(dāng)?shù)膲毫Α?實(shí)例2. XXXX粉針劑工藝條件 的篩選及確定 1) 粉末臨界相對(duì)濕度的考察 圖. 吸濕平衡曲線 原料藥粉末臨界相對(duì)濕度（CRH）測(cè)定結(jié)果實(shí)驗(yàn)條件相對(duì)濕度（）吸濕增重（）硝酸鉀飽和溶液92.4832.33氯化鉀飽和溶液84.2619.76氯化鈉飽和溶液75.287.92二水合溴化鈉飽和溶液57.702.23二水合碳